La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) nella Malattia di Parkinson

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) nella Malattia di Parkinson Giuseppe MECO, Carlo PURCARO U.O.D. Centro Parkinson (DAI Neurologia e Psichiatria) Policlinico Universitario Umberto I, Università La Sapienza, Roma La malattia di Parkinson (MP) pur essendo classificata come disturbo del movimento è caratterizzata molto spesso da disturbi psichiatrici che comportano un carico per il paziente e per il Tra le complicanze psichiatriche della malattia di Parkinson possiamo distinguere quelle indipendenti dalla terapia come la depressione e il disturbo d ansia e quelle invece scatenate dalla terapia dopaminergica come la psicosi e i disturbi del controllo degli impulsi. Quest ultimo termine raccoglie svariate condizioni cliniche che si possono manifestare nel corso della malattia di Parkinson ovvero: il gambling (gioco d azzardo) patologico, lo shopping patologico, l ipersessualità, l alimentazione compulsiva, il punding e infine la sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS). Tale disturbo è anche denominato Sindrome da disregolazione edonistica omeostatica (HHD ovvero Hedonistic Homeostatic Dysregulation). I DISTURBI DEL CONTROLLO DEGLI IMPULSI sono una entità prevista dalla nosografia psichiatrica indipendentemente dalla malattia di Parkinson. Il DSM-IV infatti li riunisce in una categoria a parte in quanto non classificati altrove. In questa categoria rientrano quadri come il gioco d azzardo patologico, la piromania, la cleptomania e la tricotillomania [1, 2]. Altri disturbi o non sono previsti dal DSM-IV (come ad esempio il punding ) o sono classificati altrove (alimentazione compulsiva) oppure si ritrovano nell ambito del disturbo del controllo degli impulsi non altrimenti specificato (N.A.S.): è il caso dello shopping compulsivo, della dipendenza da videogiochi, del comportamento sessuale compulsivo e dell automutilazione ripetitiva [1, 2]. La DDS infine non è previsto dal DSM-IV in quanto è una sindrome di recente osservazione e legata solamente alla malattia di Parkinson e alla terapia dopaminergica della stessa.caratteristiche comuni a tutti i disturbi del controllo degli impulsi sono: incapacità di resistere all impulso, alla spinta o alla tentazione di eseguire un atto pericoloso per la persona o per gli altri; un crescente senso di tensione o attivazione prima di commettere l atto; un senso di piacere, gratificazione o release al momento di commettere l atto. La SINDROME DA DISREGOLAZIONE DOPAMINERGICA (DDS) è una sindrome neuropsichiatrica recentemente descritta [3, 4] che si manifesta in corso di malattia di Parkinson trattata con farmaci dopaminergici. Tale condizione è caratterizzata da comportamenti di auto-somministrazione sregolata e di dipendenza dai farmaci dopaminergici. I pazienti affetti da DDS iniziano ad incrementare spontaneamente e progressivamente il numero di somministrazioni di farmaci dopaminergici e ad aumentare il dosaggio ad ogni somministrazione, in maniera non propor- 178

zionale a quanto richiesto per il controllo dei sintomi motori. I pazienti inoltre cercano di nascondere al medico curante il reale dosaggio di terapia dopaminergica assunta e fanno resistenza al tentativo del medico di ridurla. Molto spesso tali pazienti presentano discinesie imponenti ma straordinariamente ben tollerate dato lo scarso insight e la alterata percezione dell ON che hanno. Si realizzano quindi i tipici fenomeni della dipendenza ovvero la tolleranza (con bisogno di dosi sempre più elevate per raggiungere l effetto desiderato) e la dipendenza. Si associano spesso disturbi del comportamento e dell umore, da attribuire agli alti livelli di farmaci dopaminergici, come allucinazioni, stati maniacali, aggressività, agitazione psicomotoria e deliri. La riduzione della terapia invece può causare un intenso stato depressivo. Nella maggioranza dei casi c è infine una grave compromissione del livello di funzione sociale ed occupazionale legata sia alla stessa DDS, sia ai disturbi dell umore correlati, sia agli altri disturbi del controllo degli impulsi (ad es. gambling) che, come vedremo, spesso si associano alla DDS e che causano difficoltà legali, problemi finanziari Da un punto di vista EPIDEMIOLOGICO sembrano essere colpiti più frequentemente da DDS pazienti maschi e con esordio giovanile di malattia di Parkinson. Altri fattori di rischio sono una storia di disturbi dell umore e l anamnesi personale o familiare positiva per disturbi psichiatrici. La reale prevalenza di questa sindrome è difficilmente stimabile data la frequente difficoltà del paziente e dei parenti nel parlare al medico del problema. In un recente lavoro Pezzella et al [4] hanno riportato una prevalenza del 3.4% tra i pazienti parkinsoniani. Vari altri comportamenti impulsivi (o ICD impulse-control disorders) sono assai spesso associati alla DDS e probabilmente slatentizzati dalle alte dosi di terapia dopaminergica. Va sottolineato come tali comportamenti si possano manifestare nei pazienti con malattia di Parkinson in terapia anche indipendentemente dalla DDS ovvero dalla dipendenza da farmaci dopaminergici e sono descritti anche nella popolazione sana. Tra queste manifestazioni abbiamo: GAMBLING patologico: impossibilità da parte del paziente di resistere all impulso del gioco nonostante importanti conseguenze personali, familiari o occupazionali. Recenti studi riportano una prevalenza di questa condizione dello 0,4% nella popolazione adulta sana. Tale condizione sarebbe più frequente in pazienti parkinsoniani con una prevalenza che a seconda degli studi varia tra lo 0,5 e il 6,6%. Vi è un predominante ruolo dei dopamino-agonisti nello scatenamento di questa condizione e quindi la riduzione del dosaggio o la sospensione di tali farmaci dovrebbe essere considerata come strategia terapeutica prima di pensare all utilizzo di neurolettici atipici o di SSRI [5]. SESSUALITÀ COMPULSIVA: sindrome caratterizzata dalla necessità impellente e frequente di esperienze sessuali e dalla polarizzazione del pensiero su fantasie sessuali ricorrenti e intense che interferiscono negativamente con la vita quotidiana. A volte si possono manifestare comportamenti parafilici (esibizionismo, voyeurismo ). Recenti studi epidemiologici suggeriscono una prevalenza di tale disturbo, nei pazienti parkinsoniani in terapia, del 7,2%, sette volte maggiore di quella della popolazione generale che è pari all 1% [6]. Tale disturbo è più fre- 179

quente nel sesso maschile e la strategia terapeutica è la stessa descritta per il gambling. ALIMENTAZIONE COMPULSIVA: definita come consumo incontrollabile di una grande quantità di cibo in eccesso rispetto a quella necessaria ad alleviare la fame. Sette pazienti parkinsoniani in terapia dopaminergica con tale sindrome sono stati recentemente descritti [7]. Tutti erano pazienti con esordio di MP in età giovanile e trattati con pramipexolo. SHOPPING PATOLOGICO: disturbo caratterizzato dall impulso irrefrenabile ed immediato all acquisto e da una tensione crescente alleviata solo comprando nonostante la compromissione della sfera finanziaria e relazionale. Questo disturbo ha una frequenza stimata tra il 2 e l 8 % nella popolazione generale mentre ad oggi solo due casi sono stati riportati da Voon e colleghi nel 2006 [8] in pazienti parkinsoniani in terapia con dopamino-agonisti PUNDING: è un disturbo del controllo degli impulsi più raro, descritto in pazienti con MP in terapia dopaminergica e caratterizzato dalla presenza di stereotipie motorie, comportamenti aberranti senza scopo o collezionismo senza insight per il disturbo [9] Svariate sono le ipotesi PATOGENETICHE per spiegare la presenza di DDS e di disturbi da discontrollo degli impulsi nella malattia di Parkinson [1]. Secondo l opinione più frequente nella malattia di Parkinson vi è una degenerazione non solo dei neuroni dopaminergici nigro-striatali ma anche una rarefazione dei neuroni dopaminergici che a partire dall area tegmentale ventrale arrivano a varie zone limbiche e corticali frontali. Queste aree sono fortemente correlate come noto al comportamento ed all emotività. La progressiva denervazione dopaminergica di queste aree nella MP renderebbe conto della elevata frequenza di depressione ed anedonia in questa malattia. A lungo andare inoltre i recettori dopaminergici di queste aree vengono iperespressi per meccanismi di up-regulation da denervazione e la loro stimolazione ad opera dei farmaci dopaminergici potrebbe scatenare i disturbi da discontrollo degli impulsi in soggetti predisposti, forse anche geneticamente come dimostrato dal fatto che c è associazione tra gambling e polimorfismo genetico del recettore DRD 2 [10]. La patogenesi però è sicuramente più complessa di quella qui suggerita; è probabile che anche altri sistemi neurotrasmettitoriali (ad es. serotoninergico) vengano coinvolti come dimostrato dal fatto che i farmaci SSRI si sono a volte rivelati utili nei confronti dei disturbi del controllo degli impulsi.per quanto concerne più strettamente alla DDS, essa va considerata una forma particolare di disturbo del controllo degli impulsi in quanto condivide certe caratteristiche psicopatologiche con i disturbi da abuso di sostanze. Come capita infatti per le principali droghe d abuso conosciute, anche nel caso dei farmaci dopaminergici in soggetti con DDS si verificherebbe un fenomeno di addiction, che potrebbe dipendere sia dalle caratteristiche intrinseche delle sostanze stesse sia dalla reattività di coloro che la assumono. Un ruolo importante sarebbe inoltre rivestito nella patogenesi della DDS dal nucleo accumbens, chiamato spesso in causa anche nella patogenesi dei disturbi da abuso di sostanze. Lo studio del profilo di personalità dei soggetti affetti da DDS mostra come ci sia una certa preponderanza dell aspetto novelty-seeking, ovvero della ricerca di esperienze rischiose ed estreme, in maniera analoga a quanto avviene nei soggetti con tossicodipendenza. Questa tendenza al noveltyseeking potrebbe oltretutto essere geneticamente determinata e dipendere dai di- 180

versi sottotipi di recettori dopaminergici. In conclusione la DDS e i disturbi da discontrollo degli impulsi sono stati a lungo un problema sommerso e poco affrontato nella gestione della malattia di Parkinson. I più recenti studi però sottolineano l importanza di questi disturbi e quindi devono spingere il neurologo ad una attenta prevenzione e ad un trattamento precoce di questi disturbi nei pazienti parkinsoniani, onde prevenire le devastanti conseguenze che possono portare alla qualità della vita del paziente e dei suoi familiari. In particolare la comparsa di DDS o di altri ICD possono implicare non solo la necessità di ridurre la terapia dopaminergica ma anche l utilizzo di altri trattamenti farmacologici (antipsicotici, SSRI ) ed eventualmente interventi psicosociali e riabilitativi. 181

Bibliografia [1] Black KJ, Friedman JH. Repetitive and impulsive behaviors in treated Parkinson s disease. Neurology 2006; 67: 1118-19. [2] DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed 4. Copyright American Psychiatric Association, Washington, 1994. [3] Giovannoni G, O Sullivan JD, Turner K, Manson AJ, Lees AJ. Hedonistic Homeostatic Dysregulation in patients with Parkinson s disease on dopamine replacement therapies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 423-428. [4] Pezzella FR, Colosimo C, Vanacore N, Di Rezze S, Chianese M, Fabbrini G, Meco G. Prevalence and clinical features of Hedonistic Homeostatic Dysregulation in Parkinson s disease. Movement disorders 2005; 20, 1, 77-81. [5] Lader M. Antiparkinsonian medication and pathological gambling. CNS Drugs. 2008;22(5):407-16. Review. [6] Klos KJ, Bower JH, Josephs KA, Matsumoto JY, Ahlskog JE. Pathological hypersexuality predominantly linked to adjuvant dopamine agonist therapy in Parkinson s disease and multiple system atrophy. Parkinsonism Relat Disord. 2005 Sep;11(6):381-6. [7] Nirenberg MJ, Waters C. Compulsive eating and weight gain related to dopamine agonist use. Mov Disord. 2006 Apr;21(4):524-9. [8] Voon V, Hassan K, Zurowski M, de Souza M, Thomsen T, Fox S, Lang AE, Miyasaki J.Prevalence of repetitive and reward-seeking behaviors in Parkinson disease. Neurology. 2006 Oct 10;67(7):1254-7. [9] Miyasaki JM, Al Hassan K, Lang AE, Voon V. Punding prevalence in Parkinson s disease. Mov Disord. 2007 Jun 15;22(8):1179-81. [10] Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C, Dietz G, Gade R. A study of the dopamine D2 receptor gene in pathological gambling. Pharmacogenetics. 1996 Jun;6(3):223-34. 182