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Officina Investimento Biotech Mercato Quotazione Capitalizzazione Nasdaq 3,48 $ 470 M$ NEMO propheta in patria Array Biopharma Aggiornamento 02/10/14 RATING BUY

2 ottobre 2014 Pagina 2 di 13 Indice generale Aggiornamento...2 Valutazione e tesi d'investimento...11 Disclaimer: leggere attentamente le avvertenze...12 Indice delle illustrazioni Illustrazione 1: Tratta da Low BRAF and NRAS expression levels are associated with clinical benefit from DTIC therapy and prognosis in metastatic melanoma. Birkeland E1, Busch C, Berge EO, Geisler J, Jönsson G, Lillehaug JR, Knappskog S, Lønning PE..10 Indice delle tabelle Tabella 1: Efficacia nel trattamento del melanoma con dacarbazina rispetto a Binimetinib...7

2 ottobre 2014 Pagina 3 di 13 Aggiornamento Lunedì 29 settembre Novartis ed Array hanno presentato ad ESMO14 i dati aggiornati della fase 2 che coinvolge Binimetinib (ex MEK-162) nel trattamento di pazienti con melanoma e mutazione NRAS. L'aggiornamento è importante in quanto da indicazioni riguardo la fase 3 in corso chiamata NEMO attraverso la divulgazione di dati inerenti la sopravvivenza globale (OS). Vista la concreta possibilità che Novartis restituisca ad Array i diritti del MEK inibitore, stabilire quale possa essere il cammino del farmaco in quella indicazione è importante per determinare le future mosse di Array, sia dal punto di vista regolatorio che sperimentale. Binimetinib ad oggi è impiegato in due studi che stano reclutando pazienti, la già citata fase 3 chiamate NEMO ed una fase I/II nella quale viene somministrato in terapia di combinazione con LEE011, CDK4/6 inibitore sviluppato da Astex/Otsuka del quale Novartis ha da tempo i diritti. Ad ESMO l'attività di Binimetinib è stata oggetto di particolare attenzione tanto da essere inclusa fra i late breaking abstract, elemento che testimonia l'importanza dello studio, ma non necessariamente la bontà dei dati: LBA35 - Overall survival and biomarker results from a phase 2 study of MEK1/2 inhibitor binimetinib (MEK162) in patients with advanced NRASmutant melanoma Binimetinib al dosaggio di 45 mg due volte al giorno e somministrato per via orale, è stato testato su pazienti affetti da melanoma avanzato/non

2 ottobre 2014 Pagina 4 di 13 resecabile o metastatico con mutazioni BRAF V600 o NRAS Ad ESMO Novartis ha portato i numeri relativi ai pazienti con mutazione NRAS, con particolare riferimento al tasso di risposta (ORR, endpoint primario dello studio), alla progressione libera da malattia (PFS, endpoint primario della fase 3 NEMO) ed alla sopravvivenza (OS). I risultati riguardano 117 pazienti con una esposizione mediana al trattamento di 15,9 settimane. Queste le caratteristiche dei soggetti inclusi nello studio: Età, mediana (range), anni 62 (26-84) Sesso, n (%) Maschi 84 (71.8) Femmine 33 (28.2) WHO performance status, n (%) 0 82 (70.1) 1 30 (25.6) 2 5 (4.3) Tipo di Melanoma, n (%) Cutaneo 111 (94.9) Non-cutaneo 4 (3.4) ND 2 (1.7) Stadio IV, n (%) Ad ingresso 19 (16.2) Attuale 110 (94.0) Elevato LDH (U/L) alla baseline, n (%) 45 (38.5)

2 ottobre 2014 Pagina 5 di 13 Numero mediano di precedenti terapie 1 Numero di precedenti terapie, n (%) 0 33 (28.2) 1-4 79 (67.5) > 4 5 (4.3) Precedenti terapie, n (%) 84 (71.8) Chemioterapia 59 (50.4) Dacarbazina 41 (35.0) Immunoterapia 52 (44.4) Ipilimumab 28 (23.9) Interferone 19 (16.2) Altro 6 (5.1) Il tasso di risposta è stato del 14,5% è costituito da 16 risposte parziali (PR) ed una risposta completa (CR). Il tasso di controllo della malattia (che comprende oltre le citate risposte anche la stabilizzazione della malattia o SD) è risultato essere del 56%, la PFS mediana di 3,6 mesi e la sopravvivenza (OS) 12,2 mesi. L'evento avverso legato al trattamento più comune è stata la dermatite acneiforme in ragione del 54%, seguito dall'aumento dell'enzima creatinfosfochinasi (51%) e dall'edema periferico (42%). L'evento avverso di grado 3/4 più comune è stato l'aumento dell'enzima creatinfosfochinasi (25%), aspetto che in qualche modo è già stato preso in considerazione nella stesura del disegno di NEMO, ponendo fra i criteri di esclusione dal trial l'essere affetti da disordini neuromuscolari che possano essere associati ad alti valori di creatinfosfochinasi.

2 ottobre 2014 Pagina 6 di 13 La presenza di amplificazioni di CCND1 e CCND3 (cyclin D1 e cyclind3) riscontrata unicamente in 5 pazienti con PFS inferiore a 3,6 mesi suggerisce l'ipotesi che impiegare un CDK inibitore possa produrre maggiori effetti, cosa che potrebbe trovare una conferma nei dati dello studio che vede in combinazione Binimetinib e LEE011. Questo aspetto riporta al problema della gestione degli studi in caso di ritorno dei diritti di Binimetinib ad Array. Qualora la fase 2 che prevede la terapia di combinazione avesse un successo tale da giustificare la progressione in fase 3, Array dovrebbe scendere a patti con Novartis, che avrebbe molto più interesse a portare avanti una combo interna con Mekinist/LEE011, senza contare che ha anche in corso uno studio di fase 1 nel quale sono impegnati Mekinist e Palbociclib, CDK4/6 inibitore di Pfizer. Lo studio in questione riguarda soggetti con tumori solidi ma nella seconda parte della sperimentazione la combo verrà testata su pazienti affetti da melanoma che non possiedono mutazione BRAFv600. Novartis si trova quindi ad avere per le mani due coppie di BRAFi/MEKi e di MEKi/CDKi in fase di sperimentazione, ma può permettersi di concludere gli studi e di ottenere la prova di concetto desiderata e proseguire il cammino solo con candidati interni, qualora lo reputi opportuno. Efficacia di Binimetinib. Dal punto di vista dell'efficacia, i dati presentati ad ESMO sembrano leggermente peggiori di quanto anticipato in passato, ma sostanzialmente in linea con le attese. Il dato relativo alla sopravvivenza non sembra straordinario, ma rimane comunque di difficile interpretazione non avendo altri dati disponibili nella stessa popolazione.

2 ottobre 2014 Pagina 7 di 13 Lo standard of care in soggetti affetti da melanoma allo stadio IV (praticamente tutti i soggetti arruolati per la fase II) prevede la somministrazione di dacarbazina, indipendentemente dalla presenza di mutazione NRAS. Uno dei pochissimi esempi di dati riguardanti questo sottogruppo distinto di malati è uno studio in retrospettiva condotto da Jacob JA et al. Nel quale si afferma che i soggetti con mutazione NRAS hanno prognosi peggiore rispetto ai pazienti affetti da melanoma wild type. Secondo lo studio la sopravvivenza mediana si attesta ad 8,2 mesi, conto i circa 15 mesi per i soggetti wild type. Tuttavia, il fatto che la mutazione NRAS comporti una prognosi peggiore rispetto a chi non ha mutazione è oggetto di dibattito ancora adesso. Per confrontare i dati di Binimetinib quindi occorre estendere il raggio di osservazione anche a pazienti che non posseggono mutazione NRAS. In tabella 1 vengono riassunti alcuni risultati ottenuti su pazienti affetti da melanoma trattati con dacarbazina. Binimetinib vs Dacarbazina Farmaco e studio ORR DCR PFS OS Binimetinib PH I/II 14,5 56 3,6 12,2 NRAS Jacob et al 8,2 Dacarbazina Bedikian et al 7,5 1,6 7,8 Chapman et al 10,2 6,4 Avril et al 6,8 5,6 Robert et al 10,3 2,6 9,1 Patel et al 9,8 2,1 9,3 Ribas et al 10,1 10,7 Tabella 1: Efficacia nel trattamento del melanoma con dacarbazina rispetto a Binimetinib

2 ottobre 2014 Pagina 8 di 13 Presi singolarmente e senza tenere conto di elementi importanti quali la stadiazione del tumore, il punteggio ECOG ed altri fattori prognostici, i dati della fase 2 sono in linea (anche se leggermente migliori) con quelli riportati in letteratura. La fase 3 in corso (NEMO) ha come endpoint primario la PFS e vede randomizzati 2:1 soggetti con melanoma avanzato/non resecabile o metastatico con mutazione NRAS che riceveranno Binimetinib (ex MEK162) o dacarbazina, rispettivamente al dosaggio di 45mg due volte al giorno per via orale e di 1000 mg/m2 per via intravenosa ogni 3 settimane. Rispetto a quanto riportato generalmente come dato relativo alla PFS in soggetti con melanoma, i 3,6 mesi di Binimetinib sembrano convincenti, anche se difficilmente verranno riprodotti in fase 3. Un recente termine di paragone per valutare l'efficacia di dacarbazina, ossia del controllo nello studio NEMO, può essere preso dalla fase 3 che ha permesso a Zelboraf di essere approvato nel trattamento del melanoma con mutazione BRAF. Chiaramente si parla di un diverso tipo di mutazione, ma come precedentemente affermato non esiste una casistica sufficientemente ampia da permettere altri tipi di valutazione riguardo ai soggetti con mutazione NRAS. La fase III NO25026 ha visto 675 malati assegnati casualmente al trattamento con Vemurafenib (Zelboraf, 960 mg due volte al giorno) o con dacarbazina (1000 mg/m2 il giorno 1 ogni 3 settimane). La maggior parte dei soggetti era costituita da individui di sesso maschile (56%) e caucasici (99%), l età mediana era di 54 anni, tutti i pazienti avevano un punteggio ECOG di 0 o 1 e la maggior parte dei pazienti aveva la malattia in stadio M1c (65%). Gli endpoint co-primari di efficacia dello studio erano sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS). La PFS mediana nei pazienti trattati con dacarbazina è

2 ottobre 2014 Pagina 9 di 13 stata di 1,6 mesi, il tasso di risposta del 5,5% e la sopravvivenza globale è stata di 9,6 mesi, sopravvivenza che è stata considerevolmente inferiore rispetto a Zelboraf nei pazienti con melanoma allo stadio M1C (HR = 0,52) ed in pazienti con ECOG PS=1 (anche qui HR = 0,52). In base a questi dati, sempre tenendo presente che si tratta di pazienti con diversa mutazione, la PFS ottenuta da Binimetinib in fase II è molto più elevata, anche in considerazione del fatto che è stata ottenuta in pazienti maggiormente pretrattati. Anche il tasso di risposta rivelato ad ESMO è ben più consistente, mentre la sopravvivenza mostrerebbe un vantaggio più risicato, ma non bisogna dimenticare che la fase III di Zelboraf ha concesso la possibilità ai pazienti del braccio di controllo il cross-over verso il braccio attivo, di fatto confondendo le acque. Al cut-off del 3 ottobre 2011 infatti (data rispetto alla quale si è determinata la sopravvivenza nei due gruppi), 81 pazienti (pari al 24%) erano passati dal trattamento con dacarbazina a quello con Zelboraf. Pur rimanendo qualche dubbio circa l'effettiva efficacia del trattamento dal punto di vista della sopravvivenza globale, al fine della riuscita della fase 3 e della presentazione di domanda di autorizzazione al commercio occorre che NEMO centri l'obiettivo primario, ossia un vantaggio significativo in termini di PFS. Da questo punto di vista è più semplice essere ottimisti. La randomizzazione 2 a 1 dovrebbe garantire anche in uno studio non eccessivamente ampio la possibilità di dimostrare un vantaggio statisticamente valido. Il controllo poi non sembra essere particolarmente difficile da battere, anche in considerazione del fatto che in letteratura è possibile trovare conferme del fatto che la dacarbazina sia meno efficace in presenza di alti livelli di espressione di NRAS, come si può osservare dall'illustrazione 1.

2 ottobre 2014 Pagina 10 di 13 Illustrazione 1: Tratta da Low BRAF and NRAS expression levels are associated with clinical benefit from DTIC therapy and prognosis in metastatic melanoma. Birkeland E, Busch C, Berge EO, Geisler J, Jönsson G, Lillehaug JR, Knappskog S, Lønning PE

2 ottobre 2014 Pagina 11 di 13 Valutazione e tesi d'investimento Secondo le intenzioni di Array (e Novartis) se i dati dello studio 3 NEMO saranno positivi nel 2015 verrà presentata domanda di approvazione, sarebbe lecito attendersi una priority review ed un inizio commercializzazione nel 2016. E' lecito attendersi che il costo della terapia sia simile a quello del già approvato Mekinist, ossia una cifra attorno agli 8,700$/mese. Dal punto di vista della pratica adozione del farmaco, qualora venisse approvato, in mancanza di vantaggi evidenti rispetto alla dacarbazina è possibile che la discrepanza di costi faccia propendere per l'impiego della più economica dacarbazina. Una ulteriore minaccia potrebbe arrivare dalle terapie di combinazione e dai nuovi agenti in fase di sperimentazione per quella indicazione, ma Binimetinib potrebbe godere di un sostanzioso vantaggio in termini temporali. Meno probabile che una fetta sostanziale di mercato venga sottratta da anticorpi diretti verso checkpoint del sistema immunitario. Stante l'attuale situazione, tale rischio potrebbe essere più marcato per la mutazione BRAF e comunque limitata ai tumori con lenta progressione, meno aggressivi. NEMO sta attualmente arruolando ed è lecito attendersi che la chiusura dello studio per l'elaborazione dei dati arrivi per fine anno con presentazione della domanda di autorizzazione a FDA ed EMA nel 2015. Alla luce dei dati presentati ad ESMO la valutazione sullo studio e sul valore dell'assetto per Array non cambia. Non cambia nemmeno la tesi di investimento basata sulla possibilità che Novartis restituisca i diritti di Binimetinib ad Array. Invariato il target price, pari a 6$.

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