ATTIVITA DI RICERCA 1

ATTIVITA DI RICERCA 1

A) RELAZIONE TRA PROFILO PRESSORIO E NAFLD IN PAZIENTI IPERTESI Premesse. E noto come la mancata caduta notturna della pressione arteriosa sia un indice prognostico indipendente, correli con il danno d organo ed aumenti la mortalità globale. E stato recentemente dimostrato come anche in ipertesi esenziali senza altri fattori di rischio cardiovascolare lo stato di nondipper sia associato ad un maggior grado di insulino-resistenza ed a più bassi livelli di adiponectina rispetto allo stato di dipper. La non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) colpisce dal 10 al 24 % della popolazione in vari paesi industrializzati e nella sua storia naturale può progredire fino alla cirrosi. Tale malattia è considerata l espressione epatica dell insulino-resistenza. La sindrome metabolica, l obesità e il diabete, tutte condizioni caratterizzate da insulino-resistenza, sono associate alla NAFLD. In accordo con tale ipotesi i livelli di adipnectina sono diminuiti nei pazienti con NAFLD. In uno studio trasversale su una popolazione generale l ipertensione sistolica si è dimostrata associata ad un maggior rischio di NAFLD. In una popolazione di pazienti con ipertensione arteriosa essenziale, non obesi e non diabetici e con enzimi epatici normali, la prevalenza di NAFLD era più alta rispetto alla popolazione sana di controllo (30% vs 10%) ed era associata ad insulino-resistenza valutata con HOMA index. Scopo dello studio. Verificare se all interno di una popolazione di ipertesi essenziali la condizione di nondipper sia associata con maggior frequenza alla NAFLD, come ulteriore caratteristica di insulino-resistenza rispetto alla condizione di dipper. 2

B) VALUTAZIONE DELLE CARATTERISTICHE E DEGLI EVENTI CARDIOVASCOLARI NELL IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO Premesse. L iperaldosteronismo primitivo (IP), con una prevalenza negli ipertesi di nuova diagnosi afferenti ai centri dell ipertensione arteriosa intorno al 10%, rappresenta la forma più frequente di ipertensione arteriosa secondaria. L IP è stato a lungo considerato una forma benigna di ipertensione arteriosa, cioè esente da complicanze ed eventi cardiovascolari, ma ciò principalmente sulla base di dati aneddotici. Negli ultimi anni varie evidenze hanno indotto a rimettere in discussione questa tesi, ma esse sono derivate da studi trasversali, potenzialmente affetti da bias di selezione. Inoltre, mancano del tutto studi longitudinali sia sull impatto a lungo termina di IP sia sulla prognosi, sia sugli effetti cardiovascolari della correzione chirurgica di IP. Queste problematiche possono essere oggi affrontate in modo assai più accurato che in passato grazie ai recenti progressi nelle tecnologie di caratterizzazione del danno cardiovascolare nell ipertensione arteriosa. Scopo dello studio. L obiettivo principale del progetto è quello di creare un ampio data base di pazienti con IP ed ipertensione essenziale, raccolti su tutto il territorio nazionale nell ambito di uno sudio multicentrico, che siano ben caratterizzati sotto il profilo fenotipico (endocrino, cardiovascolare e geneticomolecolare) attraverso l esecuzione di un protocollo diagnostico standardizzato. Dopo la fase trasversale di caratterizzazione 3

fenotipica, tutti i pazienti arruolati entreranno in uno studio prospettico di coorte nel quale verranno sottoposti a follow-up periodico con valutazione del danno cardiovascolare e registrazione degli eventuali eventi. C) IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO E NAFLD Premesse. Recentemente è stata dimostrata una prevalenza di sindrome metabolica, secondo i criteri dell ATP III, maggiore nei pazienti con iperaldosteronismo primitivo che nei pazienti con ipertensione essenziale. Inoltre, l insulino resistenza, meccanismo patogenetico ritenuto alla base della sindrome metabolica, risultava più severa nell iperaldosteronismo primitivo che nell ipertensione essenziale; i soggetti con iperaldosteronismo primitivo dimostrano anche livelli di adiponectina, un riconosciuto biomarcatore della sindrome metabolica, significativamente inferiori a quelli dei soggetti con ipertensione arteriosa essenziale. La non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) colpisce dal 10 al 24% della popolazione in vari paesi industrializzati e nella sua storia naturale può progredire fino alla cirrosi. Tale malattia è considerata l espressione epatica dell insulino-resistenza. In uno studio trasversale su una popolazione generale l ipertensione sistolica si è dimostrata associata ad un maggior rischio di NAFLD. Scopo dello studio. Comparare la prevalenza della NAFLD in un gruppo di pazienti con iperaldosteronismo primitivo con quella di pazienti con ipertensione arteriosa essenziale, simili per sesso, età e BMI 4

D) Effetto proaterogeno dell osteoprotegerina in topi diabetici knockout per l apolipoproteina e. Premesse. E noto come il diabete mellito si associ ad un marcata progressione della malattia aterosclerotica. L'osteoprotegerina (OPG) è un nuovo componente della super famiglia dei recettori per il TNF, implicata non solo nel rimodellamento osseo ma anche nei meccanismi di calcificazione vascolare e aterogenetici, che agisce come recettore decoy in grado di controbilanciare gli effetti biologici di RANKL (Receptor activator of nuclear factor-kb ligand) e TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand). Sebbene recenti studi clinici abbiano evidenziato elevati livelli plasmatici di OPG in pazienti diabetici con danno vascolare aterosclerotico, il ruolo specifico di OPG nella patogenesi dell aterosclerosi in corso di diabete mellito non è mai stato investigato. Scopo dello studio. Valutare gli effetti della somministrazione sistemica di OPG sulla evoluzione della placca aterosclerotica in topi apoe knockout resi diabetici. E) MENOPAUSA E DANNO VASCOLARE ATEROSCLEROTICO Premesse. Recentemente si è osservato come la menopausa si associ anche ad un aumentata increzione di numerose citochine proinfiammatorie la cui azione sarebbe amplificata dalla upregulation dei loro recettori indotta sempre dalla carenza estrogenica. Considerato che appare ormai con sempre maggior evidenza come nel processo aterosclerotico siano implicati 5

meccanismi patogenetici di tipo infiammatorio vi sono buone ragioni per ritenere che l attivazione di citochine proinfiammatorie con la menopausa possa avere effetti negativi sulla funzione vascolare contribuendo all accelerazione del processo aterosclerotico. Sebbene numerosi studi osservazionali avessero dimostrato una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari fra le donne che assumevano terapia estroprogestinica, il risultato dei recenti trials clinici prospettici riguardanti l utilizzo della terapia ormonale sostitutiva nella prevenzione cardiovascolare sono risultati molto deludenti. Risulta quindi chiaro come sia quanto mai auspicabile l identificazione di nuove strategie terapeutiche al fine di ridurre l aumentato rischio cardiovascolare nel periodo postmenopausale. Precedenti studi hanno dimostrato come gli estrogeni siano in grado di inibire l attività del sistema renina angiotensina (RAS) riducendo l espressione di renina, ACE e del recettore per l angiotensina II di tipo 1. Viceversa l insorgenza della menopausa comporta un attivazione del RAS sia a livello cardiaco sia a livello vascolare. Scopo dello studio. 1) Studiare i meccanismi molecolari e cellulari alla base dell accelerata aterosclerosi in post menopausa. 2) Comparare gli effetti del trattamento con irbesartan con quelli derivanti dall impiego di amlodipina sullo sviluppo e complessità della placca aterosclerotica in aorte di topi knock out per l apolipoproteina (Apo) E sottoposti ad ovariectomia. 6

F) ALDOSTERONE E FUNZIONE RENALE Premesse. L incidenza di nuovi pazienti in dialisi è in costante aumento e quindi, l insufficienza renale cronica è una delle condizioni morbose che maggiormente incidono sulla spesa sanitaria dei paesi industrializzati e, in Italia, è la seconda patologia, per spesa pubblica, dopo il diabete mellito. Di qui la necessità di identificare i meccanismi responsabili del deterioramento della funzione renale e di individuare nuove strategie terapeutiche per ridurre l evoluzione dell insufficienza renale verso la dialisi. Dopo le prime osservazioni in cui si era evidenziato come la somministrazione di mineralcorticoidi unitamente ad una dieta ricca di sodio fosse in grado di sviluppare un severo stato ipertensivo con danno renale, alcuni studi più recenti hanno suggerito che anche l aldosterone è un importante mediatore di danno a livello renale. Tuttavia, i meccanismi responsabili di tale nefrotossicità, sono ancora in gran parte sconosciuti Scopo dello studio. 1) Valutare le modificazioni fisiopatologiche indotte, in vivo, dalla somministrazione di aldosterone, da solo o in associazione con elevato apporto salino, su crescita renale, filtrazione glomerulare, albuminuria, risposta cellulare infiammatoria e fibrosi sia a livello glomerulare che tubulointerstiziale. 2) Valutare la capacità dell aldosterone di modulare l espressione genica e proteica di geni noti per la loro azione a livello renale. 7

Esaminare con metodica di DNA microarray il pattern globale di espressione genica indotto dall aldosterone a livello glomerulare e tubulointerstiziale, allo scopo di identificare nuovi geni coinvolti nella fisiopatologia molecolare del danno renale da aldosterone ACCREDITED FOR ORGANIZATION BY JOINT COMMISSION INTERNATIONAL Edito dall Ufficio Comunicazione su testi forniti dalla Struttura Complessa Medicina Clinica in aderenza agli standard di Accreditamento Joint Commission International Ufficio Comunicazione tel. 040 399 6301; 040 399 6300; fax 040 399 6298 e-mail: comunicazione@aots.sanita.fvg.it Strada di Fiume 447 34 149 Trieste www.aots.sanita.fvg.it Struttura Semplice di Endocrinologia Responsabile Prof. Bruno Fabris tel. 040 399 4320; fax 040 912 881 8