LO STUDIO DELLA CAUSALITÀ

LO STUDIO DELLA CAUSALITÀ

Nesso di Causalità E ciò che mette in relazione le cause con gli effetti che esse producono La gran parte dell epidemiologia consiste nello studio dei nessi di causalità E importante ricordare che le prove epidemiologiche non sono sufficienti a stabilire un nesso di casualità, ma costituiscono solo elementi circostanziali Esistono diverse tipologie di cause cause necessarie cause sufficienti cause necessarie e sufficienti cause non necessarie né sufficienti Last JM, A Dictionary of Epidemiology, 3rd Ed, Oxford Univ Press, 1995 (Causality)

Definizione di Causa Possiamo definire la causa di uno specifico evento di malattia come un evento, condizione o caratteristica che ha preceduto l evento di malattia, e senza il quale la malattia non si sarebbe per nulla verificata o si sarebbe verificata in un tempo successivo In effetti, nessun evento, condizione o caratteristica specifiche sono sufficienti di per sé a produrre l effetto questa definizione non si riferisce al complesso del meccanismo causale, ma soltanto ad un suo componente othman K, Greenland S, Causation and Causal Inference, In: othman K, Greenland S Modern Epidemiology, Lippincott-aven, 1998

Quali sono le cause delle malattie? Quasi tutte le malattie sono determinate dall interazione tra fattori genetici e fattori ambientali. Es. la carenza di glucosio-6-fostato-deidrogenasi è un anomalia congenita del metabolismo. Se la persona affetta da tale carenza (per la quale si effettua lo screening neonatale) assume una dieta contenente fenil-alanina, si può verificare un ritardo mentale

Quali sono le cause delle malattie? Sindrome di Down Fenilchetonuria Diabete Ictus Tumore al polmone Incidente stradale Geni Ambiente

Il modello a torta Ogni evento (malattia) non ha un unica causa, ma più di una Ogni evento (malattia) può verificarsi attraverso diversi meccanismi d azione Diversi fattori possono contribuire in ognuno dei meccanismi d azione

Il modello a torta Le cause componenti interagiscono per formare una causa sufficiente (meccanismo causale) Il tempo di induzione corrisponde all accumularsi di cause componenti

Il modello a torta Ognuna delle torte rappresenta una causa (o, meglio, un insieme di cause) sufficiente A, B, C, D, E e F sono tutte cause componenti A è una causa necessaria B, C, D, E e F sono cause non necessarie A B C A D E A B F

Il modello a torta Sommando la proporzione di casi di malattia attribuibili ad ogni singola causa, non c è limite superiore

Tassi di tumore della testa e del collo (per 100,000 anni-persona) Non bevitore Non fumatore 1 4 Bevitore 3 12 Fumatore Tra i fumatori che assumono alcool, quale percentuale di casi di tumore è dovuto al fumo? Tra i fumatori che assumono alcool, quale percentuale di casi di tumore è dovuto all alcool?

MISUE DI ASSOCIAZIONE (MISUE DI EFFETTO)

Lo studio delle cause dei fenomeni salute/malattia In epidemiologia, si è spesso interessati a conoscere quale sia l effetto di una determinata esposizione Es. 1. qual è l effetto di una dieta vegetariana sulla salute? La dieta vegetariana rappresenta l esposizione, il risultante stato di salute è l effetto. Es. 2. qual è l effetto dell uso del telefono cellulare sull occorrenza di tumori cerebrali? L uso di telefono cellulare rappresenta l esposizione, il tumore cerebrale è l effetto Es. 3. qual è l effetto della vitamina C nella prevenzione del raffreddore comune? L assunzione di vitamina C rappresenta l esposizione, il raffreddore comune è l effetto

Lo studio delle cause dei fenomeni salute/malattia In tutti e 3 gli esempi, siamo interessati a studiare una relazione tra due variabili una variabile è l esposizione (var. indipendente) l altra variabile è l effetto (var. dipendente) L esposizione è la presunta causa L effetto è lo stato di salute (o di malattia) risultante

Esposizione ed effetto Esposizione è la situazione in cui agente (o fattore di rischio) ed ospite sono presenti insieme Può essere di diversa durata ed intensità Istantanea Intermittente Cronica Esempi: fumo, alcool, obesità, dieta, farmaco, gene, inquinamento, radiazioni Effetto è il risultato in termini di salute dell interazione tra agente (o fattore di rischio) ed ospite L effetto si può verificare a diversa distanza nel tempo Esempi: morte, malattia, pressione arteriosa, glicemia, disabilità, piaghe da decubito, dolore, infezione della ferita chirurgica

Esposizione ed effetto Esposizione Situazione in cui sono presenti insieme agente (o fattore di rischio) e ospite: sono possibili l incontro e l interazione tra essi Meccanismi patogenetici Effetto Probabilità isultato della interazione tra agente (o fattore di rischio) e ospite

Confondenti e modificatori d effetto Altre variabili possono alterare o modificare la relazione tra esposizione ed effetto Confondenti Sono fattori da rimuovere o quantomeno ridurre il più possibile Modificatori di effetto Sono utili, vanno evidenziati

Lo studio delle cause dei fenomeni salute/malattia L approccio ideale per misurare un effetto causale non è realizzabile: confrontare l esperienza dei soggetti esposti con quella degli stessi soggetti in assenza dell esposizione, quando ogni altra condizione rimane costante, non è infatti possibile Si utilizza quindi un approccio indiretto per studiare l effetto di una particolare esposizione: ad es. confronteremo l esperienza in termini di salute o di malattia di gruppi di individui che differiscono per l esposizione

Esempio In un gruppo di 100 lavoratori esposti a polveri sottili per 10 anni, 5 si sono ammalati di tumore delle basse vie respiratorie Cosa sarebbe successo se questi lavoratori non fossero stati esposti alle polveri sottili? È impossibile rispondere a tale domanda (dovremmo infatti tornare indietro nel tempo) Confronteremo allora l esperienza dei 100 lavoratori esposti con quella di altri lavoratori non esposti a tali polveri

Misure di effetto elativo ischio elativo (), Odds atio (O) stima dell incremento relativo di rischio di una popolazione rispetto ad una popolazione di riferimento Assoluto ischio differenziale (D), Number Needed to Treat (NNT) Stima della differenza assoluta di rischio tra una popolazione ed una popolazione di riferimento Attribuibile ischio attribuibile all esposizione nel gruppo degli esposti (AE), ischio attribuibile all esposizione nell intera popolazione (PA) Stima della proporzione di casi attribuibili all esposizione nel solo gruppo degli esposti (AE) o nell intera popolazione (PA)

Misure di effetto relativo Si costruiscono facendo un rapporto tra due misure di frequenza Il ischio elativo è un termine generico che indica un rapporto tra: Il tasso di incidenza tra gli esposti ed il tasso di incidenza tra i non esposti La proporzione di incidenza tra gli esposti e la proporzione di incidenza tra i non esposti E / NE È una misura adimensionale Il valore di 1 rappresenta l assenza di effetto

Incidence Proportion Exposed Incidence Proportion Unexposed Incidence ate Exposed Incidence ate Unexposed isk atio ate atio () elative isk Prevalence atio Prevalence Proportion Exposed Prevalence Proportion Unexposed Definizioni tratte da Norell SE, Workbook of Epidemiology, Oxford Univ. Press, 1995

Misure di effetto relativo Valori più grandi di 1 indicano un aumento del rischio associato all esposizione Valori più piccoli di 1 indicano una diminuzione del rischio associato all esposizione Quando i gruppi messi a confronto sono più di due, un gruppo fa da riferimento Gli altri gruppi vengono, uno per uno, confrontati con il riferimento N.B. Il rischio relativo non è un rischio È una misura di effetto, non una misura di frequenza

Binomiale: 2 modalità La tabella di contingenza 2x2 Se rappresentiamo esposizione e malattia come caratteri binomiali in una tabella a doppia entrata, otteniamo una tabella di contingenza detta Tabella 2x2 : Binomiale: 2 modalità Esposti Non esposti Malati Non malati

16/50 = 0.32 La tabella 2 x 2 Se consideriamo un campione di 100 soggetti : Esposti Non esposti Malati 16 4 20 Non malati 34 46 Non esposti malati / non esposti = ischio assoluto per i non esposti 4/50 = 0.08 80 50 50 Esposti malati / Esposti = ischio assoluto per gli esposti 100 Proporzioni campo esistenza: 0-1

0 0 ischio Assoluto per gli esposti ischio Assoluto per i non esposti 0-1 0 1 Il ischio relativo () 0-1 = 0-0.32/0.08 = 4 ischio elativo apporto campo esistenza: 0 - Fattore protettivo Fattore di rischio

Esempio di ischio elativo In uno studio sull effetto dell esposizione ad ACE inibitori nel corso del primo trimestre di gravidanza, si sono verificati 18 casi nelle donne esposte (n=209) e 834 casi nelle donne non esposte (n=29,096) Il ischio elativo di malformazioni alla nascita è (18/209)/(834/29096)=3.0

Esempio di ischio elativo Trial clinico IBIS-I (prevenzione del cancro della mammella) E = 69/3578 = 0.019 NE = 101/3566 = 0.028 = E / NE = 0.019/0.028 = 0.68 la riduzione del rischio di tumore della mammella nel gruppo di soggetti trattati con il farmaco rispetto al gruppo trattato con placebo, è del 32% (1.00-0.68=0.32)

Esempio di ischio elativo Lung cancer mortality Myocardial infarction mortality ate () per 1,000 person-years ate () per 1,000 person-years Non-smokers 0.07 1.0 3.61 1.0 1-14 cig/day 0.57 8.1 4.65 1.3 15-24 cig/day 1.39 19.9 4.57 1.3 25+ cig/day 2.27 32.4 5.16 1.4 All 0.94-4.50 -

Misure di effetto relativo Un altra misura di effetto relativo è l Odds atio È un rapporto di odds e non un rapporto tra misure di incidenza (densità d incidenza o proporzione d incidenza) Viene calcolato negli studi caso-controllo Ha la stessa interpretazione del Se l evento è raro, il valore dell O è simile a quello del corrispondente odds / odds E NE

16/34 La tabella 2 x 2 Se consideriamo un campione di 100 soggetti : Esposti Non esposti Malati Non malati 16 4 34 46 20 Non esposti malati / non esposti non malati = Odds di malattia per i non esposti 80 4/46 50 50 Esposti malati / Esposti non malati= Odds di malattia per gli esposti 100 Odds campo esistenza: 0-

0 0 Odds di malattia per gli esposti Odds di malattia per i non esposti 0-0 - 0 1 L Odds atio (O) = 0 - (16/4)/(34/46) = 5.4 Odds atio apporto campo esistenza: 0- Fattore protettivo Fattore di rischio

Esempio di Odds atio Episodi di infezioni respiratorie superiori Modalità di nutrizione Uno o più Nessuno Totale Artificiale 207 238 445 Allattamento materno 34 72 106 Totale 241 310 551 O=(207*72)/(34*238)=1.84 L odds di infezione è dell 84% più alto nei neonati che utilizzano latte artificiale rispetto ai neonati che sono allattati al seno

Nutrient Dietary Patterns and Gastric Cancer isk in Italy O of gastric cancer on quartiles of factor scores Dietary pattern Quartile category, O I II III IV Animal products 1 1.08 1.47 2.13 Vitamins and fiber 1 0.84 1.00 0.60 VUFA 1 0.84 0.89 0.89 Starch-rich 1 1.37 1.37 1.67

Misure di effetto assoluto Si costruiscono facendo la differenza tra due misure di frequenza: Il tasso di incidenza tra gli esposti ed il tasso di incidenza tra i non esposti La proporzione di incidenza tra gli esposti e la proporzione di incidenza tra i non esposti D E NE Nel caso della differenza tra densità d incidenza l unità di misura è t -1 Il valore di 0 rappresenta l assenza di effetto Valori positivi indicano un aumento del rischio associato all esposizione Valori negativi indicano una diminuzione del rischio associato all esposizione

Il ischio differenziale (D) ischio Assoluto per gli esposti isk Difference (excess risk) (0-1) - (0-1) = -1 - +1 ischio Assoluto per i non esposti Numero puro campo esistenza: -1 - +1-1 Fattore protettivo 0 Fattore di rischio +1

Esempio di ischio Differenziale Confronto tra placebo e aloxifene nella prevenzione del tumore al seno (follow-up 4 anni) E = 13/1771=0.7% NE = 26/879=3.0% D = E-NE = 0.7%-3.0%= -2.3% la differenza assoluta nel rischio tra i due interventi è di 2 eventi per 100 soggetti trattati

Esempio di ischio Differenziale Lung cancer mortality Myocardial infarction mortality ate () per 1,000 D per ate () per 1,000 D per person-years 1,000 py person-years 1,000 py Non-smokers 0.07 0.00 3.61 0.00 1-14 cig/day 0.57 0.50 4.65 1.04 15-24 cig/day 1.39 1.32 4.57 0.96 25+ cig/day 2.27 2.20 5.16 1.55 All 0.94-4.50 -

Number Needed To Treat (NNT) Esprime il numero di soggetti che è necessario trattare per evitare un evento (negativo) per la salute NNT 1 E NE Quanto più piccolo è tale valore (sempre positivo) tanto maggiore è l efficacia del trattamento in esame

Esempio di NNT Confronto tra placebo e aloxifene nella prevenzione del tumore al seno (follow-up 4 anni) E = 13/1771=0.7% NE = 26/879=3.0% D = E-NE = 0.7%-3.0%= -2.3% NNT = 1/(D) = 1/0.023 = 43 Occorre trattare 43 soggetti con aloxifene per evitare un singolo caso di tumore al seno

Misure di effetto attribuibile ischio attribuibile all esposizione nel gruppo degli esposti (AE) Stima la proporzione di casi nel gruppo degli esposti che possiamo considerare attribuibili all esposizione Indica la proporzione di casi che si potrebbero evitare nel gruppo degli esposti se l esposizione fosse rimossa È funzione dell effetto dell esposizione () È una misura adimensionale Ha valori tra 0 ed 1 AE ( NE) E 1 E

Misure di effetto attribuibile ischio attribuibile all esposizione nell intera popolazione (PA) Stima la proporzione di casi nell intera popolazione che possiamo considerare attribuibili all esposizione Indica la proporzione di casi che si potrebbero evitare nell intera popolazione (che comprende esposti e non esposti) se l esposizione fosse rimossa Tiene conto sia dell effetto dell esposizione (), che della proporzione di soggetti che sono esposti nella popolazione (p) È una misura adimensionale Ha valori tra 0 ed 1

Misure di effetto attribuibile ) ( ) ( )) (1 ( ) ) (1 ( ) ( p p p p p p p p PA NE NE E NE NE NE E NE E NE NE E NE 1 1) ( 1) ( ) ( ) ( ) ( ) ( p p p p p p p p NE NE E NE E NE NE E NE E

Esempio di ischio Attribuibile all esposizione negli Esposti (AE) Lung cancer mortality Myocardial infarction mortality p ate () per ate () per 1,000 py 1,000 py Non-smokers 0.29 0.07 1.00 3.61 1.00 Smokers 0.71 1.30 18.6 4.86 1.35 All 1.00 0.94-4.50 - Mortalità per tumore al polmone AE= (18.6-1)/18.6=0.95 Il 95% dei casi di tumore al polmone tra i fumatori sono attribuibili, cioè causati, dal fumo

Esempio di ischio Attribuibile all esposizione nell intera Popolazione (PA) Lung cancer mortality Myocardial infarction mortality p ate () per ate () per 1,000 py 1,000 py Non-smokers 0.29 0.07 1.00 3.61 1.00 Smokers 0.71 1.30 18.6 4.86 1.35 All 1.00 0.94-4.50 - Mortalità per tumore al polmone PA=0.71(18.6-1)/[0.71(18.6-1)+1]=0.93 Il 93% dei casi di tumore al polmone nell intera popolazione (fumatori e non fumatori) sono attribuibili, cioè causati, dal fumo