MALATTIE NEURODEGENERATIVE MALATTIA DI PARKINSON MALATTIA DI ALZHEIMER COREA DI HUNTINGTON SCLEROSI AMIOTROFICA LATERALE (SLA)
Misfolding proteine aminoacidi idrofobici ubiquitinazione
insolubilii e
Vulnerabiltà selettiva Specificità del processo patologico per particolari tipi di neuroni: PARKINSON: degenerazione dei neuroni dopaminergici della sostanza a nera ALZHEIMER: degenerazione neuronale del nucleo basale di Maynert, dell ippocampo e della corteccia (perdite neuronali non uniformi) HUNTINGTON: degenerazione dei neuroni del neostriato SLA: degenerazione dei motoneuroni
Malattia di Alzheimer
Alois Alzheimer Birth: Jun. 14, 1864 Death: Dec. 19, 1915 Mrs. Auguste Deter
Malattia di Alzheimer - Accumulo di aggregati di proteine errate all interno e all esterno dei neuroni - Placche di amiloide (senili), proteina beta amiloide (A-beta) deriva da glicoproteina: beta apolipoproteina (beta-app); secretasi gene su cromosoma 21 - Proteina TAU, legame tra TAU e microtubuli. Gene su cromosoma 17
Malattia di Alzheimer
Patogenesi della malattia di Alzheimer
Complexity of AD molecular pathogenesis 1991 synapse loss is the major correlate of 1986 -tau cognitive impairment. Several molecular pathways are involved 2002 AD is a synaptic failure 1906 1984 Aβ sequence 1987 APP gene 1995 PS1-PS2PS2 1999 BACE, ADAM10 Alzheimer disease as a synaptopathy The ups and downs of Aβ Dennis J Selkoe, Nat Med 2006
Acetilcolina e malattia di Alzheimer
SINTOMI Cognitivi Perdita della memoria Assenza di pensieri logici Confusione Disorientamento Comportamentali Agitazione/ansietà Delusione, allucinazioni Depressione Insonnia Scarsa attenzione INSORGENZA GRADUALE E CONTINUA PROGRESSIONE
Malattia di Alzheimer
TERAPIA Mancanza di farmaci che portano alla regressione della malattia Terapia SINTOMATICA FARMACI SPECIFICI (inibitori dell AchE) FARMACI ASPECIFICI: -NOOTROPI (Piracetam, Ginko) -ANTIOSSIDANTI (Tocoferolo, Selegenina) -ANTIPSICOTICI -ESTROGENI
FARMACI APPROVATI NOME COMM. PRINCIPIO ATTIVO ANNO INDICAZIONI MECCANISMO D AZIONE NAMENDA memantine 2003 Moderate e gravi REMINYL galantamine 2001 Lievi e moderate EXELON rivastigmine 2000 Lievi e moderate ARICEPT donepezil 1996 Lievi e moderate Antagonista recet. NMDA Inibitore AchE Inibitore AchE Inibitore AchE 1993 COGNEX tacrine 1993 Lievi e Inibitore moderate AchE
MEMANTINA - ANTAGONISTA non competitivo NMDA - Effetti collaterali: capogiri, vomito, aumento pressione sanguigna TACRINA - Agisce a livello centrale - In associazione ione con lecitina ha effetti sulla memoria - Effetti collaterali: crampi addominali, nausea, anoressia, aumento delle transaminasi, epatotossicità DONEZEPIL - INIBITORE SELETTIVO dell AchE nel SNC - Lunga emivita - Miglioramento dei sintomi cognitivi RIVASTIGMINA E GALANTAMINA RIVASTIGMINA E GALANTAMINA - Hanno effetti simili al donepezil (più breve durata d azione)
Effetti collaterali degli inibitori dell acetilcolinesterasi (AchE)
DIIDROERGOTAMINA - Vasodilatatore cerebrale ALTRI FARMACI PIRACETAM, ANIRACETAM - Nootropi (migliorano memoria) aumentano liberazione glutammato (poco efficaci in AD)?? FARMACI FUTURI?? Inibitori delle β e γ secretasi? Tarenflurbil (Flurizan), inibitore delle gamma secretasi Blu di metilene (aggregati di proteinea TAU)? FANS (ibuprofene, indometacina)? NGF? Cliochinolo (Zn)?
MALATTIA DI HUNTINGTON
PATOLOGIA EREDITARIA (autosomica dominante) INCOORDINAZIONE MOTORIA DECLINO COGNITIVO IN ETA MEDIA SINTOMI movimenti intermittenti degli arti, tronco, viso e collo (corea) cambiamenti di personalità compromissione memoria ESITO: nel corso dei 15-30 anni incapacità di comunicazione; morte per immobilizzazione
Organizzazione del sistema piramidale
CARATTERISTICHE MALATTIA grave perdita neuronale nel caudato/putamen (post-ant) Esordio della malattia : 35-45 anni Alterazione genetica sul cromosoma 4 Mutazione genetica del IT15, che codifica per la huntingtina Mutazione del gene IT15 potrebbe portare ad alterazioni metaboliche. CAG (normalmente ripetuta t da 11 a 34 volte) + residui di glutamina espressi nella proteina TERAPIA SINTOMATICA FLUOXETINA (irritabilità) CARBAMAZEPINA (depressione) CLOZAPINA, RISPERIDONE (psicosi, allucinazioni) CLONAZEPAM E A. VALPROICO (convulsioni i miocloniche) i BACLOFEN (agonista GABA) RESERPINA, TETRABENAZINA (movimento) Fabbisogno calorico
sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG braccio corto di cromosoma 4 in posizione 16.3 (4p16.3)
- Malattia trasmessa con modalità autosomica dominante a penetranza completa. - 50% di probabilità di sviluppare la malattia -Il gene normale presenta una sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG ripetuta da 11 a 34 volte, la malattia è tanto più precoce quanto maggiore è il numero delle ripetizioni. - Gene sul braccio corto di cromosoma 4 in posizione 16.3 (4p16.3) "huntingtina" (Htt) -Htt importtante nel meccanismo di trasporto vescicolare assonico - Il composto proteico maggiormente incisivo sulla neurodegenerazione è il BDNF (Brain Derived Neuronic Factor) che mantiene in vita i neuroni evitandone l'apoptosi. Il suo trasferimento dalla corteccia allo striato avviene tramite il trasporto t assonico. - La huntingtina interagisce con proteine regolatrici quali le caspasi (importanti per neurodegenerazione). La proteina mutata va incontro a misfolding
Apolipoproteina (APP) metabolism: a mutually exclusive dance between alpha- and beta-secretase BACE ADAM10 www.biochemsoctrans.org Biochem. Soc. Trans. (2007) 35, 416-420420