Sinossi Studio MAS TITOLO DELLO STUDIO CODICE DELLO STUDIO SPONSOR BACKGROUND E RAZIONALE Misura dei livelli di anticoagulazione in pazienti con fibrillazione atriale in trattamento con farmaci anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) ed incidenza di complicanze emorragiche e tromboemboliche. Studio osservazionale, prospettico, multicentrico ( Measure and See ) MAS Fondazione Arianna Anticoagulazione Via Paolo Fabbri 1/3 Bologna Tel 051 341471 Fax 051343604 Email: segreteria@fondazionearianna.org La terapia anticoagulante orale è raccomandata in molte condizioni cliniche per trattare e prevenire il tromboembolismo venoso e arterioso. Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) sono stati introdotti nella pratica clinica per la prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) e per la prevenzione e il trattamento del tromboembolismo venoso. I DOAC sono stati proposti senza la necessità di test di laboratorio e di adeguamento della dose. Tuttavia, è stata dimostrata un'alta variabilità inter-individuale con tutti i DOAC a diversi dosaggi e segnalazioni della FDA hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di dabigatran, rivaroxaban ed edoxaban sono correlate al rischio relativo di emorragie e complicanze tromboemboliche, suggerendo che il dosaggio dei DOAC potrebbe essere clinicamente rilevante per aumentare la sicurezza e l'efficacia di questi trattamenti. Le linee guida della Federazione Centri per la diagnosi della trombosi e la Sorveglianza delle terapie Antitrombotiche (FCSA) raccomandano di eseguire visite di follow-up dopo 1 mese dall inizio della terapia con DOAC e in seguito ogni 3-6 mesi per eseguire gli esami ematochimici necessari e verificare, tra le altre cose, l aderenza alla terapia in quanto un calo dell aderenza potrebbe esporre i pazienti a gravi rischi di eventi tromboembolici. L esecuzione di appropriati test almeno dopo 15-30 giorni dall inizio del trattamento permette di avere un valore di laboratorio allo steady-state del livello di DOAC. Sinossi Studio MAS Pag. 1 a 5
OBIETTIVI DELLO STUDIO DISEGNO DELLO STUDIO L obiettivo generale dello studio è quello di approfondire la conoscenza dei trattamenti con i farmaci inibitori diretti della coagulazione (DOAC) nei pazienti con Fibrillazione Atriale non Valvolare (NVAF), mediante la misurazione della concentrazione plasmatica dei farmaci anticoagulanti e la loro correlazione con eventuali eventi avversi che si possono verificare durante il trattamento Obiettivi specifici Valutare l'eventuale relazione tra i livelli di DOAC, misurati a trattamento stabilizzato (steady-state) al momento di valle rispetto all assunzione del farmaco, e la comparsa di eventi emorragici e/o tromboembolici che si possono verificare durante il trattamento nel corso dei 12 mesi successivi alla misurazione stessa. Osservazionale, Prospettico di coorte, in doppio cieco, multicentrico, internazionale, No Profit. Il paziente è arruolato alla firma del consenso informato che avviene al momento della prima prescrizione del farmaco. Ai pazienti arruolati, entro i primi 15-30 giorni di trattamento e contestualmente al prelievo routinario raccomandato dalle linee guida di FCSA eseguito per effettuare gli esami ematochimici ritenuti necessari, verrà raccolto il plasma da usare esclusivamente per la misurazione della concentrazione del farmaco prevista ai fini dello studio. Il prelievo di sangue dovrà essere eseguito in soggetto a digiuno a valle, ovvero 12 ore dall ultima assunzione di dabigatran e apixaban, e 24 ore dall ultima assunzione rivaroxaban ed edoxaban. Tali campioni verranno identificati localmente in modo da mantenere l anonimato del paziente e congelati presso il centro. In seguito saranno centralizzati presso la Biobanca della Fondazione Arianna Anticoagulazione a spese della Fondazione stessa e poi distribuiti a laboratori indentificati dalla Fondazione per la misurazione dei livelli di DOAC. I risultati dei test saranno conservati centralmente e non comunicati allo sperimentatore fino al termine dello studio. Follow-up Per ogni paziente è previsto un periodo di follow-up di 12 mesi che inizierà al momento del prelievo previsto tra i 15-30 giorni dall inizio della terapia. Durante il follow-up il paziente sarà seguito in ambulatorio o mediante contatto telefonico ogni 3 o 6 mesi per valutarne Sinossi Studio MAS Pag. 2 a 5
l aderenza al trattamento e la compliance. Nel corso del follow-up saranno registrate le complicanze emorragiche e le complicanze tromboemboliche. L aderenza al trattamento sarà valutata tramite un questionario. Lo studio prevede l arruolamento di 4000, 1000 per ciascuno dei quattro farmaci DOAC in commercio, pazienti ambulatoriali consecutivi con NVAF, che iniziano l'anticoagulazione (prima prescrizione) con uno dei quattro DOAC attualmente disponibili (apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban). Il tipo di DOAC adottato e il dosaggio saranno stati scelti a discrezione del medico che ha in carico il paziente, e lo studio non influenzerà in alcun modo la scelta del tipo di farmaco o il suo dosaggio. POPOLAZIONE IN STUDIO TEMPISTICHE DELLO STUDIO Criteri di inclusione Pazienti: - NVAF che iniziano l'anticoagulazione con DOAC - con età > 18 anni - che diano il consenso, nell ambito dei prelievi di routine, ad effettuare un prelievo ematico per le finalità del protocollo di studio - che siano disponibili ad un follow-up di 12 mesi. - Capacità di fornire consenso informato scritto Criteri di esclusione Pazienti: - con età < 18 - che partecipano a studi clinici di fase II o III - con indicazione al trattamento diversa dalla NVAF - non idonei a dare o non danno consenso informato - non disponibili a fare il prelievo di sangue o al follow-up - con indicazione a cardioversione elettrica al momento della prescrizione del DOAC Durata dello studio per paziente: 12 mesi Durata dell arruolamento: fino al raggiungimento di 4000 pazienti con NVAF, 1000 per ciascuno dei quattro farmaci DOAC in commercio Chiusura dello studio in totale: Ultima visita di follow up dell ultimo paziente arruolato. Sinossi Studio MAS Pag. 3 a 5
Test di laboratorio Lo studio valuterà le concentrazioni plasmatiche dei livelli di anticoagulazione per ciascuno dei DOAC. In particolare, i livelli di dabigatran verranno misurati con metodo dtt (tempo di trombina diluito) o ECA (test cromogenico per la misura dell attività anti-iia), mentre i livelli di apixaban, edoxaban e rivaroxaban verranno misurati con metodo cromogenico per il dosaggio dell attività anti- Xa. Si esaminerà la possibile relazione tra concentrazioni plasmatiche dei livelli di anticoagulazione dei DOAC e il verificarsi di eventi emorragici o trombotici durante il follow-up. TEST DI LABORATORIO ED EVENTI Eventi Primari 1. Complicanze emorragiche: - Emorragie maggiori (secondo criteri ISTH) - Emorragie non maggiori ma clinicamente rilevanti - l insieme di emorragie maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti 2. Complicanze tromboemboliche: - Eventi vascolari cerebrali, documentati obiettivamente - Embolia sistemica, con dimostrazione angiografica di occlusione arteriosa acuta 3. Mortalità (cardiovascolare e totale) Eventi Secondari - sospensione del farmaco - reazioni avverse al DOAC (che determinano un cambiamento del trattamento) - complicanze tromboemboliche (venose e/o arteriose) - Insieme di mortalità tromboembolica e totale - Insieme di complicanze emorragiche e mortalità totale - Incidenza di complicanze tromboemboliche/emorragiche in relazione al CHADS-Vasc score DIMENSIONAMENTO DEL CAMPIONE E METODI STATISTICI DI ANALISI DEI DATI Nei pazienti NVAF l'incidenza globale degli eventi tromboembolici e delle complicanze emorragiche è pari al 2% e al 10% all'anno, rispettivamente. Il range dei livelli di valle sarà suddiviso in 4 classi. I risultati della prima vs la quarta classe verranno confrontati per l'efficacia e per la sicurezza. Supponendo che l'incidenza delle complicanze tromboemboliche sia del 6% nella prima classe e dell'1% nella quarta classe, sono necessari 211 pazienti per classe per dimostrare differenze significative in relazione all efficacia, con un errore alfa e beta uguale a 0,05 e 0,80, rispettivamente. Supponendo che l'incidenza delle complicanze emorragiche sia dell'8% nella prima classe e del 16% nella quarta classe, sono necessari 252 pazienti per dimostrare differenze significative in Sinossi Studio MAS Pag. 4 a 5
relazione alla sicurezza, con un errore alfa e beta uguale a 0,05 e 0,80, rispettivamente. Pertanto, verranno arruolati 1000 pazienti NVAF per ogni DOAC. Analisi Statistica Calcolo della media (+/-DS) e mediana (distribuzione interquartile) dei livelli ematici dei farmaci a livello di valle. Indagine circa la distribuzione degli eventi primari e secondari in relazione ai livelli ematici dei farmaci e studio delle correlazioni. Sinossi Studio MAS Pag. 5 a 5