Analisi decisionale nella diagnosi del NPS

AZIENDA U.L.S.S. 12 VENEZIANA U.O. PNEUMOLOGIA MESTRE-VENEZIA Analisi decisionale nella diagnosi del NPS Loris Ceron S.C. Pneumologia Mestre-Venezia

Non ci sono certezze, solo ragionevoli probabilità E.W. Hower

La cinetica cellulare Le cellule tumorali hanno di solito un ciclo più breve di quelle normali. Il tumore ha una più bassa percentuale di cellule in G0 (fase di riposo) e vi è quindi una maggior frazione di cellule proliferanti.

La cinetica cellulare L'aumento progressivo della massa cellulare neoplastica dipende essenzialmente dal fatto che un maggior numero di cellule tumorali si moltiplica ed un minor numero di esse muore con la conseguenza che quelle che sopravvivono continuano a moltiplicarsi. Di solito la crescita di un tumore segue una legge geometrica: l incremento volumetrico è molto lento all'inizio, ma accelera all'aumentare della massa del tumore.

La cinetica cellulare 1 cm 3 La dimensione critica di un tumore è di circa 1 centimetro cubico: raggiunta tale dimensione il tumore inizia a crescere molto velocemente e a dare luogo ai primi sintomi, e diventa rilevabile con visite mediche e analisi (marker tumorali presenti nel sangue)

L'iniziale crescita neoplastica di tipo geometrico è seguita da una fase di "plateau" in cui il numero delle cellule che muoiono è equivalente al tasso di formazione di cellule figlie. I tumori di piccole dimensioni hanno, in confronto a quelli più voluminosi, una maggiore percentuale di cellule in ciclo e quindi una maggiore proliferazione La cinetica cellulare

La cinetica cellulare Da modelli animali, si è calcolato che un tumore di 1 cm libera > 1 milione di cellule/24 h nella circolazione venosa. Negli animali, le cellule neoplastiche circolanti di solito muoiono in seguito a traumi intravascolari. Più lungo è il tempo che una cellula neoplastica rimane in circolo, maggiore è la probabilità che essa muoia. La probabilità che una cellula neoplastica circolante dia luogo a una metastasi è valutata essere < 1:1 milione.

La cinetica cellulare Le metastasi si sviluppano quando le cellule tumorali aderiscono all'endotelio vascolare e penetrano nei tessuti circostanti, sopravvivendo e generando colonie tumorali indipendenti. Così, la crescita tumorale riprende, alterando le normali caratteristiche tissutali e la funzione dell'organo interessato. I tumori metastatici possono dare origine ad altre metastasi

Quanto incide il tempo passato dalla diagnosi sulla prognosi del tumore polmonare? 84 pazienti con NSCLC (70% stadio I ) tempo preoperatorio medio 126 giorni; mediana 82 giorni (1-641) ritardo >200 giorni per 14 pazienti sopravvivenza complessiva a 5 anni 40%; sopravvivenza malattia-correlata a 5 anni 63% analisi degli effetti del ritardo sulla sopravvivenza P=0,54 RR per 90 giorni di ritardo 1,06 (range 0,87-1,30) Renée L et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2003

Tumori visibili su una radiografia del torace (> 1cm) contengono circa 10 9 cellule, frutto di circa 30 duplicazioni. Quindi un tumore visibile sulla radiografia del torace è presente da circa 7 anni La TC, consente di riconoscere tumori 5 mm, ma questo fa risparmiare solo 3 duplicazioni, o 10% della vita del tumore E vero che un tumore di grandi dimensioni si comporta peggio di un piccolo tumore, ma non sappiamo se la prognosi di un singolo individuo peggiori lasciando crescere il tumore per un breve periodo di tempo La precoce diffusione di un tumore, non la sua dimensione, è il fattore che condiziona il potere curativo di un intervento chirurgico Renée L et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2003

Il nodulo polmonare L algoritmo decisionale

Analisi decisionale Scelta della soglia sopra la quale scatta una decisione (es. chirurgia) Ovvero Cosa fare dopo aver calcolato la probabilità di malignità di un nodulo

Analisi decisionale Probabilità molto bassa (<5%) Osservazione Probabilità intermedia (5-60%) Biopsia Contrast enhanced CT PET Probabilità alta (>60%) Chirurgia ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2nd Edition), CHEST 2007

Biopsia CT-guidata CT dinamica con enhancement La FNAB percutanea ha una sensibilità di 86.0% e una specificità di 98.8% nella diagnosi di nodulo maligno; tuttavia, in noduli di 5-7 mm di diametro, la sensibilità scende a 50% La TC dinamica con studio dell enhancement ha prodotto la migliore sensibilità (sensibilità da 98 a 100%; specificità da 29 a 93%) tra le tecniche di immagine (PPV 68%; NPV 100%) Wahidi MM et al. Chest 2007 Christensen JA et al. Am J Roentgenol 2006 Lacasse Y et al. Thorax 1999

Ruolo della biopsia transbronchiale Sensibilità: 50-80% per lesioni maligne Indicazioni elettive: lesioni di diametro >2-3 cm, situate nel terzo interno e medio dei campi polmonari, dotate di bronchus sign

Ruolo della PET-CT For 450 pulmonary nodules [>1 cm], the mean sensitivity and specificity of FDGPET for detecting malignancy were 93.9% and 85.8%, and the median sensitivity and specificity were 98.0% and 83.3%, respectively Gould MK et al. Accuracy of Positron Emission Tomography for Diagnosis of Pulmonary Nodules and Mass Lesions. A Meta-analysis. JAMA. 2001 Wahidi MM et al. Evidence for the treatment of patients with pulmonary nodules: when is it lung cancer?: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007

Ruolo della PET-CT Costo-efficacia FDG-PET should be used selectively when pretest probability and computed tomography findings are discordant or in patients with intermediate pretest probability who are at high risk for surgical complications. In most other circumstances, computed tomography based strategies result in similar quality-adjusted life-years and lower costs Gould MK et al. Cost-Effectiveness of Alternative Management Strategies for Patients with Solitary Pulmonary Nodules. Ann Intern Med. 2003

Ruolo della PET-CT Costo-efficacia Risk profile analyses performed on SPN malignancy risk showed that CT + PET remains the most cost-effective strategy in the range of 5.7-87%, and that WW is more cost-effective in the range of 0.3-5.0% Probabilità <5% Osservazione Probabilità 5 87% PET Probabilità >87% Chirurgia Lejeune C et al. Use of a decision analysis model to assess the medicoeconomic implications of FDG PET imaging in diagnosing a solitary pulmonary nodule. Eur J Health Econ 2005

Ruolo della PET-CT Costo-efficacia Sensibilità 90% Specificità 85% Bassa probabilità (25%) VPP 67% VPN 96% Bassa probabilità (40%) VPP 80% VPN 93% Alta probabilità (60%) VPP 90% VPN 85% Alta probabilità (75%) VPP 94% VPN 72%

Ruolo della PET-CT Costo-efficacia Sensibilità 90% Specificità 85% Verifica se positiva Verifica se negativa Bassa probabilità (25%) VPP 67% VPN 96% Bassa probabilità (40%) VPP 80% VPN 93% Alta probabilità (60%) VPP 90% VPN 85% Alta probabilità (75%) VPP 94% VPN 72%

FNAC e PET La FNAC ha sempre un elevato VPP (specificità 98%) ed un mediocre VPN adatta a confermare un sospetto di neoplasia La PET ha elevati VPP e VPN (migliore sensibilità) più adatta a escludere un sospetto di neoplasia

Obiettivo: individuazione del maggior numero di noduli neoplastici al minor costo-disagio possibile

Analisi decisionale 1 VISIONARE RX o TC PRECEDENTI se non disponibili RIPETERE CONTROLLO A BREVE (1 2 mesi)

Analisi decisionale 2 VALUTARE LA PROBABILITA DI MALIGNITA TEOREMA DI BAYES REGRESSIONE LOGISTICA chestx-ray.com

CHIR. ALTA PROB (>85%) NPS PROB INTERM (6-85%) BASSA PROB ( 5%) Ø 8 mm OSS. Pazienti con un tumore che non risulti ipermetabolico alla PET, possono avere una prognosi favorevole anche quando la diagnosi viene dilazionata di 6-7 mesi. Marom EM. Radiology 2002 Cheran SK. AJR Am J Roentgenol 2004 3 PROB 36-85% Ø>8 mm PROB 6-35% Biopsia pos CHIR PET neg (nd) pos neg? considerare CHIR PET neg OSS pos Biopsia pos CHIR neg? (nd) (30% 23%)

CHIR. ALTA PROB (>85%) NPS BASSA PROB ( 5%) OSS. 3 PROB INTERM (6-85%) Ø 8 mm PROB 36-85% Ø>8 mm PROB 6-35% DISCREPANZE DISCREPANZE Biopsia non diagnostica PET negativa PET positiva Biopsia non diagnostica Test di Swensen VPP 65-95 VPN 85-98 Test di Swensen VPP 19-65 VPN 98-100

OSSERVAZIONE 4..detection of growth at any time is presumptive evidence of malignancy, and surgical resection should be performed in patients who are operative candidates Diagnosis and Management of Lung Cancer: ACCP Guidelines 2007 Heber MacMahon, et al. Guidelines for Management of Small Pulmonary Nodules Detected on CT Scans: A Statement from the Fleischner Society. Radiology 2005 237: 395-400.

Casi particolari Noduli facilmente raggiungibili: biopsia? Noduli in pazienti non chirurgici per età o fattori di rischio: biopsia (per terapie alternative) se > 8-10 mm; nodulo non facilmente biopsiabile per posizione: followup o PET Nodulo benigno che necessita di precisazione istologica ai fini terapeutici: biopsia Nodulo in soggetti giovani (prospettiva di molti anni di follow-up): considerare chirurgia

Casi particolari I noduli polmonari non solidi (GGO)

Nakata M, Saeki H, Takata I, et al. Focal ground glass opacity detected by low-dose helical CT. Chest 2002; 121: 14647 54% of persistent GGOs represented bronchioloalveolar carcinoma, 26% adenocarcinoma with mixed bronchioloalveolar carcinoma components and 21% atypical adenomatous hyperplasia.

BAC AAH BOOP

S. Diederich. Pulmonary nodules: do we need a separate algorithm for non-solid lesions? Cancer Imaging 2009;9:S126-S128 These lesions are also known as ground glass opacities (GGOs). Part-solid nodules are characterised by a mixture of ground glass attenuation and solid components. Benign non-solid nodules are due to inflammation (eosinophilic pneumonia, cryptogenic organizing pneumonia), focal haemorrhage (pulmonary endometriosis, pulmonary trauma, post biopsy), and focal interstitial fibrosis. The recommendation of follow up after 3, 6, 12 and 24 months and no further follow-up when no growth is demonstrated in 2 years should not be applied to non-solid and part-solid lesions. Examination with PET-CT should not be performed routinely as a negative result does not exclude malignancy..

The presence of coarse spiculation and thickening of the bronchovascular bundles was associated with a significantly lower survival rate (coarse spiculation, P,.01; thickening of the bronchovascular bundles, P,.01).

5 mm Strato sottile Generally, a tube current of 200 400 ma is acceptable (13,14). Low tube current may produce excessive noise that simulates groundglass opacity. Section thickness should be 1.0 1.5 mm

5 mm Strato sottile

IL NODULO POLMONARE SOLITARIO: approccio diagnostico 5. Una biopsia è giustificata in pazienti candidati ad un trattamento curativo e noduli di almeno 8 mm quando: - la probabilità di malignità ed il risultato della PET sono discordanti - si sospetta una lesione benigna che richiede un trattamento medico specifico - un paziente adeguatamente informato desidera la conferma di un sospetto di malignità prima della chirurgia ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2nd Edition), CHEST 2007

IL NODULO POLMONARE SOLITARIO: approccio diagnostico 6. In candidati chirurgici e noduli di almeno 8 mm la diagnosi chirurgica è preferita quando: - la probabilità di malignità è moderata o elevata (> 60%) - il nodulo è PET positivo - un paziente adeguatamente informato desidera una procedura diagnostica definitiva ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2nd Edition), CHEST 2007

Non è possibile dare regole assolute, ma orientamenti condivisibili che consentano di: - evitare di affidare le decisioni solo alle competenze o alla esperienza individuale - omogeneizzare i comportamenti, riducendo l ambito della soggettività - eseguire verifiche periodiche dei risultati e validare il metodo

Non è possibile dare regole assolute, ma orientamenti condivisibili che consentano di: - evitare di affidare le decisioni solo alle competenze o alla esperienza individuale - omogeneizzare i comportamenti, riducendo l ambito della soggettività - eseguire verifiche periodiche dei risultati e validare il metodo

? - AMARTOMA - GRANULOMA - AMILOIDOMA - TUBERCOLOMA - SEQUESTRO?? - ANGIOMA - CARCINOMA