1 PROTOCOLLO STUDIO 2 TITOLO DELLO STUDIO Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3 scalino della scala analgesica del WHO.
2 oppioidi: uguali o diversi?
3 Morfina 35-75% Ossicodone 60-87% Fentanyl 15-20% Idromorfone 24-62% * Buprenorfina 15-20% Metadone 90%
4 passaggio passivo Fattori condizionanti: neurone il grado di legame con le PR plasmatiche astrocita sangue il grado di lipofilia/idrofilia endotelio pericita
5 Affinità relativa Affinità (del legame) morfina 100 media buprenorfina > 1000 molto elevata fentanyl 500-1000 elevata metadone 200-500 medio-elevata idromorfone 50-200 media ossicodone 10-50 medio-bassa
6 100 % antinocicezione 80 POTENZA CRESCENTE 60 40 0.1 1 10 100 1000 concentrazione cerebrale di cinque diversi oppioidi
7 metabolismo ed eliminazione OPPIOIDE SEDE DEL METABOLISMO VIE METABOLICHE METABOLITI ATTIVI TIPO DI ATTIVITA ELIMINAZIONE morfina fegato glicuronazione M-3-G M-6-G non oppioide: neuroeccitazione renale oppioide (alta) codeina fegato glicuronazione + CYP-2D6 C-6-G morfina (10%) oppioide (bassa) oppioide (alta) renale tramadolo fegato CYP-2D6 O-demetiltramadolo oppioide (media) renale fentanyl buprenorfin a ossicodone metadone idromorfone fegato CYP-3A4 no - bilio-fecale fegato bilio-fecale glicuronazione B-3-G inattiva + renale CYP-3A4 norbuprenorfina oppioide (bassa) (70-30%) fegato CYP-3A4 norossicodone oppioide (bassa) prevalente: + CYP-2D6 ossimorfone (1%) oppioide (alta) renale fegato CYP-450 no - prevalente: bilio-fecale non oppioide: fegato glicuronazione I-3-G neuroeccitazione renale
8 viene ora da chiedersi se, viste le caratteristiche farmacologiche, i farmaci oppioidi possano essere considerati più simili o più diversi tra di loro
9 Letteratura (studi clinici) 1. Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z, Babul N, Ford I. Randomized, doubleblind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16:3222-3229. 2. Mucci LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, et al.controlled-release oxycodone compared with controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: A randomized, double-blind, parallelgroupstudy. European Journal of Pain 1998;2:239 249. 3. Heiskanen TE, Ruismäki PM, Seppälä TA, Kalso EA. Morphine or oxycodone in cancer pain? Acta Oncol 2000;39:941-7D. 4. Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with sustained- release oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer 2003;89:2027 2030. 5. Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. J Pain Symptom Manage 1997;13:254-261. 6. Payne R, Mathias SD, Pasta DJ, Wanke LA, Williams R, Mahmoud R. Quality of life and cancer pain: satisfaction and side effects with transdermal fentanyl versus oral morphine. J Clin Oncol 1998;16:1588-1593. 7. van Seventer R, Smit JM, Schipper RM, Wicks MA, Zuurmond WW. Comparison of TTS-fentanyl with sustained-release oral morphine in the treatment of patients not using opioids for mild-to-moderate pain. Current Medical Research and Opinion 2003;19:457 469. 8. Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, Camacho F, Horbay GL, Richarz U, Simpson K. Efficacy and safety of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic noncancer pain. Curr Med Res Opin 2004;20:1419-1428. 9. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P, Fulfaro F, Aielli F, Verna L, Villari P, Ficorella C, Gebbia V, Riina S, Casuccio A, Mangione S.Sustained-release oral morphine versus transdermal fentanyl and oral methadone in cancer pain management. Eur J Pain 2008;12:1040-1046.
10 Efficacia analgesica simile ma l aumento di dose in 4 settimane era: + 18% per il metadone + 38% per la morfina + 96% per il fentanyl
11 At baseline with WHO 0-I-II (N=709) Follow-up with change to WHO III (N=367) Patients starting with ATC therapy: Morphine, Buprenorphine, Fentanyl or Oxicodone (N=366) Patients starting during the 1 st week (N=258) Morphine (N=41, 15.9%) Buprenorphine (N=116, 45.0%) Fentanyl (N=45, 17.4%) Oxicodone (N=56, 21.7%)
12 P.I.D., ottenuta da 4 oppioidi tra baselinee giorno 21
13 può allora diventare interessante valutare non tanto il valore medio quanto le due fasce estreme della curva di distribuzione Partial-Responders FULL NON-Responders FULL- Responders
14 i Full-NRs PID =/<0 (0-21) morfina buprenorfina fentanyl ossicodone tutti 35.1 % 33.0% 15.4% 25.0 % 28.7% i Full-Rs PID >/=30 % (0-21) morfina buprenorfina fentanyl ossicodone tutti 37.8 % 44.3 % 43.6 % 39.6 % 42.2%
15 aumenti % di dose tra 0 e 21 + 30,2% + 38,3% + 52,6% +53,4% morfina buprenorfina fentanyl ossicodone Gli switch per inadeguatezza analgesica % switch (during0 21) morfina buprenorfina fentanyl ossicodone tutti 24,3% 9,4% 20,5% 8,3% 13,5%
16 TITOLO DELLO STUDIO Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3 scalino della scala analgesica del WHO. SOTTOPROGETTO: Valutazione, in parallelo, di possibili correlazioni tra gli effetti clinici osservati e l assetto genetico dei pazienti
17 Percorsi terapeutici (ottenimento/mantenimento analgesia) perdita di efficacia nuovo switch o abbandono perdita di efficacia switch aggiustamenti nuovo oppioide ulteriori aggiustamenti aggiunta rescue/adiuvanti aumento di dose farmaco e dose di partenza tempo (28 gg)
18 OBIETTIVI ED ENDPOINTS 3.1.1 Obiettivo primario L Obiettivo primario dello studio è quello di comparare la efficacia analgesica di 4 diverse strategie analgesiche basate su 4 diversi farmaci oppioidi del 3 scalino della scala WHO (la morfina, utilizzata come comparatore, sarà confrontata con buprenorfina, fentanyl e ossicodone) in pazienti con dolore correlato a tumore, di intensità moderata-severa [intensità del dolore medio, riferita alle precedenti 24 ore, uguale o superiore a 4, utilizzando una scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS). La valutazione verrà condotta utilizzando una serie di endpoint primari e secondari di efficacia analgesica e di sicurezza.
19 3.1.2 Obiettivi secondari a) Valutare la performance dei 4 farmaci analgesici utilizzando indicatori che descrivono alcune azioni messe in atto dal medico dopo la randomizzazione, durante il follow-up. Tali azioni saranno descritte attraverso una serie di outcome intermedi, quali le variazioni del dosaggio del farmaco oppioide, il ricorso a cambiamenti del farmaco analgesico (switch), l utilizzo di una terapia di salvataggio (rescue therapy), la prescrizione di farmaci adiuvanti analgesici, l interruzione della terapia (inefficacia/tossicità assoluta) e/o l uscita dallo studio.
20 3.2.1 Endpoint primario di efficacia L endpoint primario di efficacia è rappresentato dalla proporzione di soggetti che saranno classificati come non rispondenti alla terapia analgesica (non-responders) alla fine del periodo di 28 giorni di valutazione. Non-Responders (NR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID (pain intensity difference), relativa al dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra visita 6 (giorno 28) e visita 1 (basale), 0, a indicare una situazione invariata o peggiorata dell intensità del dolore medio. Il calcolo dell intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11 punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
21 Endpoint secondari di efficacia 1. Proporzione dei soggetti che ottengono una risposta analgesica completa (full-responders) alla fine del periodo di 28 giorni di valutazione. Full-Responders (FR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID relativa al dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra visita 6 (giorno 28) e visita 1 (basale), 30% del valore basale, ad indicare una risposta ottimale al trattamento analgesico [36]. Anche in questo caso il calcolo dell intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11 punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
22 analgesia nel tempo: average pain, NRS, 28 gg P.I. 10 misurazioni ripetute della P.I. P.I. 10 misurazione della P.I.D. P.I.D. = 0 GIORNI 1 3 7 14 21 28 0 GIORNI 1 3 7 14 21 28 P.I.D. peggioramento stabili R: 5-25% NR 1 28 FR: =/> 30%
23 Endpoint secondari di sicurezza e tollerabilità. Si valuteranno la sicurezza e la tollerabilità inerenti sia le reazioni avverse (AR) ai farmaci in studio sia gli eventi avversi (AE) e gli Eventi Avversi Seri (SAE) che si verificano durante lo studio anche per cause indipendenti dai trattamenti. A tal fine è prevista una valutazione parallela da parte del paziente e da parte del medico mediante l utilizzo di metodi e di scale standardizzate. In particolare si valuterà: da parte dei pazienti: la frequenza (si/no) e la severità (mediante scala verbale a 4 punti) delle AR generalmente riferibili all uso degli oppioidi, quali stipsi, nausea, vomito, prurito, sonnolenza, confusione, xerostomia, allucinazioni, spasmi/cloni muscolari, gastralgia, disuria, dispnea, prurito. da parte del medico: la frequenza (sì/no), la severità (lieve, moderata, grave), la correlazione con i trattamenti, e le iniziative intraprese, relative agli eventi avversi (AE e SAE).
24 DISEGNO DELLO STUDIO Lo studio sarà un clinical trial randomizzato (RCT), di superiorità, a 4 bracci di trattamento, in aperto, di fase IV, prospettico, multicentrico, con follow-up di 28 giorni. La popolazione in studio sarà rappresentata da pazienti con cancro in fase avanzata per presenza accertata di metastasi o per importante progressione locale, che presentano, alla 1 visita, valori di dolore medio provato nelle ultime 24 ore 4, misurato utilizzando una NRS, Numerical Rating Scale, a 11 punti (0-10).
25 SCHEMA DELLO STUDIO Saranno reclutati 1008 pazienti (252 per braccio) a cui verrà assegnato per randomizzazione uno dei seguenti trattamenti: Morfina orale (comparatore attivo) Fentanyl TD Buprenorfina TD Ossicodone orale trattamento ATC 28 giorni (follow-up) Centri: 80-100 Casi: almeno 12 casi/centro 1 3 7 14 21 28
26 TRE CONFRONTI Il gruppo di pazienti randomizzati a ricevere morfina (trattamento attivo di riferimento) saranno confrontati con quelli randomizzati a ricevere ognuno degli altri 3 farmaci, considerati sperimentali: saranno quindi realizzati tre confronti (morfina vs fentanyl, morfina vs buprenorfina e morfina vs ossicodone), da cui deriverà la possibile evidenziazione della superiorità di uno o più oppioidi nel confronto con la morfina.
27 4.1 Criteri di inclusione Lo studio coinvolgerà pazienti: 1. con diagnosi (istologica o citologica) di tumore solido in fase avanzata locale e/o metastatica; 2. con presenza di dolore medio giornaliero 4 misurato con NRS e riferito alle ultime 24 ore, attribuibile al tumore, necessitante per la prima volta di un trattamento con oppioidi del 3 scalino/who; 3. con aspettativa stimata di vita superiore a un mese; 4. che non hanno precedentemente eseguito, anche saltuariamente, trattamenti con oppioidi del 3 scalino sia ATC sia rescue; 5. in grado di assumere i farmaci in studio, sia per via orale sia transdermica; 6. di età pari o superiore a 18 anni.
28 Criteri di esclusione Per essere eleggibile, il paziente non deve possedere alcuno dei seguenti criteri di esclusione: 1. partecipazione ad altri progetti di ricerca che sono in conflitto o potrebbero confondere i risultati dello studio; 2. assenza del consenso informato, o ritiro del consenso, per la partecipazione allo studio; 3. presenza di alcune condizioni patologiche mentali o psichiatriche, dovute al tumore o a patologie concomitanti, che interferiscono con lo stato di coscienza o con la capacità di giudizio al punto di compromettere il rispetto del protocollo di studio; 4. necessità di trattamenti per comorbidità presenti all inizio dello studio che potrebbero creare interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose con gli oppioidi (ad esempio, uso di antifungini conazolici o antibiotici macrolidi); 5. controindicazioni di qualsiasi natura all uso dei farmaci oppioidi; 6. positività di una storia, pregressa o in atto, di abuso di sostanze stupefacenti; 7. impossibilità di garantire la regolarità del follow up; 8. diagnosi di neoplasia primitiva cerebrale o di tumori ematologici; 9. esecuzione di un ciclo di radioterapia o di terapia radiometabolica a scopo antalgico, in corso al momento d inizio o conclusa da meno di 14 giorni o già programmata entro le 4 settimane dello studio; 10. esecuzione concomitante di trattamenti antalgici con tecniche neurochirurgiche/ablative, o mediante neurostimolazione midollare, o con tecniche anestesiologiche loco-regionali (inclusa la analgesia peridurale o spinale), o mediante ricorso a vertebro/cifoplastica o altre tecniche invasive con rilevanza sul dolore.
29 3.1.3 Obiettivo complementare (sottoprogetto) Analizzare l assetto genico dei pazienti attraverso un indagine genome-wide al fine di valutare eventuali correlazioni con i risultati di tipo clinico ottenuti. Valutare l esistenza di situazioni geniche che abbiano caratteristiche di tipo prognostico-predittivo sugli esiti clinici. risultati clinici assetto genico
30 Analisi per Sottogruppi: verranno anche condotte analisi in sottogruppi di pazienti che possono presentare aspetti specifici relativi al dolore e ai trattamenti, come ad esempio: 1. Analisi dei soggetti con presenza di BTP, in cui saranno valutate modalità ed esiti e della terapia rescue applicata al controllo degli episodi dolorosi. 2. Analisi dei soggetti su cui verrà eseguito uno switch, in cui si valuteranno le modalità di realizzazione e gli esiti derivanti. 3. Analisi dei soggetti che nella fase di titolazione dei 4 oppioidi (prime 72 ore) richiederanno variazioni di dose rispetto alla dose basale. Si considererà anche la relazione tra risposta analgesica/dose necessaria (a 72 ore) e risposta analgesica finale (a 28 giorni), in termini di coerenza tra i due risultati e di predittività della risposta iniziale vs quella finale.
31 5. TRATTAMENTI Insieme all assegnazione, per randomizzazione, dell oppioide viene contemporaneamente fornita l entità della dose giornaliera di partenza. Pazienti completamente opioid naive (scalino 0 o I del WHO ) Pazienti che hanno già eseguito trattamento di scalino II del WHO TITOLAZIONE
32 TABELLA RIASSUNTIVA DELLE DOSI MEDIE GIORNALIERE DI PARTENZA Pazienti mai trattati con oppioidi Pazienti già trattati con 2 scalino MORFINA ORALE a lento rilascio 30 mg /24 ore 60 mg /24 ore FENTANYL TRANSDERMICO 12,5 µg/h 25 µg/h BUPRENORFINA TRANSDERMICA 17,5 µg/h 35 µg/h OSSICODONE ORALE a lento rilascio 20 mg / 24 ore 40 g /24 ore
33 PUNTI CHIAVE: si inizia con un oppioide assegnato per randomizzazione a dosi predefinite utilizzando formulazioni SR aggiustando, se necessario, la dose di partenza nei giorni successivi fino ad arrivare all equilibrio migliore analgesia/effetti tossici (nuovo metodo di titolazione) NUOVO METODO DI TITOLAZIONE Come si accennava precedentemente, tali dosi possono rivelarsi immediatamente adeguate oppure necessitare di aggiustamenti nei giorni successivi. In tal caso si può aggiungere un dosaggio supplementare giornaliero pari a 1/6 della dose giornaliera già in corso. Trattandosi di 4 oppioidi diversi, tra cui 2 transdermici, l unica possibilità per avere a disposizione una dose extra pari a 1/6 è quella di usare per tali aggiustamenti la morfina orale a immediato rilascio (morfina IR), da utilizzare in tutti i casi (ovvero con qualsiasi farmaco sia stato assegnato per randomizzazione). Bristol opioid conference, 2010
34 Le tabelle sottostanti indicano la dose extra di morfina IR da aggiungere al trattamento ATC in corso in base al farmaco e alla dose già assegnati. Pazienti mai trattati con oppioidi dose extra di morfina IR (1/6) (dose ATC) MORFINA ORALE a lento rilascio 30 mg /24 ore 5 mg FENTANYL TRANSDERMICO 12,5 µg/h 5 mg BUPRENORFINA TRANSDERMICA 17,5 µg/h 5 mg OSSICODONE ORALE a lento rilascio 20 mg / 24 ore 5 mg Pazienti già trattati con 2 scalino dose extra di morfina IR (1/6) (dose ATC) MORFINA ORALE a lento rilascio 60 mg /24 ore 10 mg FENTANYL TRANSDERMICO 25 µg/h 10 mg BUPRENORFINA TRANSDERMICA 35 µg/h 10 mg OSSICODONE ORALE a lento rilascio 40 g /24 ore 10 mg
35 5.2 trattamenti successivi (durante il follow-up) Durante il periodo di follow-up, relativamente alla terapia antalgica, è sempre possibile : variare il dosaggio giornaliero del farmaco oppioide ATC assegnato aggiungere un trattamento rescue aggiungere un trattamento a base di adiuvanti analgesici percorsi cambiare (switch) l oppioide abbandonare del tutto il trattamento con oppioidi, a favore di altre tecniche analgesiche
36 5.2.2 Trattamento rescue E stato valutato che il trattamento rescue (di emergenza ) del dolore, consistente in una dose supplementare di oppioide somministrata al bisogno insieme al farmaco utilizzato per il dolore di base, viene mediamente attuato nel 50-70% dei pazienti tumorali avanzati, a causa o di presenza di episodi di BTP (breakthrough pain) o per potenziare la copertura analgesica del trattamento ATC. Si dovrà, quindi, valutare e indicare nella CRF, se il ricorso a dosi rescue di oppioidi è dovuto a: trattamento di episodi di BTP (incluso il dolore incidente) copertura supplementare al trattamento ATC che, occasionalmente, può presentare momenti di scarsa analgesia o di insufficiente durata, in assenza, comunque, di BTP. Trattamento BTP: - Fentanyl transmucosale - morfina endovena (1/20) Appoggio trattamento ATC: -Morfina orale IR (1/6)
37 farmaci adiuvanti analgesici In analogia a quanto richiesto per i trattamenti rescue, anche nel caso di impiego di adiuvanti dovrà essere specificato se il loro impiego è dovuto a: trattamento di particolari tipologie di dolore (neuropatico, osseo, cefalea da metastasi cerebrali,..) rinforzo del trattamento ATC I farmaci adiuvanti-analgesici considerati ai fini di questo studio sono: farmaci antineuropatici (anticonvulsivanti, antidepressivi tricicli e non, o altre sostanze di riconosciuta utilità per il trattamento delle componenti neuropatiche dolorose); corticosteroidi; bifosfonati (in caso di localizzazioni ossee); A questa lista, universalmente riconosciuta, ai fini del presente studio possono essere aggiunti i Farmaci Anti-infiammatori Non-steroidei (FANS)
38 5.2.4 Cambiamento del farmaco oppioide ATC (switch) A volte, nella clinica, si constata il non-ottenimento o la perdita dell effetto analgesico con l oppioide in uso, nonostante un certo aumento della dose nel tempo. La scelta del nuovo farmaco è affidata all esperienza personale del medico, e può includere sia un altro dei 4 oppioidi analizzati in questo studio sia una molecola diversa (metadone, idromorfone). Si ricorda, però, che le modalità di esecuzione dello switch e, in particolare, il rapporto di conversione tra il farmaco in uscita e quello in entrata, ha un suo razionale che può trovare il punto di partenza nei Rapporti di potenza farmacologica tra farmaci oppioidi Ossicodone orale 1,5 : 1 Morfina orale Fentanyl transdermico 100 : 1 Morfina orale Buprenorfina transdermica 70 : 1 Morfina orale Morfina parenterale 3 : 1 Morfina orale Rapporti di potenza farmacologica tra farmaci oppioidi
39 raccomandazioni verificare che la mancata analgesia non sia dovuta a un fattore-dose nel senso che le dosi del farmaco sono di per sé troppo basse e insufficienti a controllare il dolore. Per tale ragione va provato un aumento della dose giornaliera, una o più volte, nei termini espressi nel 5.2.1, prima di considerare inadeguata la risposta dovuta al farmaco oppioide. Si consiglia anche di attenersi a recenti indicazioni [40] in cui la dose pre-switch raggiunta, prima di dichiarare insoddisfacente l analgesia, dovrebbe essere almeno pari a 120 mg/24 di morfina orale o dosi equivalenti degli altri oppioidi (fentanyl TTS: 50 mg/h; buprenorfina TTS: 70 mg/h; ossicodone orale: 80 mg/24 ore). Questi valori vanno considerati come indicativi, ma sottolineano il fatto che sembra poco ragionevole eseguire uno switch per mancato raggiungimento dell effetto analgesico a dosi troppo basse degli oppioidi. Considerare anche un fattore-tempo, nel senso che tutti gli oppioidi (e in particolare i transdermici) richiedono un certo intervallo per raggiungere uno steady state plasmatico e una stabilizzazione dell effetto analgesico. Appare quindi opportuno che venga lasciato un intervallo di tempo ragionevole dall inizio dello studio, quantificabile in almeno una settimana, prima di abbandonare il farmaco in atto. Vanno naturalmente esclusi i casi di evidente mancanza di risposta al farmaco in uso.
40 5.2.5 Abbandono del trattamento a base di oppioidi Può infine capitare che nel corso dello studio il trattamento del dolore effettuato con l oppioide di 3 scalino a un certo momento fallisca completamente, nonostante ogni tentativo di compensazione sia stato provato [aumenti di dose, aggiunta di farmaci rescue e/o adiuvanti per potenziare il trattamento di base (ATC); cambio di oppioide (switch)]. Le ragioni sono probabilmente attribuibili alla comparsa di tolleranza grave, o di iperalgesia da oppioidi, o da altre cause tra cui la progressione di malattia. Possibile ricorso ad altre tecniche antalgiche
41 5.3 Altri trattamenti concomitanti ammessi (non rivolti al controllo del dolore) Sono ammessi eventuali trattamenti specifici antitumorali, di tipo chemioterapico, ormonale e biologico, nel caso in cui lo stadio evolutivo della malattia tumorale ne indichi ancora un possibile utilizzo. Sono inoltre ammessi tutti i trattamenti ritenuti necessari per il controllo di altri sintomi, oltre il dolore, indotti dalla malattia, nonché le terapie atte al controllo di effetti collaterali causati dalla terapia antalgica. Da ultimo, sono ammesse le terapie relative a eventuali patologie concomitanti.
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43
44 1. Proporzione di soggetti con un incremento di dose dell oppioide al 5% (su base giornaliera, in relazione al dosaggio iniziale, tra fine e inizio del trattamento), misurato attraverso l OEI % (Opioids Escalation Index-%). Il valore del 5% identifica il cut-off tra gli aumenti di dose considerati normali e quelli di elevata entità (45, 48). 2. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a dosi rescue di oppioidi allo scopo specifico di ottimizzare il trattamento analgesico ATC e non finalizzato al trattamento di BTP, nel corso del follow-up. 3. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a farmaci analgesici adiuvanti (steroidi, antidepressivi triciclici o di generazione successiva, anticonvulsivanti, bifosfonati, FANS) non finalizzati al trattamento di specifiche tipologie di dolore (neuropatico, osseo, viscerale) ma prescritti con finalità analgesica come rinforzo del trattamento dell oppioide ATC assegnato per randomizzazione, nel corso del follow-up.
45 1. La proporzione di soggetti classificabili come full-responders dopo le prime 72 ore di trattamento. FR a 72 ore sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID, relativa al dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra la visita 2 (dopo 72 ore) e visita 1 (basale), 30% del valore basale, ad indicare una risposta ottimale precoce al trattamento analgesico. Anche in questo caso il calcolo dell intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11 punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
46 1. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il cambio dell oppioide come terapia ATC (switch), per inadeguatezza dell analgesia ottenuta, nel corso del follow-up. 2. Proporzione di pazienti che abbandonano lo studio per cause attribuibili al trattamento 2. Proporzione di pazienti che abbandonano lo studio per cause attribuibili al trattamento (inefficacia e/o tossicità).
47 NOTA: In merito alla dose iniziale giornaliera di ogni oppioide, va innanzi tutto precisato che il Comitato scientifico dello studio ha optato per la soluzione di indicare dei dosaggi standard di inizio di trattamento del 3 scalino (indicati più avanti). Una prima ragione di questa scelta sta nel fatto che, così facendo, tutti i malati che verranno arruolati partiranno con dosi tra loro equivalenti (omogeneità iniziale del campione, relativamente ai dosaggi). Inoltre, tale decisione deriva da quanto recentemente emerso dalla Conference di Bristol (febbraio 2010), avente per tema la Rivalutazione delle raccomandazioni della E.A.P.C. (European Association for Palliative Care) sull uso degli oppioidi nel dolore da cancro. In quel contesto è emerso che l inizio del trattamento di 3 scalino può essere realizzato con successo utilizzando subito oppioidi a lento rilascio (SR) a dosi standardizzate, tenendo conto del trattamento precedentemente in atto (scalino 0 o I = opioid-naïve; scalino II = non opioid-naïve), aggiustando poi nelle ore o nei giorni successivi la dose giornaliera mediante l uso di dosi supplementari [37]. Tali aggiunte di farmaco, quando necessarie, possono rispondere alla regola di calcolare la dose supplementare in ragione di un sesto della dose complessiva giornaliera di partenza. Per esemplificare, se la dose di partenza con morfina orale SR (slow release) è pari a 60 mg al giorno, la dose supplementare sarà di 10 mg (per i dettagli si veda più avanti). Si prevede che mediamente nel giro di 72 ore, dopo gli opportuni ritocchi, l assetto definitivo del dosaggio giornaliero del farmaco potrà essere raggiunto: per tale motivo, nello studio, si prevede un apposita visita di controllo (visita 2) dopo le prime 72 ore. Si segnala, infine, che questo metodo viene suggerito dagli Esperti della E.A.P.C. non come un alternativa alla titolazione tradizionale ma come il nuovo metodo di titolazione del farmaco oppioide. Per tale ragione ci si è attenuti a questa proposta.