La paziente infertile Necessità di una partnership per risultati migliori
Invecchiamento ovarico
Partnership tra paziente, Ginecologo, MMG e specialista della fertilità Ginecologo e MMG Paziente Specialista della fertilità 3
Invecchiamento ovarico Epidemiologia e statistiche Incidenza Tasso di nascite e andamento della fertilità Invecchiamento e fertilità Fattori associati ad una ridotta fertilità Rischi con l aumentare dell età Età materna e qualità degli ovociti Invecchiamento e valutazione della riserva ovarica Opzioni di trattamento Partnership per risultati migliori Ecografia pelvica (transvaginale) Conta follicolare antrale FSH basale Ormone antimulleriano (AMH) Induzione dell ovulazione IUI IVF con COS ICSI Necessità di una partnership Algoritmo di gestione Raccomandazioni Transizione della paziente FSH = ormone follicolo-stimolante; IUI = inseminazione intrauterina; IVF = fecondazione in vitro; COS = stimolazione ovarica controllata; ICSI = iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo. 4
L infertilità ha molteplici cause: USA Ridotta riserva ovarica come causa sempre più comune di infertilità 2006 2 : 9,2% 2007 3 : 10,3% 2008 1 : 11% Cause di infertilità 1,a a Diagnosi tra le coppie che si sono sottoposte a tecniche di riproduzione assistita utilizzando ovuli o embrioni freschi da donatrice, 2008. 1. Centers for Disease Control and Prevention. 2008 Assisted Reproductive Technology Success Rates. www.cdc.gov/art/art2008/pdf/art_2008_full.pdf. Accessed January 19, 2013; 2. Centers for Disease Control and Prevention. 2006 Assisted Reproductive Technology Success Rates. www.cdc.gov/art/pdf/508pdf/2006art.pdf. 3. Centers for Disease Control and Prevention. 2007 Assisted Reproductive Technology Success Rates. www.cdc.gov/art/art2007/pdf/complete_2007_art.pdf. Ultimo accesso 19 gennaio, 2013. 5
L infertilità ha molteplici cause: UK 1 Cause di infertilità Percentuale Motivi per richiedere un trattamento per l infertilità 1. Human Fertilisation and Embryology Authority. Fertility Facts and Figures 2008. www.hfea.gov.uk/docs/2010-12 08_Fertility_Facts_and_Figures_2008_Publication_PDF.PDF. Ultimo accesso 19 gennaio, 2013 6
Epidemiologia
Il tasso di fertilità totale sta diminuendo in tutta Europa ed è al di sotto del tasso di fecondità di sostituzione della popolazione 1,2 Eurostat: Andamento del tasso di fertilità totale nei paesi selezionati, 1960 2010 1 Tasso di fertilità totale Nei Paesi maggiormente sviluppati, si considera livello di fecondità di sostituzione della popolazione un tasso del 2,1; ad es. nel 2010 la Germania aveva un tasso di 1,36 bambini per coppia. 1,2 Tasso di fertilità totale = numero medio di bambini nati vivi dalla stessa donna durante il suo ciclo di vita. 1.Eurostat European Commission. Fertility. Metadata in Euro SDMX Metadata Structure (ESMS). 2011. http://epp.eurostat.ec.europa.eu. Ultimo accesso 19 gennaio, 2013. 2.Population Reference Bureau. World Population Data Sheet 2012. www.prb.org/publications/datasheets/2012/world-population-data-sheet/fact-sheet-us-population.aspx. Ultimo accesso novembre, 2012. 8
Le donne europee aspettano più a lungo per avere figli 1 Età media delle donne nei 15 Paesi UE al momento del parto, 1999 2010 (le barre verticali indicano il valore massimo e il valore minimo) 32 31 Età media, anni 30 29 28 27 26 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 15 Paesi UE: Austria, Belgio, Danimarca, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Irlanda, Italia, Lussemburgo, Paesi Bassi, Portogallo, Spagna, Svezia, Regno Unito. 1. Eurostat Fertility Indicators Database (tps00017). www. epp.eurostat.ec.europa.eu. 2011. 9
Il declino della fertilità legato all'eta' femminile è dovuto alla riduzione irreversibile della quantità e della qualita' degli ovociti presenti nell'ovaio e all'impossibilità di produrne di nuovi Tasso di fertilità mensile a Tasso relativo Età della donna (anni) a Relativo al tasso di fertilità di una donna sana di età compresa tra i 20 e i 30 anni. 1. Adattato con permesso da Broekmans FJ et al. Trends Endocrinol Metab. 2007;18:58 65. 10
Problemi riproduttivi associati all avanzare dell età
Fattori che determinano il declino della fertilità con l avanzare dell età nelle donne 1 Riduzione del numero di ovociti e disturbi ovulatori Ridotta qualità degli ovociti e aumento delle mutazioni cromosomiche e genetiche Disfunzione della fase luteale Compromissione dei tassi di fecondazione Fallimento dell impianto Scarsa qualità degli embrioni e anomalie genetiche Recettività endometriale compromessa Incidenza maggiore di problematiche ginecologiche correlate all età, inclusi fibroma e polipi uterini Calo della sessualità Aborti in epoca gestazionale avanzata Aborti precoci Aborti spontanei clinici Aumento dell incidenza di patologie sistemiche correlate all avanzare dell età (ad es., diabete mellito di tipo 2, ipertensione) Elevata incidenza delle complicanze ostetriche e riduzione dell outcome gravidico 1. Pal L et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003;32:669 688. 12
Nonostante i progressi della PMA, il tasso di nascita si riduce con l aumentare dell età delle pazienti (Europa 2007) 1 26,2 19,5 9,2 PMA = tecnologia di riproduzione assistita. 1. De Mouzon J et al. Hum. Reprod. 2012;27:954-966 13
L invecchiamento ovarico è il fattore chiave nel determinare il calo della fertilità nelle donne
Ridotta riserva ovarica: fattori prognostici e associazione con l avanzare dell età OR: patrimonio follicolare e quindi ovocitario presente in un determinato momento della vita di una donna 1 Marcatori prognostici di OR 1 FSH Estradiolo Inibina B Ormone antimulleriano Parametri morfometrici delle ovaie Volume ovarico Conta dei follicoli antrali Diametro medio delle ovaie Tasso aborti, % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Ridotta OR e aborti spontanei 2 Bassa OR (FSH <14,2 IU/L) 90 Normale OR (FSH 14,2 IU/L) 63,6 57,1 16,4 13,7 33,2 0 <35 35 40 >40 Fasce di età (anni) OR = riserva ovarica; FSH = ormone follicolo-stimolante. 1. Bowen S et al. Fertil Steril. 2007;88:390 395. 2. Adattato con permesso da Levi AJ et al. Fertil Steril. 2001;76:666 669. 15
Le donne con ridotta riserva ovarica presentano minori probabilità di ottenere una nascita 1 Percentuale cicli PMA, % 31,6 38,4 15,3 36,0 25,8 36,9 27,0 33,4 23,9 29,2 Fattore tubarico Disfunzione ovulatoria Ridotta riserva ovarica Endometriosi Fattore uterino Diagnosi Fattore maschile Altra Causa Causa idiopatica Molteplici fattori, solo femminili Molteplici fattori, femminili + maschili Percentuale di cicli di fecondazione assistita utilizzando ovociti o embrioni a fresco non donati che hanno determinato una nascita (per diagnosi, 2008). 1. Centers for Disease Control and Prevention. 2008 Assisted Reproductive Technology Success Rates. www.cdc.gov/art/art2008/pdf/art_2008_full.pdf. Ultimo accesso 19 gennaio, 2013. 16
L aumento dell età della madre è associato alla riduzione del numero di follicoli e della qualità degli ovociti 1 10 7 Numero di follicoli ( ) 10 6 10 5 10 4 10 3 Fertilità ottimale Ridotta fertilità Fine della fertilità Cicli irregolari Menopausa 100 75 50 25 Ovociti di scarsa qualità, % ( ) 10 2 0 10 20 30 40 50 60 Età (anni) 1. Ristampa con permesso da Broekmans FJ et al. Trends Endocrinol Metab. 2007;18:58 65. 17
La qualità ovocitaria si riduce con l aumentare dell età 1 Percentuale % transfer che hanno determinato nascite (neonati vivi) in base all età della donna: Autologo vs cicli di PMA eterologa, 2009 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 <24 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 >48 Ovuli da donatrice Età (anni) Ovuli propri PMA = tecnica di riproduzione assistita. 1. Centers for Disease Control and Prevention. 2009 Assisted Reproductive Technology Success Rates. www.cdc.gov/art/art2009/pdf/art_2009_full.pdf. Ultimo accesso 20 aprile, 2012. 18
Il rischio di aneuploidia aumenta con l aumentare dell età della madre 1 Tasso di incidenza (1.000 nascite) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 15 19 20 24 25 29 30 34 35 39 40-44 Trisomia 21 Trisomia 18 Trisomia 13 Fascia di età (anni) 1. Adattato con permesso da from Kearns WG et al. Semin Reprod Med. 2005;23:336 347. 19
Il rischio di aborto spontaneo aumenta con l avanzare dell età della madre al momento del concepimento 1 100 Dopo aggiustamento per aborti indotti Rischio di aborto spontaneo, (%) 80 60 40 20 0 Prima dell aggiustamento per aborti indotti 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Età della madre al momento del concepimento, (anni) 1. Adattato con permesso da Nybo Andersen AM et al. BMJ. 2000;320:1708 1712. 20
L incidenza di una diagnosi chirurgica di endometriosi aumenta con l'avanzare dell'età 1 20 Pazienti chirurgiche con diagnosi di endometriosi, (%) 15 10 5 0 15,8 16,4 10,2 7,8 3,0 15 24 25 34 35 44 45 54 55 Fascia d età (anni) 1. Leibson CL et al. Fertil Steril. 2004;82:314 321. 21
Le donne con diagnosi di endometriosi spesso presentano compromissione della fertilità Donne con endometriosi, % 1,2 50 40 30 20 10 25%-40% 0,5%-5% Potenziali legami tra endometriosi e infertilità: 2 Anatomia pelvica distorta Alterazione della funzione peritoneale Alterazione della funzione ormonale e cellulo-mediata Anomalie endocrine e ovulatorie Compromissione dell impianto 0 Infertile Fertile 1. Ozkan S et al. Ann N Y Acad Sci. 2008;1127:92 100. 2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2006;86(suppl 1):S156 S160. 22
La POF causa ipogonadismo ipergonadotropo e ridotta produzione ormonale ovarica 1 Diagnosi basata sull amenorrea prima dei 40 anni Mutazioni genetiche Difetti del cromosoma X Coinvolgimento autosomico Geni candidati (DIAPH2, DFFRX, XPNPEP2, ZFX, FSHPRH1, XIST, WT1) Eziologia autoimmune Può essere presente fino al 30% dei casi di POF Malattia di Addison Autoanticorpi ovarici e non ovarici Altre cause Galattosemia Iatrogene Radioterapia, chemioterapia citotossica POF = premature ovarian failure. 1. Goswami D et al. Hum Reprod Update. 2005;11:391 410. 23
Valutazione della funzione ovulatoria 1 Anamnesi mestruale Normale 26 35 giorni Temperatura corporea basale Altamente variabile, molti falsi positive e negativi, non più molto utile, benché non costosa Biopsia endometriale Non più raccomandata; invasiva, dolorosa e costosa Monitoraggio ovulatorio tramite ecografia transvaginale. Uno dei metodi migliori attualmente disponibile FSH al giorno 3 del ciclo Normale al di sotto di 10 UI/L Progesterone sierico Prelievo durante la fase luteale, valori >3 ng/ml sono evidenza presuntiva di ovulazione Ormone luteinizzante urinario (LH) Si può effettuare a casa; metodo non costoso per confermare l ovulazione Dosaggio del TSH ( ormone tireostimolante) e della prolattina Per le donne con oligo-ovulazione FSH = ormone follicolo-stimolante. 1. Tummon I et al. OBG Management. 2002;14:74 86. 24
Valutazione ecografica della riserva ovarica 1 Follicoli antrali e volume antrale 1. Ristampa con permesso di Jayprakasan K et al. Hum Reprod. 2007;22:1932 1941. 25
Correlazione tra la conta ecografica dei follicoli antrali e il numero dei follicoli e degli ovociti prelevati 1 AFC = conta dei follicoli antrali. 1. Jayprakasan K et al. Hum Reprod. 2007;22:1932 1941. 26
FSH basale e test di stimolazione con clomifene citrato: utilità analoga nello screening della riserva ovarica 1 Metanalisi dei risultati di 19 studi che includevano 7.648 pazienti Risultati analoghi sono stati raggiunti con FSH basale e CCCT per prevedere la capacità di raggiungere una gravidanza clinica nelle donne sottoposte a trattamento per l infertilità FSH = ormone follicolo-stimolante; CCCT = test di stimolazione con clomifene citrato. 1. Jain T et al. Fertil Steril. 2004;82:180 185. 27
Sensibilità AMH nella previsione di risposta scarsa nei protocolli con analoghi del GnRH 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Metanalisi della previsione di scarsa risposta con AMH e AFC 1 curva sroc con AFC curva sroc con AMH 0 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Specificità Esiste una correlazione positiva tra il numero di follicoli antrali e gli ovociti prelevati 1,2 Livelli ridotti di AMH associati a risposta ovarica scarsa o cancellazione del ciclo 3 Concentrazioni di AMH coerenti tra un ciclo e l altro 2 I livelli di AMH sono stati costanti per tutto il ciclo mestruale 4 AMH = ormone antimulleriano; GnRH = ormone rilasciante le gonadotropine; AFC = conta dei follicoli antrali; sroc = summary Receiver Operating Characteristic. 1. Adattato con permesso da Broer SL et al. Fertil Steril. 2009;91:705 714; 2. Fanchin R et al. Hum Reprod. 2005;20:923-927; 3. Van Rooij IA et al. Hum Reprod. 2002;17:3065 3071; 4. La Marca A et al. Hum Reprod. 2007;22:766 771. 28
Riepilogo I tassi di nascita sono in calo in Europa Le donne ritardano l epoca della prima gravidanza, riducendo così la fertilità complessiva L età avanzata della madre è associata a Riduzione della riserva ovarica Anomalie fetali Aborti Interventi chirurgici per endometriosi 29
Opzioni di trattamento
Opzioni di trattamento per le coppie infertili 1 Condizioni Opzioni di trattamento Infertilità femminile Anovulazione o disfunzione ovulatoria Fattore tubarico Endometriosi OI, donazione di ovociti COS con IVF IUI (tube aperte), o COS con IVF Infertilità maschile Subfertilità maschile Fattore maschile IUI con o senza OI COS con FIVET o ICSI Infertilità femminile e/o maschile Inspiegata IUI, COS con IVF, o ICSI, donazione di ovociti OI = induzione di ovulazione; COS = stimolazione ovarica controllata; IVF = fecondazione in vitro; IUI = inseminazione intrauterina; ICSI = iniezione intracitoplasmica dello spermatozoo. 1. National Institute for Clinical Excellence. Fertility assessment and treatment for people with fertility problems. www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg011fullguideline.pdf. Ultimo accesso 13 febbraio, 2012. 31
Induzione dell ovulazione 1 Utile nelle pazienti con infertilità anovulatoria Classe I OMS: ipogonadismo ipogonadotropo Classe II OMS: PCOS Obiettivo Stimolare lo sviluppo di un singolo follicolo che sarà in grado di raggiungere le dimensioni pre-ovulatorie e la successiva rottura Opzioni per pazienti con PCOS Clomifene citrato Gonadotropine (FSH, hcg, LH, GnRH) OMS= Organizzazione Mondiale della Salute; PCOS = sindrome dell ovaio policistico; LH = ormone luteinizzante; FSH = ormone follicolo-stimolante; GnRH = ormone rilasciante gonadotropine; hcg = gonadotropina corionica umana. 1. Messinis IE. Hum Reprod. 2005;20:2688 2697. 32
Induzione dell ovulazione: Opzioni di trattamento comuni Clomifene citrato (CC) 1 Comunemente prescritto Induce l ovulazione in circa l 80% delle pazienti adeguatamente selezionate Il 40% 45% delle coppie può ottenere una gravidanza con 6 cicli Tuttavia, le possibilità di successo si riducono molto dopo cicli multipli Le caratteristiche delle pazienti sono predittive di scarsa risposta al CC Disturbo ipotalamico Bassi livelli di estrogeni Obesità Terapia con gonadotropine 1 Ottimale per le donne in cui il CC ha fallito o che non vogliono rischiare di aspettare l effetto del CC Usata in donne con secrezione inadeguata di LH e FSH da parte della ghiandola ipofisaria Agenti FSH hmg hcg Tassi di successo 2 Classe I OMS: 30% per ciclo Classe II OMS: 17% per ciclo LH = ormone luteinizzante; FSH = ormone follicolo-stimolante; hmg = gonadotropina menopausale umana; hcg = gonadotropina corionica umana; OMS = Organizzazione Mondiale della Salute; RCT = studio clinico randomizzato e controllato. 1. American Society for Reproductive Medicine. Medications for inducing ovulation: a guide for patients. www.asrm.org/uploadedfiles/asrm_content/resources/patient_resources/fact_sheets_and_info_booklets/ovulation_drugs.pdf. Ultimo accesso febbraio 22, 2012. 2. Homburg R et al. Hum Reprod Update. 2002;8:449 462. 33
Induzione dell ovulazione: Trattamento con gonadotropine 1,2,a Dose iniziale di FSH in genere pari a 50 o 75 UI Incrementi di 25 50 unità dopo 7 14 giorni Può prevedere IUI o rapporto sessuale mirato OI hcg FSH a Regime posologico basato su 1 studio FSH = ormone follicolo-stimolante; IUI = inseminazione intrauterina; OI= induzione dell ovulazione; hcg = gonadotropina corionica umana. 1. Homburg R et al. Hum Reprod Update. 2002;8:449 462. 2. Lambalk CB et al. Hum Reprod. 2006;21:632 639. 34
Uso dell inseminazione intrauterina nel protocollo di induzione dell ovulazione 1 Indicazioni Infertilità inspiegata Subfertilità maschile lieve oligoastenoteratozoospermia Mancato concepimento in seguito a trattamento per l induzione dell ovulazione Aneiaculazione Eiaculazione retrograda Procedura Spermatozoi «lavati» e preparati vengono inseriti nell utero proprio prima del rilascio dell ovulo/ovuli durante un ciclo naturale o stimolato Tasso di successo: fino al 15% per ciclo Rischio significativo di gravidanza multipla OI = induzione dell ovulazione. 1. Ristampato con permesso da Rowell P et al. BMJ. 2003;327:799 801. 35
Stimolazione Ovarica Controllata: trattamento con gonadotropine Dose iniziale di FSH generalmente di 150 o 225 UI 1,a Richiede trattamento con analogo del GnRH per prevenire l interferenza di ormoni endogeni 2 Stimolazione ovarica seguita da prelievo di ovociti, fecondazione in vitro e trasferimento di embrioni 2 COS 3 hcg FSH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Protocollo lungo con GnRH agonista OPPURE protocollo GnRH antagonista a Regime posologico basato su 1 studio FSH = ormone follicolo-stimolante; GnRH = ormone rilasciante gonadotropine; COS = stimolazione ovarica controllata; hcg = gonadotropina corionica umana. 1. Arslan M et al. Fertil Steril. 2005;84:555 569. 2. Borini A et al. Reprod Biomed Online. 2005;11:283 293. 3. Depalo R et al. Reprod Biol Endocrinol. 2012; 10: 1-8. 36
Stimolazione Ovarica Controllata: trattamento con gonadotropine 1,2 Posologia di corifollitropina alfa: 100 µg per donne con peso corporeo 60 kg 150 µg per donne con peso corporeo > 60 kg rfsh = ormone follicolo-stimolante ricombinante; hcg = gonadotropina corionica umana; LH = ormone luteinizzante. 1. Adattato con permesso da de Greef R et al. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:79 87. 2. Adattato con permesso da Hodgen GD. Contemp Rev Obstet Gynaecol. 1990;35:10 24. 37
Fecondazione in vitro Procedura 1 Inizialmente utilizzata in donne con ostruzione o danno alle tube di Falloppio Attualmente impiegata per molte cause di infertilità (ad es., endometriosi, fattore maschile, infertilità inspiegata) Prevede Stimolazione ovarica Prelievo ovocitario Fecondazione Coltura degli embrioni Trasferimento degli embrioni Rischi 1 Sindrome da iperstimolazione ovarica In genere non è grave e si risolve con una gestione ambulatoriale della paziente Fino al 2% dei casi severi richiede ospedalizzazione Dose-dipendente, evitabile con un attenta titolazione Il rischio si può ridurre con triggering con GnRH agonista 2 ( in un protocollo di stimolazione con antagonista) Rischi dovuti al prelievo ovocitario (ad es., emorragia, infezione, danno alla vescica) Gravidanze multiple Gravidanza ectopica/aborto spontaneo Costo Stress psicologico GnRH = ormone rilasciante gonadotropine. 1. American Society for Reproductive Medicine. Assisted Reproductive Technologies: A Guide for Patients.http://www.asrm.org/uploadedFiles/ASRM_Content /Resources/Patient_Resources/Fact_Sheets_and_Info_Booklets/ART.pdf. Ultimo accesso gennaio 19, 2013. 2. Humaidan P, et al. Hum Reprod. 2009;24:2389-2394. 38
Le donne di età <34 anni sono state il gruppo più numeroso ad essere sottoposte a IVF in Europa (2007) 1 Tutte le donne sottoposte a IVF, % 46,5 37,9 15,6 IVF = fecondazione in vitro. 1. De Mouzon J et al. Hum. Reprod. 2012;27:954-966. 39
Gravidanze e parti in seguito a IVF in Europa (2007) 1 27,7 20,7 29,1 21,1 32,8 24,7 IVF = = fecondazione in vitro. 1. De Mouzon J et al. Hum. Reprod. 2012;27:954-966. 40
Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo Indicazioni 1,2 Severa oligoastenoteratozospermia Severa astenoteratozoospermia Problemi nell'interazione spermatozoocellula uovo o mancata penetrazione ovocitaria Anticorpi antispermatozoo Pregresso o ripetuto fallimento della fecondazione con metodi di IVF standard Azoospermia ostruttiva con prelievo testicolare Disturbi di eiaculazione Tasso di successo e complicanze Gravidanze per trasferimento: 25% 40% 3a Parti per ciclo: 10% 35% 3a Il successo si riduce con l aumentare dell età della madre 4 a Range di gravidanze e parti in seguito a ICSI nel 2002 in 25 Paesi (631 cliniche; 135.048 cicli di ICSI) IVF = fecondazione in vitro. ICSI = iniezione intracitoplasmica dello spermatozoo. 1. American Society for Reproductive Medicine. Intracytoplasmic sperm injection. www.asrm.org/uploadedfiles/asrm_content/resources/ Patient_Resources/Fact_Sheets_and_Info_Booklets/ICSI-Fact.pdf. Ultimo accesso 22 febbraio, 2012. 2. The ESHRE Capri Workshop Group. Hum Reprod Update. 2007; 13: 515-526. 3. Anderson AN et al. Hum Reprod 2006; 21: 1680-1697. 4. Campbell AJ et al. Br Med Bull. 2000;56:616 629; 41
Età delle donne sottoposte a ICSI in Europa (2007) 1 Tutte le donne sottoposte ad ICSI, % 48,4 36,8 14,8 ICSI = iniezione intracitoplasmica dello spermatozoo. 1. De Mouzon J et al. Hum. Reprod. 2012;27:954-966. 42
Gravidanze e parti in seguito a ICSI in Europa (2007) 1 33,0 27,6 28,6 18,5 20,3 22,3 ICSI = iniezione intracitoplasmica dello spermatozoo. 1. De Mouzon J et al. Hum. Reprod. 2012;27:954-966. 43
Complicanze e riduzioni fetali con PMA in Europa (2007) 1 (Da 33 Paesi, 1.029 cliniche hanno riportato 492.442 cicli) (0,50%) Numero di casi (0,20%) (0,12%) (0,01%) (0,0006%) (0,07%) OHSS Complicanze prelievo ovociti Emorragia Infezione Decesso materno Riduzione fetale PMA = tecnologia di riproduzione assistita; OHSS = sindrome da iperstimolazione ovarica. 1. de Mouzon J et al. Hum Reprod. 2010;8:1851 1862. 44
Come possono il Ginecologo e il MMG insieme accertarsi che la paziente riceva il trattamento più appropriato il più presto possibile? Ginecologo e MMG Paziente Specialista della fertilità. 45
Algoritmo di gestione per Ginecologo/MMG 1 Coppie che tentano il concepimento Donne di età <35 anni di età 1 anno di infertilità Stabilire il livello di progesterone 7 giorni dopo la presunta ovulazione Donne di età >35 anni 6 mesi di infertilità Ovulazione Anovulazione o oligo-ovulazione senza irsutismo Fisiologia femminile: livelli sierici sensibili di TSH, FSH e prolattina Anormale Considerare consulto per COS Normale Consulto presso specialista della fertilità Valutazione maschile: analisi dello sperma Anormale Anatomia femminile: isterosalpingografia Anormale Trattamento: clomifene citrato 50 100 mg/die per via orale per 5 giorni durante le mestruazioni, per 3 cicli Successo Fallimento Iniziare assistenza prenatale COS = stimolazione ovarica controllata; TSH = ormone tiroide-stimolante; FSH = ormone follicolo-stimolante. 1. Adattato con permesso da Hanson MA et al. Mayo Clin Proc.1998;73:681 685. 46
Si deve tenere sempre conto della finestra temporale della paziente (età ovarica) In genere il Ginecologo e il MMG sono gli esperti di prima linea ad affrontare la sfida dell infertilità Le cause di infertilità sono molteplici e possono comprendere anche l'anovulazione Mentre si individua quale sia l outcome migliore per la paziente, si deve effettuare un esame completo ed accurato 47
Si possono raccomandare modifiche allo stile di vita 1 5 Evitare il fumo sia attivo che passivo per migliorare la fertilità (sia nell uomo che nella donna) ed evitare il piu' possibile l'assunzione di farmaci Perdere peso Fare moderato esercizio fisico Ridurre lo stress Ad es. programma di intervento su mente-corpo 1. Kelly-Weeder S et al. J Am Acad Nurse Pract. 2006;18:268 276. 2. Younglai EV et al. Hum Reprod Update. 2005;11:43 57. 3. Waylen AL et al. Hum Reprod Update. 2009;15:31 44. 4. Norman RJ et al. Hum Reprod Update. 2004;10:267 280. 5. Domar AD et al. Fertil Steril. 2011;95:1169-2273. 48
Valutazione della fertilità: linee guida NICE (UK) 1 Alle coppie che non hanno concepito dopo un anno di rapporti liberi, non protetti, mirati al periodo ovulatorio viene proposto un iter diagnostico che prevede un esame del liquido seminale per il partner maschile e /o il monitoraggio ecografico dell'ovulazione per la partner femminile Indicazioni per uno screening precoce di coppia: Storia di amenorrea o oligomenorrea Storia di malattia infiammatoria pelvica o criptorchidismo Età 35 anni (donne) Fattori di rischio per infertilità noti (ad es. precedente trattamento oncologico), si deve suggerire consulto precoce con lo specialista NICE = National Institute for Clinical Excellence. 1. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. National Institute for Clinical Excellence Web site. www.nice.org.uk/nicemedia/live/10936/29267/29267.pdf. Ultimo accesso 19 gennaio, 2013. 49
Clomifene Citrato (CC) come terapia di prima linea Il CC è ampiamente usato per l induzione dell ovulazione nelle donne con PCOS e nelle coppie che presentano infertilità inspiegata per indurre sviluppo follicolare multiplo in un singolo ciclo 1 A causa dei potenziali effetti indesiderati associati al CC, tra i quali la OHSS, tutte le pazienti devono essere monitorate per valutare la loro risposta al trattamento 1 L uso di CC è anche associato a gravidanza multipla 2 In assenza di monitoraggio ecografico, il numero di cicli di CC deve essere probabilmente limitato a 3 (o meno), e si deve prendere in considerazione un consulto precoce 1 PCOS = sindrome dell ovaio policistico; OHSS = sindrome da iperstimolazione ovarica 1.Case AM. Can Fam Physician. 2003;49:1465 1472. 2.2. Balen AH. Mol Cell Endocrinol. 2012 Oct 17. doi: 10.1016/j.mce.2012.10.008.[Epub ahead of print] 50
Le pazienti a cui viene consigliato un consulto precoce per il trattamento dell infertilità è più probabile che ritornino 1 In uno studio condotto su 305 pazienti a cui il ginecologo ha consigliato una consulenza specialistica per il trattamento dell infertilità, lo screening precoce è stato associato ad una probabilità maggiore da parte della paziente di ritornare dal proprio ginecologo di riferimento per l'assistenza ostetrica <6 mesi 76% di ritorno 6 12 mesi 67% di ritorno 1 2 anni 35% di ritorno >2 anni 40% di ritorno Il 55% delle pazienti che sono ritornate dal proprio ginecologo di riferimento, avevano ricevuto un breve trattamento con clomifene citrato prima della consulenza specialistica (da 1 a 4 cicli) vs il 25% delle pazienti che avevano ricevuto un trattamento con clomifene citrato per più tempo (>4 cicli) 1. Copperman KB et al. J Womens Health (Larchmt). 2007;16:1012 1016. 51
Riepilogo I protocolli di trattamento per l infertilità e i tassi di successo dipendono molto dall età ovarica della paziente Fattori di rischio associati all età (ad es., ridotta riserva ovarica, maggior rischio di aneuploidie) Effettuare esami diagnostici dopo 1 anno di infertilità per le donne di età <35 anni 6 mesi di infertilità per le donne di età >35 anni Esistono molteplici tecniche per valutare la funzionalità ovarica, e numerosi tipi di protocolli per trattare l infertilità femminile La maggior parte dei trattamenti ha tassi di successo elevati nelle donne più giovani Il Ginecologo e il MMG, lo specialista della fertilità e la paziente devono lavorare insieme per stabilire quali siano le reali aspettative e il trattamento ottimale per la coppia 52
Informazioni selezionate sulla sicurezza Elonva è indicato nella Stimolazione Ovarica Controllata (Controlled ovarian Stimulation - COS) in associazione a un antagonista del GnRH per lo sviluppo follicolare multiplo nelle donne che partecipano a un programma di Tecniche di Riproduzione Assistita (Assisted Reproductive Technology ART). Elonva è controindicato per pazienti con: ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; tumore ovarico, mammario, uterino, pituitario o ipotalamico; sanguinamento vaginale anomalo (non mestruale) senza alcuna causa nota/diagnosticata; insufficienza ovarica primaria; cisti ovariche o ingrossamento ovarico; anamnesi di Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (OHSS); un precedente ciclo di COS che ha portato allo sviluppo di più di 30 follicoli 11 mm misurati mediante esame ecografico; conta follicolare antrale basale >20; fibromi dell utero incompatibili con la gravidanza; malformazioni degli organi riproduttivi incompatibili con la gravidanza; - Sindrome dell ovaio policistico (PCOS). 53
Informazioni selezionate sulla sicurezza Prima di iniziare il trattamento, l infertilità della coppia deve essere valutata adeguatamente e devono essere valutate le controindicazioni putative per la gravidanza. In particolare, le donne devono essere controllate per ipotiroidismo, insufficienza adrenocorticale, iperprolattinemia, tumori ipofisari o ipotalamici e deve essere dato un trattamento appropriato e specifico. Elonva è indicata esclusivamente per la singola iniezione sottocutanea. Nello stesso ciclo di trattamento non devono essere somministrate iniezioni supplementari di Elonva. Nei primi sette giorni dopo la somministrazione di Elonva, non deve essere somministrato alcun ormone (rec)fsh (vedere anche paragrafo 4.2). Nelle pazienti con insufficienza renale di grado lieve, moderato o grave, è possibile che l escrezione di corifollitropina alfa sia compromessa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pertanto, non è raccomando l uso di Elonva in queste pazienti. I dati sull impiego di Elonva in associazione a un GnRH agonista sono limitati. I risultati di un piccolo studio clinico non controllato suggeriscono una risposta ovarica maggiore rispetto all associazione con un GnRH antagonista. Pertanto, l uso di Elonva non è raccomandato in associazione a un GnRH agonista (vedere anche paragrafo 4.2). Elonva non è stato studiato nelle pazienti con sindrome ovarica policistica (PCOS). Non è raccomandato l uso di Elonva in queste donne. La risposta ovarica si è dimostrata più elevata dopo il trattamento con Elonva rispetto al trattamento quotidiano con l ormone recfsh. Pertanto, le donne con fattori di rischio noti per un elevata risposta ovarica, possono essere particolarmente predisposte allo sviluppo dell OHSS durante o dopo il trattamento con Elonva. Per le donne al primo ciclo di stimolazione ovarica, per le quali i fattori di rischio sono solo parzialmente noti, si raccomanda un attento monitoraggio per la potenziale iper-risposta ovarica. 54