NILOTINIB (29-10-2008) Specialità: Tasigna (Novartis ) Forma farmaceutica: 112 capsule rigide 200 mg - Prezzo: euro 6.172 ATC: L01XE08 Categoria terapeutica: Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori- Inibitori della proteina chinasi Fascia di rimborsabilità: H OSP-2 Indicazioni ministeriali: Nilotinib è indicato per il trattamento di adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica. Decisioni PTORV Data riunione: 29-10-2008 Decisione: Inserito Commenti: La Commissione ha deciso di inserire il farmaco in prontuario con procedura di monitoraggio prevista dall AIFA. Caratteristiche del prodotto Nilotinib, un inibitore altamente selettivo della chinasi BCR-ABL, inibisce selettivamente la proliferazione e induce l apoptosi nelle linee cellulari e nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia nei pazienti con LMC [1,2]. Il farmaco è in grado di agire anche sulle mutazioni di questa chinasi, mantenendo l attività contro 32/33 forme mutanti di Bcr-Abl resistenti ad imatinib ma non nei pazienti con la mutazione T315I che conferisce una resistenza crociata all imatinib, al nilotinib e al dasatinib (l altro inibitore delle tirosin chinasi di recente introduzione). Nilotinib è indicato per il trattamento di adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata, con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib. Nilotinib deve essere assunto due volte al giorno a distanza di 12 ore (dose raccomandata: 400 mg/bid) e lontano dai pasti; in particolare, la scheda tecnica raccomanda di non assumere cibo nelle 2 ore precedenti e per almeno un ora dopo l assunzione della dose, in quanto il cibo ne aumenta la biodisponibilità. Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente continua a trarne beneficio. Inquadramento della patologia Le leucemie mieloidi sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da infiltrazione del sangue periferico, del midollo osseo e di altri tessuti da parte di cellule neoplastiche del sistema emopoietico [3,4]. Queste leucemie comprendono uno spettro di neoplasie maligne che, non trattate, variano da forme rapidamente fatali fino a forme di lenta crescita. Sulla base del decorso in assenza di trattamento, la leucemia mieloide viene tradizionalmente distinta in acuta e cronica. La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una malattia neoplastica relativamente rara con una prevalenza di circa 1/10.000 abitanti nell UE [5]. Le cellule leucemiche sono caratterizzate nel 95% dei casi dalla presenza nel loro nucleo di un cromosoma anomalo, detto cromosoma di Philadelphia che si forma in seguito ad una traslocazione tra il cromosoma 9 ed il cromosoma 22 [2-4]. Questa traslocazione, attraverso il trasferimento di materiale genetico da un cromosoma all altro, causa la fusione di due geni (il gene BCR del cromosoma 22 ed il gene ABL del cromosoma 9), normalmente separati: il gene ibrido BCR-ABL che si viene a formare gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo di questa malattia, inducendo un aumento della capacità proliferativa delle cellule leucemiche e rendendole resistenti ai normali sistemi di controllo della moltiplicazione cellulare. La LMC, se non trattata, è caratterizzata da un decorso clinico che si articola in due o tre fasi [3].
Nella fase iniziale della malattia, detta fase cronica, le cellule leucemiche tendono a crescere di numero con aumento del numero dei globuli bianchi nel sangue periferico e del volume della milza, ma conservano la capacità di maturare e di produrre cellule del sangue normali. Durante questa fase il controllo della malattia è abbastanza agevole. Dopo un periodo di tempo variabile, fa seguito una seconda fase, detta fase blastica, in cui le cellule neoplastiche perdono la capacità di maturare e la malattia assume le caratteristiche di una leucemia acuta, diventando aggressiva. L evoluzione in fase blastica può avvenire in modo improvviso o attraverso una fase intermedia definita fase accelerata, che può durare da poche settimane a molti mesi. La fase accelerata della malattia è caratterizzata dallo sviluppo di anemia ingravescente non imputabile a perdite ematiche o chemioterapia, evoluzione clonale citogenetica, percentuale di blasti midollari o periferici dal 10 al 20% o una conta piastrinica >100.000 µl. Con il termine di crisi blastica invece si definisce una anemia acuta con una percentuale di blasti midollari o periferici 20%. La fase blastica è la fase più avanzata ed è altamente refrattaria alla terapia. Benché imatinib sia efficace nel trattamento dei pazienti con LMC di nuova diagnosi, un problema rilevante è costituito dall emergenza di resistenze [6]. L incidenza di resistenza a due anni è stimata pari al 80% nella fase blastica, al 40-50% nella fase accelerata e al 10% almeno nella fase cronica. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2009) riportano che dopo tre mesi di terapia con imatinib i pazienti con LMC vengono distinti a seconda della presenza o meno di remissione ematologica [7]. - Nel caso di pazienti non in remissione o recidivanti le linee guida raccomandano di valutare la compliance del paziente, considerare l effettuazione dell analisi mutazionale e, quindi, utilizzare dasatinib o nilotinib oppure di riconsiderare l opportunità di un trapianto allogenico. - I pazienti in remissione ematologica a tre mesi possono proseguire la terapia con imatinib al medesimo dosaggio e devono essere rivalutati a sei mesi con esami citogenetici. I pazienti trattati con dosi standard di imatinib vengono, quindi, rivalutati a sei mesi e classificati in diverse categorie a seconda che presentino una risposta citogenetica completa, parziale/minore o nessuna risposta. In particolare, se il paziente a sei mesi: - ha raggiunto una risposta citogenetica completa può proseguire la terapia con imatinib al medesimo dosaggio; - ha raggiunto una risposta citogenetica parziale o minore può proseguire la terapia con imatinib al medesimo dosaggio o passare ad un dosaggio più elevato (massimo 800 mg) se tollerato; - non ha raggiunto una risposta citogenetica: le linee guida raccomandano di valutare la compliance del paziente, considerare l effettuazione dell analisi mutazionale e, quindi, utilizzare dasatinib o nilotinib oppure di riconsiderare l opportunità di un trapianto allogenico. I pazienti vengono quindi rivalutati a 12 mesi e classificati in base alla tipologia di risposta citogenetica. Se il paziente a 12 mesi: - ha raggiunto una risposta citogenetica completa può proseguire la terapia con imatinib al medesimo dosaggio; - ha raggiunto una risposta citogenetica parziale può essere trattato con imatinib al medesimo dosaggio o ad un dosaggio più elevato (massimo 800 mg) se tollerato; - presenta una recidiva o non ha raggiunto una risposta citogenetica o ha raggiunto una risposta citogenetica minore: le linee guida raccomandano di valutare la compliance del paziente, considerare l effettuazione dell analisi mutazionale e, quindi, utilizzare dasatinib o nilotinib oppure, in alternativa, con imatinib ad alto dosaggio (800 mg massimo) se tollerato oppure riconsiderare l opportunità di un trapianto. I pazienti vengono quindi rivalutati a 18 mesi e classificati in base alla tipologia di risposta citogenetica. Se il paziente a 18 mesi: - ha raggiunto una risposta citogenetica completa può proseguire la terapia con imatinib al medesimo dosaggio; - ha raggiunto una risposta citogenetica parziale: le linee guida raccomandano di utilizzare dasatinib o nilotinib oppure, in alternativa, imatinib ad alto dosaggio (800 mg massimo) se tollerato oppure riconsiderare l opportunità di un trapianto; - presenta una recidiva o non ha raggiunto una risposta citogenetica o ha raggiunto una risposta citogenetica minore: le linee guida raccomandano di valutare la compliance del paziente, considerare l effettuazione dell analisi mutazionale e, quindi, utilizzare dasatinib o nilotinib oppure riconsiderare l opportunità di un trapianto. Nel caso di un paziente con LMC in fase accelerata sono raccomandati dasatinib o nilotinib seguiti da trapianto. Le linee guida della British Society of Haematology (2007) [8] raccomandano per i pazienti che non hanno risposto al trattamento di prima linea con imatinib l impiego di un inibitore delle tirosin chinasi di seconda generazione (dasatinib o nilotinib) purché il paziente non presenti la mutazione T315I di Bcr-Abl che conferisce una resistenza crociata all imatinib, al nilotinib e al dasatinib.
Trattamenti alternativi Nella leucemia mieloide cronica l obiettivo della terapia è ottenere una prolungata e durevole emopoiesi non neoplastica non clonale, il che implica l eradicazione di tutte le cellule contenenti il trascritto BCR/ABL. Il trapianto allogenico è l unica terapia un grado di guarire la LMC e quando possibile è il trattamento di scelta. Esso è tuttavia complicato da una percentuale elevata di mortalità precoce legata alla procedura del trapianto. Nei pazienti con LMC una risposta duratura viene prodotta nel trattamento con interferone e imatinib, medicinale registrato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo (Ph+) di nuova diagnosi, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come trattamento di prima linea e di pazienti adulti e pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone-alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica. I pazienti che non rispondono a dosi standard di imatinib possono essere trattati con dosi più alte dello stesso farmaco o con dasatinib (l altro inibitore delle tirosin chinasi registrato in seconda linea) oppure possono essere sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali. Dasatinib, in particolare, è registrato per il trattamento di adulti con LMC in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato e per il trattamento di adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) e LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia. Dati di efficacia L efficacia e la tollerabilità di nilotinib sono stati valutate dall EMEA in uno studio clinico di fase I/II in aperto e non controllato, con bracci di trattamento separati per pazienti con LMC in fase cronica (studio 2101 E1) e per pazienti con LMC in fase accelerata (studio 2101 E2) [2]. Non sono disponibili studi di confronto diretto con imatinib ad alto dosaggio o con dasatinib. La fase I dello studio registrativo era stata condotta con l obiettivo di individuare lo schema posologico da utilizzare nelle fasi successive e valutarne la sicurezza [9]. Successivamente, lo studio è proseguito con 6 bracci di trattamento, solo due dei quali comprendevano pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica (studio 2101 E2) [10] e in fase accelerata (studio 2101 E1) [11] resistenti o intolleranti ad imatinib. Gli altri quattro bracci di trattamento comprendevano, rispettivamente, pazienti con LMC in crisi blastica, leucemia linfatica acuta ph+, sindrome ipereosinofila e mastocitosi sistemica (indicazioni non registrate) [12]. In questo studio solo stati inclusi solo pazienti con performance status adeguato (WHO 2) e funzionalità cardiaca, epatica e renale normale [2]. Nello studio 2101 E2 sono stati arruolati complessivamente 320 pazienti con LMC in fase cronica, di cui 71% resistenti e 29% intolleranti a imatinib 600 mg/die [2]. In questo studio, nilotinib è stato somministrato alla dose di 400 mg/bid fino a evidenza di risposta inadeguata o progressione di malattia [10]. E stato consentito l incremento del dosaggio a 600 mg/bid in caso di assenza di risposta ematologica a 3 mesi, assenza di risposta citogenetica a 6 mesi, assenza di risposta citogenetica maggiore a 12 mesi, perdita di risposta ematologica o risposta citogenetica, progressione di malattia e in assenza di problemi di sicurezza. In una analisi ad interim su 280 pazienti (di cui 69% resistenti e 31% intolleranti a imatinib 600 mg/die) il tasso di risposta citogenetica maggiore complessiva a sei mesi (end-point primario di efficacia) è risultata pari al 48% [10]. Nella analisi condotta su 320 pazienti (non ancora pubblicata ma comunque descritta nella Scientific Discussion dell EMEA) una risposta citogenetica maggiore è stata osservata in 156 pazienti in fase cronica (49%), di cui 107 (47%) resistenti e 49 (52%) intolleranti a imatinib [2]. La valutazione della sopravvivenza (end-point secondario) stimata sui 320 pazienti trattati con nilotinib è stata del 95.5% a 12 mesi. Nello studio 2101 E1 sono stati arruolati 119 pazienti con LMC in fase accelerata, di cui 81% resistenti e 19% intolleranti a imatinib [11]. Circa la metà dei pazienti aveva precedentemente assunto imatinib ad un dosaggio 800 mg/die. Nilotinib è stato somministrato alla dose di 400 mg/bid fino a evidenza di risposta inadeguata o progressione di malattia. Era, tuttavia, consentito l incremento del dosaggio a 600 mg/bid in assenza di problemi di sicurezza e solamente in caso di mancato ritorno alla fase cronica entro un mese, in caso di perdita di risposta ematologica o citogenetica e in caso di progressione di malattia. Viceversa, è stata consentita una riduzione del dosaggio a 400 e 200 mg/die in caso di tossicità. In questo studio, la percentuale di risposta ematologica complessiva confermata dopo 4 settimane (endpoint primario di efficacia) è risultata del 47%. Una risposta citogenetica maggiore (end-point secondario) è stata raggiunta nel 29% dei pazienti con un tempo mediano alla risposta di 2 mesi. La sopravvivenza globale a 12 mesi è stata stimata pari al 79% (IC=70-87%). L EMEA riporta che non sono disponibili dati di confronto diretto fra dasatinib e nilotinib [2]. Tuttavia, considerando i dati disponibili e di confronto indiretto, l efficacia dei due farmaci sembrerebbe sovrapponibile sia nel trattamento di pazienti con LMC in fase cronica che nel trattamento di pazienti con LMC in fase accelerata.
I dati disponibili suggeriscono che la resistenza crociata tra i farmaci di questa classe è quanto meno incompleta per cui i pazienti che non rispondono a uno di questi farmaci potrebbero rispondere ad un altro farmaco della stessa classe [13]. Sono stati resi noti come abstract i dati relativi all efficacia di nilotinib in 67 pazienti con LMC (27 in fase cronica, 15 in fase accelerata e 25 in crisi blastica) resistenti o intolleranti a imatinib e non responsivi ad un successivo trattamento con dasatinib [12]. Tali pazienti sono stati trattati con nilotinib 400 mg/bid per circa tre mesi. L efficacia è stata valutata nei 55 pazienti (22 in fase cronica, 13 in fase accelerata e 20 in crisi blastica) con almeno 4 mesi di follow up: un terzo dei pazienti in fase cronica ha raggiunto una risposta citogenetica maggiore e un quarto dei pazienti in fase accelerata o in crisi blastica hanno raggiunto una risposta ematologica. Uno studio clinico recentemente pubblicato ha analizzato gli esiti di 113 pazienti trattati con nilotinib (n=43) o dasatinib (n=70) dopo fallimento di una precedente terapia con imatinib, con l obiettivo di determinare quando i pazienti che presentano una risposta incompleta ad un inibitore di seconda generazione possono essere sottoposti ad un trattamento alternativo (es. trapianto di cellule staminali o utilizzo di inibitori di terza generazione) [14]. In questo studio, i pazienti che hanno raggiunto una risposta citogenetica maggiore (MCyR) dopo 12 mesi di terapia con un inibitore di seconda generazione, presentavano un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza rispetto ai pazienti che avevano raggiunto solamente una risposta citogenetica minore (micyr) oppure una risposta ematologica completa (CHR) con una probabilità di sopravvivenza proiettata ad un anno pari a 97% (vs 84% per i pazienti con micyr o CHR, p=0.02). Gli autori ritengono che una risposta citogenetica precoce sia un parametro fortemente predittore del raggiungimento di una risposta citogenetica maggiore a 12 mesi (12MMCyR) e riportano che solo una ridotta percentuale (<10%) di pazienti che non mostrano una risposta citogenetica a 3-6 mesi raggiunge, generalmente, il valore target di MCyR a 12 mesi. I risultati sembrano, pertanto, suggerire che per i pazienti che non presentano una risposta citogenetica dopo 3-6 mesi dovrebbe essere considerata una terapia alternativa. I principali studi vengono riassunti nella seguente tabella.
Tabella I: sintesi degli studi pubblicati Referenza Pazienti e trattamento Disegno e Fase Kantarjian H., et al, N Eng J Med, 2006; 354:2542-51 119 pz (17 con LMC in fase cronica, 56 in fase accelerata, 33 in fase blastica e 13 con Lla Ph+) resistenti o intolleranti ad imatinib suddivisi in nove bracci. Tutti i pazienti hanno ricevuto N a diversi dosaggi: 50 mg/die (n=7), 100 mg/die (n=7), 200 mg/die (n=10), 400 mg/die (n=10), 600 mg/die (n=6), 800 mg/die (n=19), 1200 mg/die (n=10), 400 mg/bid (n=32) e 600 mg/bid (n=18) Studio di doseescalation non controllato in aperto di fase I Misure primarie di esito Sicurezza Risultati principali La dose di 400 mg due volte al giorno ha determinato tassi di risposta simili a quelli ottenuti con la dose di 600 mg due volte al giorno. Eventi avversi comuni: mielosoppressione, iperbilirubinemia transitoria e rash. Jadad score* 1 Le Coutre P et al. Blood. 2008; 111 : 1834-9 119 pz con LMC in fase accelerata resistenti o intolleranti ad imatinib trattati con nilotinib 400 mg/bid Studio di fase II non controllato in aperto a singolo braccio Tasso di risposta ematologica confermato dopo 4 settimane (popolazione ITT) % di risposta ematologica: 47% (IC 95%: 38%-56%). % di risposta citogenetica maggiore: 29% (IC 95%, 21%-39%). % di sopravvivenza globale a 12 mesi: 79% (IC 95%, 70%-87%). Non sono stati osservati episodi gravi di edema periferico ed effusioni pleuriche. Eventi avversi ematologici di gravità 3 o superiore più comuni: trombocitopenia (35%) e neutropenia (21%). Incrementi dei livelli di bilirubina e lipasi di grado 3 o superiore: 9% e 18%; un pz ha sospeso il trattamento. 0 Kantarjian H., et al, Blood. 2007; 109: 3540-6. 320 pz con LMC in fase cronica resistenti o intolleranti ad imatinib trattati con nilotinib 400 mg/bid. Questa analisi ad interim è stata effettuata nei primi 280 pazienti con almeno sei mesi di follow up. Studio di fase II non controllato in aperto a singolo braccio Tasso di risposta citogenetica maggiore (Ph < or = 35%) a sei mesi. Tasso di risposta citogenetica maggiore a sei mesi: 48%. Completa (Ph = 0%) nel 31%, parziale (Ph = 1%-35%) nel 16%. Eventi avversi: prevalentemente di grado da lieve a moderato. Intolleranza crociata con imatinib: minima. 1 Eventi avversi ematologica gravi: trombocitopenia (35%) e neutropenia (21%).
10 decessi, di cui uno per insufficienza cardiaca. Nessun caso di torsione di punta. Un paziente ha interrotto lo studio per una grave pancreatite. Tam C, et al. Blood. 2008;112: 516-8. 113 pazienti trattati con nilotinib (n=43) o dasatinib (n=70) dopo fallimento di una precedente terapia con imatinib. Analisi dei pz trattati con dasatinib o nilotinib nel corso di studi clinici presso la loro struttura Sopravvivenza proiettata ad un anno dopo 12 mesi di terapia: pz che hanno raggiunto 12MMCyR: 97% 0 vs pz con micyr o CHR: 84% (P =0.02). Probabilità di progressione proiettata a un anno: pz che hanno raggiunto 12MMCyR: 3% vs pz con micyr o CHR : 17%, P=0.003). * Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Dati di sicurezza La Scientific Discussion dell EMEA riassume i risultati ottenuti su un totale di 438 pazienti esposti a trattamento con nilotinib negli studi registrativi [2]. Nei pazienti con LMC in fase cronica gli eventi avversi correlati al farmaco verificatisi più frequentemente sono stati trombocitopenia (25.8%), rash (28.3%), prurito (23.6%), nausea (22.3%), astenia (19.8%), mal di testa (17.6%), neutropenia (13.8%) e diarrea (10.4%). Analogamente, nei pazienti con LMC in fase accelerata, gli eventi avversi correlati al farmaco verificatisi più frequentemente sono stati trombocitopenia (31.7%), neutropenia (20%), rash (20.8%), prurito (17.5%), anemia (15%) e stipsi (10.8%). Un incremento delle lipasi e della bilirubina è stato riscontrato, rispettivamente, nel 11.6% e nel 5.7% dei pazienti; sono stati, infine, riportati 4 casi di pancreatite. Il 69.5% dei pazienti con LMC in fase cronica e il 67.5% dei pazienti con LMC in fase accelerata ha presentato un evento avverso di grado grave tra cui trombocitopenia (25.3%), neutropenia (16.7%), anemia (8.7%) e aumento delle lipasi (7.5%). La scheda tecnica raccomanda di effettuare una conta ematica completa ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. Va, comunque, segnalato che pure il trattamento con dasatinib può determinare eventi avverse di questa tipologia e richiede un monitoraggio periodico del paziente. Non sono disponibili dati di confronto diretto fra i due inibitori di seconda generazione ma l EMEA sottolinea il potenziale rischio di tossicità cardiaca associato al trattamento con nilotinib [2]. Questo farmaco ha, infatti, mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall intervallo QT all ECG di superficie ed è stata segnalata morte improvvisa [13]. Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib, la variazione rispetto al basale dell intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era rispettivamente di 6 e 8 msec. Un QTcF >500 msec è stato osservato nel <1%di questi pazienti [1]. Negli studi clinici non sono, comunque, stati osservati episodi di torsione di punta. In generale, nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc (es. pazienti con sindrome congenita del QT lungo, malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa, pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT). E consigliabile uno stretto monitoraggio dell effetto sull intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con nilotinib e come indicato clinicamente. Nei pazienti trattati con nilotinib si dovrebbe, inoltre, evitare l impiego concomitante di altri farmaci che possono prolungare il QT (es. amiodarone, procainamide) [13]. Va, comunque, segnalato che un prolungamento dell intervallo QT è stato segnalato anche durante il trattamento con dasatinib. Negli studi registrativi, 9/467 pazienti hanno riportato come evento avverso un prolungamento dell'intervallo QTc e 3 pazienti (< 1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec per cui anche dasatinib deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell'intervallo QTc [15]. L ipokalemia o l ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di questi due farmaci e controllate periodicamente durante la terapia. L incidenza di versamenti pleurici e pericardici e delle complicanze da ritenzione idrica riscontrata negli studi clinici è, comunque, risultata più bassa (inferiore all 1% della popolazione trattata) rispetto a quella osservata con dasatinib. L uso di dasatinib è, infatti, associato a ritenzione di liquidi con casi gravi nel 6% dei pazienti; grave effusione pleurica e pericardica sono state riportate rispettivamente nel 4% e nell 1% dei pazienti mentre ascite grave ed edema generalizzato sono stati riportati ognuno in < 1% dei pazienti. L 1% dei pazienti trattati con dasatinib ha manifestato edema polmonare non cardiogenico grave [14]. Entrambi i farmaci possono dare interazioni con sostanze che interferiscono con il CYP3A4, con H2 antagonisti ed inibitori della pompa protonica [1,15]. Indicazione studi in corso Nell'Osservatorio AIFA sono riportati 9 studi con nilotinib, 2 dei quali ne valutano l'efficacia nei pazienti con GIST. Relativamente all'impiego nella LMC, si segnalano un RCT di fase III su pazienti resistenti ad imatinib e uno studio di fase III su pazienti naive [16]. Nel registro americano sono riportati 10 studi di fase III che valutano l'efficacia di nilotinib in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica resistenti a imatinib (n=2 vs imatinib dosaggio standard e n=1 a braccio singolo) o di nuova diagnosi (n=2) oppure in fase blastica (n=1) e in pazienti con GIST (n=4) [17]. Non risultano in corso studi verso dasatinib.
Principali studi dall'osservatorio AIFA: Indicazioni LMC in fase cronica in seconda linea dopo imatinib LMC in fase cronica in pz naive Titolo Studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III di NILOTINIB versus imatinib in pazienti adulti con leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva in fase cronica che presentano una risposta citogenetica non ottimale a imatinib. Studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III, di imatinib versus NILOTINIB in pazienti adulti con leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva (CLM-CP) di nuova diagnosi. Data di registrazione Fase Promotore Status 01/08/2006 III ditta in fase di approvazione 23/02/2007 III ditta aperta Principali studi da altri Registri: Registro / Nazione Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Note Clinicaltrials.gov Americano Luogo di svolgimento: Stati Uniti, Inghilterra A Study of Imatinib Versus Nilotinib in Adult Patients With Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome Positive (Ph+) Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) (ENEST).(n=771) N 300mg/bid N 400mg/bid I 400 mg/die RCT in aperto III Risposta molecolare maggiore dopo 12 mesi di trattamento In fase di reclutamento Clinicaltrials.gov Americano Luogo di svolgimento: Internazionale A Study of Imatinib Versus Nilotinib in Adult Patients With a Suboptimal Cytogenetic Response With Philadelphia Chromosome Positive (Ph+) Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) (ENEST).(n=586) RCT in aperto III Percentuale di risposta citofenetica completa dopo 12 mesi di trattamento Completato N 400 mg/bid I 400mg/bid Clinicaltrials.gov Americano Luogo di svolgimento: Internazionale Expanded Access Program of AMN107 in Imatinib-Resistant or Intolerant Adult Patients With Chronic Myeloid Leukemia. (n=2000) Studio clinico non random in aperto III Sicurezza In corso, chiuso reclutamento
Altri report HTA È disponibile un report del National Horizon Scanning Centre di Birmingham, UK, del 2006. Il documento non riporta nessuna analisi economica né farmacoeconomica [18]. Il report dello Scottish Medicines Consortium (NHS) riconosce che i dati a supporto dell efficacia e della tollerabilità di nilotinib provengono da un unico studio non comparativo [19]. La ditta produttrice giustifica l assenza di un gruppo di controllo nello studio registrativo segnalando che al momento della progettazione di tale studio non esisteva ancora un trattamento standard per i pazienti che avevano fallito una terapia con imatinib. Pertanto, non sono stati considerati come comparator né imatinib ad alto dosaggio, né dasatinib, disponibile in UK solo a partire da Novembre 2006. L NHS riconosce che l end-point principale di efficacia utilizzato in tale studio, il tasso di risposta citogenetica, aveva già precedentemente dimostrato di essere un buon predittore di sopravvivenza in pazienti con LMC in fase cronica trattati con imatinib. Tuttavia, data la breve durata del periodo di follow up, non sono ancora disponibili dati che potrebbero correlare tale end-point alla sopravvivenza. L NHS sottolinea, infine, che nello studio registrativo nilotinib poteva anche essere utilizzato ad un dosaggio di 600 mg/bid, superiore a quello registrato (400 mg/bid) e che non sono, purtroppo, disponibili dati sulla qualità della vita dei pazienti trattati con nilotinib. Sulla base delle evidenze disponibili, l NHS scozzese ha, comunque, deciso di rimborsare nilotinib per il trattamento di adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza ad almeno una precedente terapia comprendente imatinib ma non nei pazienti con LMC in fase accelerata, non avendo la ditta presentato alcuna documentazione in merito all utilizzo di nilotinib per questa indicazione. Il rapporto di HTA dell Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco per entrambe le indicazioni, con un tasso di rimborso del 100% [20]. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia ha attribuito un miglioramento nel valore terapeutico (Amélioration du Service Médicale Rendu, ASMR) di livello importante nella LMC in fase cronica (livello II) e maggiore nella LMC in fase accelerata (livello I) con resistenza o intolleranza ad almeno una precedente terapia comprendente imatinib. Valutazione della innovatività Il grado di innovazione dei nuovi farmaci viene stabilito utilizzando l algoritmo approvato dalla CTS, che si basa sulla disponibilità di trattamenti preesistenti e l entità dell effetto terapeutico. Gravità della malattia A Disponibilità di trattamenti B Effetto terapeutico B Innovazione terapeutica B Analisi economiche Lo Scottish Medicine Consortium riporta le caratteristiche dell analisi farmacoeconomica (non disponibile in full) sottoposta all autorità regolatoria dalla ditta produttrice, che ha confrontato nilotinib vs. imatinib ad alto dosaggio in pazienti con LMC in fase cronica [20]. Dasatinib non è stato considerato come comparator in quanto al momento della progettazione dello studio non era ancora considerato trattamento standard. Non essendo, comunque, disponibili dati di confronto diretto fra nilotinib e imatinib ad alto dosaggio, è stato effettuato un confronto indiretto tra i due: il tasso di mortalità a 18 mesi per quanto riguarda nilotinib è stato ricavato dallo studio registrativo, per quanto riguarda imatinib la ditta si è basata su dati di sua proprietà. Sono state costruite delle curve di sopravvivenza a 5 anni per nilotinib, imatinib e per la migliore terapia di supporto. Tali curve, sono state, quindi, estrapolate a 50 anni utilizzando il modello di Weibull e utilizzate per stimare la probabilità di transizione dalla fase cronica alla fase accelerata, dalla fase accelerata alla fase blastica e dalla fase blastica al decesso. I valori di qualità della vita sono stati ricavati dalla letteratura. Il costo degli eventi avversi è stato considerato solo in relazione ai primi sei mesi di terapia. Utilizzando questo modello, il produttore ha stimato il costo lifetime nel braccio trattato con nilotinib pari a 216k rispetto a 235k con imatinib, con un risparmio di 19k. Una successiva revisione del modello ha evidenziato un ulteriore costo di 5k per i pazienti trattati e un rapporto costo efficacia stimato pari a 11.365 /QALY. Le informazioni disponibili sull'analisi sono insufficienti per poter formulare un giudizio di merito. La ditta produttrice non ha sottoposto nessuna analisi economica relativamente all impiego di nilotinib nella LMC in fase accelerata. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Nel trattamento della LMC in fase cronica il costo della terapia con nilotinib al dosaggio raccomandato di 400 mg/bid (45.292 /anno) è superiore rispetto a dasatinib (43.161 /anno) ma comunque inferiore ad imatinib (48.853 /anno) somministrato alla dose massima indicata in scheda tecnica.
Nel trattamento della LMC in fase accelerata il costo della terapia con nilotinib al dosaggio raccomandato di 400 mg/bid (45.292 /anno) è superiore a dasatinib qualora quest ultimo venisse somministrato alla dose iniziale raccomandata (43.161 /anno) mentre risulta circa la metà qualora il dosaggio di dasatinib venisse incrementato alla dose massima di 100 mg bid. Il costo del trattamento con nilotinib è superiore ad imatinib al dosaggio massimo indicato in scheda tecnica (48.853 /anno). Se tutti i pazienti di nuova diagnosi eleggibili al trattamento con nilotinib residenti nella Regione Veneto venissero trattati con questo farmaco il costo per la Regione Veneto sarebbe pari a 543.504 nel primo anno. Negli anni successivi al costo dei pazienti di nuova diagnosi si deve aggiungere quello dei pazienti già in trattamento. Costo del farmaco Principio attivo Nilotinib Indicazione LMC in fase cronica LMC in fase accelerata Dosaggio Costo/die all'ospedale* 400mg/ bid 400mg/ bid Costo/anno ospedale 124 45.292 124 45.292 Note da scheda tecnica * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Ottobre 2008 Risk sharing: per i pazienti non responders, valutati in base alla risposta ematologica a 4 settimane dall'inizio della terapia, una confezione di prodotto (che copre 4 settimane di terapia) è a carico di Novartis che provvederà al rimborso sulla base delle schede compilate per singolo paziente. Costo di altri farmaci Principio attivo Indicazione Dosaggio Costo/die all'ospedale * Costo/anno ospedale Note da scheda tecnica Dasatinib LMC in fase cronica 100-140 mg/die 118 43.161 Il dosaggio iniziale raccomandato è 100 mg/die ma negli studi clinici l'aumento della dose a 140 mg/die è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata. Nello studio registrativo è stato utilizzato il dosaggio 70 mg bid. LMC in fase accelerata 70 mg bid-100 mg bid 118-236 43.161-86.326 Il dosaggio iniziale raccomandato è 70 mg bid ma negli studi clinici l'aumento della dose a 100 mg bid è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata.. * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Ottobre 2008 Risk sharing: trattamento gratuito per le prime 4 settimane per i pazienti eleggibili inseriti nel Registro (necessaria la procedura richiesta rimborso) a seguito dell accertata progressione della malattia a 4 settimane dall avvio del trattamento. Tale accordo non è, tuttavia, stato pubblicato in Gazzetta Ufficiale. Principio attivo Indicazione Dosaggio Costo/die all'ospedale Costo/anno ospedale* Note da scheda tecnica Imatinib LMC in fase cronica 400mg/die- 800mg/die 67-134 24.426-48.853 Il dosaggio raccomandato è 400
mg/die ma è possibile aumentare la dose a 600 o 800 mg/die. Il dosaggio raccomandato è 600 mg/die ma è possibile aumentare la dose a 800 mg/die. LMC in fase accelerata 600mg/die- 800mg/die 100-134 36.639-48.853 * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Ottobre 2008 Bibliografia 1. Tasigna. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. Tasigna. European Public Assessment Report (EPAR)-EMEA. http://www.emea.europa.eu/humandocs/humans/epar/tasigna/tasigna.htm (accesso del 25/02/2008). 3. Harrison. Principi di medicina interna. XV edizione. 4. http://www.ematbo.unibo.it/ricerca/lmc.asp (accesso del 25/02/2008). 5. Opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products on Orphan Medicinal Product Designation Doc.Ref.: EMEA/COMP/120111/2006 EMEA/OD/003/06. 6. Sprycel - European Public Assessment Report (EPAR)-EMEA. http://www.emea.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/sprycel/h-709-en6.pdf (accesso del 25/02/2008) 7. Chronic Myelogenous Leukemia NCCN 2009 v.2. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf (accesso del 07/10/2009). 8. http://www.bcshguidelines.com/pdf/cml_guidelines_270707.pdf (accesso del 07/10/2009) 9. Kantarjian H., et al. N Engl J Med. 2006; 354: 2542-51. 10. Kantarjian H., et al. Blood. 2007; 110: 3540-6. 11. Le Coutre P. et al. Blood. 2008; 111 : 1834-9. 12. Plosker GL; Robinson DM. Drugs 2008; 68: 449-59. 13. Anonimo. The Medical letter 2008; 11: 41-2. 14. Tam C, et al. Blood. 2008;112: 516-8. 15. Sprycell. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 16. http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/ 17. http://www.clinicaltrial.gov/ 18. http://www.pcpoh.bham.ac.uk/publichealth/horizon/outputs/documents/2006/nilotinib.pdf 19. http://www.scottishmedicines.org.uk 20. http://www.has-sante.fr/portail/jcms/j_5/accueil 21. Registro Tumori Regione Veneto. SINTESI Caratteristiche del prodotto Nilotinib è un inibitore altamente selettivo della chinasi BCR-ABL ed è capace di agire anche sulle mutazioni di questa chinasi, mantenendo l attività contro 32/33 forme mutanti di Bcr-Abl resistenti ad imatinib [1,2]. Il medicinale deve essere assunto due volte al giorno (dose raccomandata: 400 mg/bid) e lontano dai pasti. Inquadramento della patologia La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una malattia neoplastica relativamente rara con una prevalenza di circa 1/10.000 abitanti nell UE [5]. La LMC, se non trattata, è caratterizzata da un decorso clinico che si articola in due o tre fasi [3]: cronica, accelerata e blastica. Benché imatinib sia efficace nel trattamento dei pazienti con LMC di nuova diagnosi, un problema rilevante è costituito dall emergenza di resistenze [6]. L incidenza di resistenza a due anni è stimata pari al 80% nella fase blastica, al 40-50% nella fase accelerata e al 10% almeno nella fase cronica. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2009) [7] e della British Society of Haematology (2007) [8] raccomandano per i pazienti che non hanno risposto al trattamento di prima linea con imatinib l impiego di un inibitore delle tirosin chinasi di seconda generazione (dasatinib o
nilotinib). Le linee guida della British Society of Haematology specificano che il paziente non deve presentare la mutazione T315I di Bcr-Abl che conferisce una resistenza crociata all imatinib, al nilotinib e al dasatinib. Trattamenti alternativi I pazienti che non rispondono a dosi standard di imatinib possono essere trattati con dosi più alte dello stesso farmaco o con dasatinib (l altro inibitore delle tirosin chinasi registrato in seconda linea) oppure possono essere sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali. Dasatinib, in particolare, è un l altro inibitore delle tirosin chinasi di seconda generazione registrato anche per il trattamento di adulti con LMC in fase cronica e accelerata con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib. Dati di efficacia L efficacia e la tollerabilità di nilotinib sono stati valutate dall EMEA in uno studio clinico di fase I/II in aperto e non controllato, con bracci di trattamento separati per pazienti con LMC in fase cronica (studio 2101 E1) e per pazienti con LMC in fase accelerata (studio 2101 E2) [2]. Non sono disponibili studi di confronto diretto con imatinib ad alto dosaggio o con dasatinib. Lo studio 2101 E2 ha arruolato complessivamente 320 pazienti con LMC in fase cronica ma i risultati non sono ancora stati pubblicati [10]. In una analisi ad interim su 280 pazienti il tasso di risposta citogenetica maggiore complessiva a sei mesi (end-point primario di efficacia) è risultata pari al 48%. Nella analisi condotta su 320 pazienti (di cui 71% resistenti e 29% intolleranti a imatinib 600 mg/die) una risposta citogenetica maggiore è stata osservata in 156 pazienti in fase cronica (49%), di cui 107 (47.3%) resistenti e 49 (52.1%) intolleranti a imatinib [2]. Lo studio 2101 E1 ha arruolato 119 pazienti con LMC in fase accelerata, di cui 81% resistenti e 19% intolleranti a imatinib somministrato ad un dosaggio 600 mg/die [11]. In questo studio, la percentuale di risposta ematologica complessiva confermata dopo 4 settimane (end-point primario di efficacia) era pari al 47%. Dati di sicurezza Negli studi clinici gli eventi avversi segnalati più frequentemente con nilotinib sono stati trombocitopenia, neutropenia, rash cutanei, prurito, nausea, astenia, cefalea e stipsi. Il 69.5% dei pazienti con LMC in fase cronica e il 67.5% dei pazienti con LMC in fase accelerata ha presentato un evento avverso di grado grave tra cui trombocitopenia (25.3%), neutropenia (16.7%), anemia (8.7%) e aumento delle lipasi (7.5%). La scheda tecnica raccomanda di effettuare una conta ematica completa ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. Non sono disponibili dati di confronto diretto fra dasatinib e nilotinib ma l EMEA sottolinea il potenziale rischio di tossicità cardiaca associato al trattamento con nilotinib [2]. E consigliabile uno stretto monitoraggio dell effetto sull intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con nilotinib e come indicato clinicamente. L incidenza di versamenti pleurici e pericardici e delle complicanze da ritenzione idrica riscontrata negli studi clinici è, comunque, risultata più bassa (inferiore all 1% della popolazione trattata) rispetto a quella osservata con dasatinib [1,15]. Indicazione studi in corso Nell'Osservatorio AIFA sono riportati 9 studi con nilotinib, 2 dei quali ne valutano l'efficacia nei pazienti con GIST. Relativamente all'impiego nella LMC, si segnalano un RCT di fase III su pazienti resistenti ad imatinib e uno studio di fase III su pazienti naive [16]. Nel registro americano sono riportati 10 studi di fase III che valutano l'efficacia di nilotinib in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica resistenti a imatinib (n=2 vs imatinib dosaggio standard e n=1 a braccio singolo) o di nuova diagnosi (n=2) oppure in fase blastica (n=1) e in pazienti con GIST (n=4) [17]. Non risultano in corso studi verso dasatinib. Altri report HTA Sulla base della evidenze disponibili, l NHS scozzese [19] ha deciso di rimborsare, comunque, nilotinib per il trattamento di adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza ad almeno una precedente terapia comprendente imatinib ma non nei pazienti con LMC in fase accelerata, non avendo la ditta presentato alcuna documentazione a supporto dell efficacia di tale farmaco per questa indicazione.
ll rapporto di HTA dell Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) [20] esprime parere favorevole al rimborso del farmaco per entrambe le indicazioni, con un tasso di rimborso del 100% [20]. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia ha attribuito un miglioramento nel valore terapeutico (Amélioration du Service Médicale Rendu, ASMR) di livello importante nella LMC in fase cronica (livello II) e maggiore nella LMC in fase accelerata (livello I) con resistenza o intolleranza ad almeno una precedente terapia comprendente imatinib. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Nel trattamento della LMC in fase cronica il costo della terapia con nilotinib al dosaggio raccomandato di 400 mg/bid (45.292 /anno) è superiore rispetto a dasatinib (43.161 /anno) ma comunque inferiore ad imatinib (48.853 /anno) somministrato alla dose massima indicata in scheda tecnica. Nel trattamento della LMC in fase accelerata il costo della terapia con nilotinib al dosaggio raccomandato di 400 mg/bid (45.292 /anno) è superiore a dasatinib qualora quest ultimo venisse somministrato alla dose iniziale raccomandata (43.161 /anno) mentre risulta circa la metà qualora il dosaggio di dasatinib venisse incrementato alla dose massima di 100 mg bid. Il costo del trattamento con nilotinib è superiore ad imatinib al dosaggio massimo indicato in scheda tecnica (48.853 /anno). Se tutti i pazienti di nuova diagnosi eleggibili al trattamento con nilotinib residenti nella Regione Veneto venissero trattati con questo farmaco il costo per la Regione Veneto sarebbe pari a 543.504 nel primo anno. Negli anni successivi al costo dei pazienti di nuova diagnosi si deve aggiungere quello dei pazienti già in trattamento. Bibliografia 6. Tasigna. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 7. Tasigna. European Public Assessment Report (EPAR)-EMEA. http://www.emea.europa.eu/humandocs/humans/epar/tasigna/tasigna.htm (accesso del 25/02/2008). 8. Harrison. Principi di medicina interna. XV edizione. 9. http://www.ematbo.unibo.it/ricerca/lmc.asp (accesso del 25/02/2008). 10. Opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products on Orphan Medicinal Product Designation Doc.Ref.: EMEA/COMP/120111/2006 EMEA/OD/003/06. 22. Sprycel - European Public Assessment Report (EPAR)-EMEA. http://www.emea.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/sprycel/h-709-en6.pdf (accesso del 25/02/2008) 23. Chronic Myelogenous Leukemia NCCN 2009 v.2. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf (accesso del 07/10/2009). 24. http://www.bcshguidelines.com/pdf/cml_guidelines_270707.pdf (accesso del 07/10/2009) 25. Kantarjian H., et al. N Engl J Med. 2006; 354: 2542-51. 26. Kantarjian H., et al. Blood. 2007; 110: 3540-6. 27. Le Coutre P. et al. Blood. 2008; 111 : 1834-9. 28. Plosker GL; Robinson DM. Drugs 2008; 68: 449-59. 29. Anonimo. The Medical letter 2008; 11: 41-2. 30. Tam C, et al. Blood. 2008;112: 516-8. 31. Sprycell. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 32. http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/ 33. http://www.clinicaltrial.gov/ 34. http://www.pcpoh.bham.ac.uk/publichealth/horizon/outputs/documents/2006/nilotinib.pdf 35. http://www.scottishmedicines.org.uk 36. http://www.has-sante.fr/portail/jcms/j_5/accueil 37. Registro Tumori Regione Veneto.