Carcinoma della mammella
Dati epidemiologici dei tumori più frequenti nelle donne, in Italia.
27.000 NUOVI CASI OGNI ANNO (27% dei tumori femminili) 11.000 DECESSI OGNI ANNO (18% dei decessi per tumore) PROBABILITA' DI AMMALARSI: 1\13 DONNE (6,3%)
L'INCIDENZA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA E' MAGGIORE NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI. E 10 volte inferiore in AFRICA ed ASIA rispetto a NORD AMERICA e EUROPA OCC.
Grecia Italia U.E. Germania Regno Unito Svezia Olanda 40,6 53,7 60,9 65,6 68,1 72,8 81 0 20 40 60 80 100 Tassi per 100.000 abitanti
INCIDENZA IN ITALIA 2000 OLTRE 40.000 NUOVI CASI/ANNO 1990 OLTRE 30.000 NUOVI CASI/ANNO 1980 OLTRE 20.000 NUOVI CASI/ANNO
SOPRAVVIVENZA RELATIVA IN ITALIA 1978-81 1982-85 1986-89 A 1 anno dalla diagnosi 93 % 94 % 95 % A 3 anni dalla diagnosi 77 % 81 % 84 % A 5 anni dalla diagnosi 65 % 71 % 75 % A 8 anni dalla diagnosi 55 % 62 % 68 % A 10 anni dalla diagnosi 52 % 58 % 64 %
Età Rischio %
Menarca precoce e Menopausa tardiva sono da tempo considerati importanti fattori di rischio del carcinoma mammario.
Periodo peri-menarcale e peri-menopausale I cicli anovulatori sono più frequenti Presenza di cicli mestruali più brevi Teoria della finestra estrogenica Teoria estroprogestinica
Il rapporto tra terapia estrogenica sostitutiva in menopausa ed insorgenza di carcinoma mammario non è del tutto chiarito. Alcuni importanti studi prospettici randomizzati e di tipo caso-controllo sembrano tuttavia confermare un significativo aumento del R.R. nelle pazienti sottoposte a terapia estrogenica sostitutiva in menopausa.
Sin dagli inizi degli anni 40, in alcuni studi sperimentali condotti sui ratti si dimostrò che l insorgenza di carcinoma mammario negli animali da laboratorio era favorita dalla DIETA IPERCALORICA ed in particolare dagli acidi grassi polinsaturi
35-49 50 59 60-69
La protezione da gravidanza è comunemente interpretata come conseguenza del potente stimolo differenziativo ormonale esercitato sull epitelio mammario, che ridurrebbe il numero di cellule suscettibili di trasformazione maligna.
Rischio Relativo
85% EREDITARIO FAMILIARE SPORADICO 10% 5%
Ca della mammella familiare Causa il 5-10% di tutti i ca mammari e il 25% di quelli che insorgono nelle donne <30 anni BRCA2 Causa il 40% dei CA mammari familiari 50-70% - mammella 15-45% - ovaio Aumento del rischio per prostata, colon BRCA1 50-70% - mammella 20-30% - ovaio Aumento del rischio per prostata, pancreas, laringe
Altre sindromi responsabili di Ca della mammella familiare Sindrome di Cowden (PTEN) <1% di tutti i BrCA Lesioni facciali/buccali, amartomi GI Ca tiroidei, endometriali, macrocefalia Li-Fraumeni (p53) <1% di tutti i BrCA Sarcomi Early-onset, leucemie, tumori cerebrali Ca surrenalici, altri Peutz-Jeghers (LKB1/STK11)- <1% di tutti i BrCA Amartomi GI dell infanzia, ca GI Pigmentazione delle labbra, della mucosa orale, delle mani e dei piedi
Alterazioni genetiche associate al ca della mammella Alcuni polimorfismi sono associati ad aumentato rischio di ca mammario - Varianti polimorfiche di geni che codificano per enzimi che metabolizzano gli estrogeni - Alcune mutazioni di ATM in eterozigosi - Delezioni di CHK2 (CHEK2110delC) - Amplificazioni di ERBB2 - Amplificazioni di CYC D1 - Amplificazioni di c-myc - Overespressione di BCL2
Rischio minimo Contraccettivi orali Aborti Protesi mammarie
Presentazione Massa mammaria palpabile Mammografia anomala Linfoadenopatia ascellare Metastasi
Diagnosi Palpazione Mammografia MRI, ecografia Agoaspirato, Biopsia
Diagnosi bioptica Istologia Valutazione del ciclo cellulare Indice mitotico alto e molte figure mitotiche indicano crescita rapida Recettori - Estrogeni, Progesterone Livelli di ERBB2 Linfonodi Il numero e indicativo di peggiore prognosi e di trattamento piu aggressivo.
Cisti Fibroadenoma Amartoma/Adenoma Papilloma Lesioni benigne
Carcinoma duttale
DCIS Carcinoma duttale in situ(dcis) 1. Solido 2. Cribiforme 3. Papillare 4. Comedogenico
Carcinoma Lobulare
Altri istotipi di ca mammario Malattia di Paget Estensione Intraepiteliale di un ca duttale Escissione dei tutto il complesso del capezzolo e dell areola Linfonodo sentinella Mastectomia
Altri istotipi di ca mammario Tumore filloide <1% di tutti I ca mammari Eta media 30-45 Simile al fibroadenoma 4% ricorrenza dopo escissione 0.9% di infiltrazione linfocitaria Terapia Radiante, chemotherapia, tamoxifene Tumore filloide
Altri istotipi di ca mammario Angiosarcoma Fattori di rischio Radiazioni Linfedema Trattamento Escissione, terapia radiante
Altri istotipi di ca mammario Carcinoma della mammella maschile 90% sono gia invasivi alla diagnosi 80% ER+, 75% PR+, 30% HER2/neu Invasione al muscolo pettorale Trattamento uguale a quello femminile
Stadiazione Tumore Tis: in situ T1: <2cm T2: 2-5cm T3: >5cm T4: invasione della cute o della parete toracica Linfonodi N1: 1-3 linfonodi ascellari o mammari interni N2: 4-9 linfonodi ascellari o mammari interni palpabili N3: >10 linfonodi o la combinazione linfonodi ascellari o mammari interni Metastasi
Grado istologico codificato con G, definisce la probabile aggressività del carcinoma che viene valutata al microscopio dall'anatomopatologo e identificata con i gradi 1,2,3 usando criteri standardizzati. Grado 1 significa che il tumore è ben differenziato, cresce lentamente ed ha una migliore prognosi; Grado 2 significa che il tumore ha caratteristiche e prognosi intermedie tra i gradi 1 e 3 Grado 3 significa che il tumore è poco differenziato, cresce più rapidamente ed ha una prognosi peggiore..
Terapia DCIS Quadrantectomia e radioterapia La radioterapia riduce del 50% le recidive Mastectomia indicata in caso di tumori di grosse dimensioni, multicentrici, infiltrazione dei margini dopo resezione
Terapia DCIS Coinvolgimento linfonodale 3.6% di pazienti con DCIS presentano linfonodi positivi La dimensione e un fattore che influenza la presenza di metastasi linfonodali» <45mm 0% microinvasione» 45-55mm 17% microinvasione» >55mm 48% microinvasione
Terapia DCIS Il 75% dei DCIS e ER+ Se trattati con antiestrogeni, si ottiene il 31% di diminuzione di recidive nella mammella ipsilaterale, il 47% in quella controlaterale, il 31% in totale
Terapia ca mammella metastatico Chemioterapia - Antracicline - Taxani
Classificazione dei ca mammari Istologica: - ER+ - HER2+ - TNBC: Basal like (CK5, 6, 14, 17; EGFR) or non basal like Molecolare (Profili di espressione genica): - Luminal A - Luminal B - HER2+ - Basal-like - Claudin-low
Classificazione molecolare dei ca mammari
Classificazione molecolare dei ca mammari
Nuove Terapie (targeted) Antiestrogeni Anticorpi umanizzati contro specifiche proteine Inibitori di chinasi
Luminal ER+ Positivi per ER, dipendenti dagli estrogeni Buona risposta alla terapia endocrina
Fasi di crescita della mammella L organo si sviluppa completamente durante la puberta. Dopo questo periodo, viene sottoposto a cicli mensili di proliferazione e apoptosi, controllati da estradiolo e progesterone prodotti dalle ovaie.
Struttura del recettore per gli estrogeni Gli estrogeni ed i progestinici funzionano legando recettori per ormoni steroidei (ER e PR), fattori di trascrizione ligando-dipendenti che legano il DNA come dimeri su elementi regolatori detti ERE e PRE. Il dominio AF-2 lega il ligando e vari co-attivatori che ne regolano l attivita. Pur essendo espressi in vari tessuti, i ER non producono gli stessi effetti (forse a causa della presenza di diversi co-attivatori).
I principali estrogeni L estrone e l estradiolo sono i principali ormoni estrogeni, prodotti attraverso l azione dell aromatasi. Alcuni composti con struttura simile agli estrogeni agiscono come agonisti parziali, bloccando l azione degli estrogeni a livello di alcuni organi bersaglio. Tali composti vengono denominati SERMs (selective estrogen receptor modulators). Il tamoxifene, ad es., blocca la proliferazione estrogeno-indotta a livello della mammella, ma la stimola a livello dell endometrio.
Carcinomi della mammella ER+ Il 70% dei ca mammari esprime ER. Terapia ormonale Donne in premenopausa: - Ooforectomia - SERMs - Analoghi del GnRH/LHRH Donne in postmenopausa - Inibitori di aromatasi
Luminal HER2/ERBB2+ Positivi per ERBB2, dipendenti dal signaling mediato da questo recettore Buona risposta alla terapia anti-erbb2
ERBB2 Membro della famiglia di tirosino-chinasi dell EGF receptor Localizzato sul cromosoma 17q Overespresso in 20-30% dei ca mammari. E associato a tumori piu aggressivi Bersaglio molecolare dell Herceptin, un anticorpo monoclonale usato nella terapia di questo carcinoma Il 50% dei ca mammari overesprime ERBB1
ERBB2
Strategie per inibire ERBB2 Herceptin/trastuzumab-inibisce ERBB2 (degradazione, ADCC) Omnitarg/Pertuzumab-inibisce la dimerizzazione ERBB1/ERBB2 Lapatinib-inibisce l attivita chinasica di ERBB1/ERBB2
Strategie per inibire ERBB2 Resistenza: attivazione del pathway PI3K/AKT
Triple negative breast cancer ER, PR e ERBB2 negativi Spesso EGFR+, RB-, p53- Simili a carcinomi con mutazioni in BRCA1 ( BRCAness ). I TNBC hanno difetti di BRCA (metilazione) o del pathway di riparo dei DSB (double strand breaks) Nessuna risposta alla terapia endocrina o anti ERBB2 Buona risposta a cisplatino (induce DSB)
Synthetic lethality Due pathway oncogenici si dicono synthetic lethal quando la mutazione in ciascun gene e tollerata, ma entrambe le mutazioni inducono morte cellulare. I difetti di BRCA1/2 mostrano synthetic lethality con difetti di PARP Buona risposta a inibitori di poly-adp-ribose polymerase (PARP)
PARP Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) e un enzima umano ubiquitario che catalizza la sintesi del polimero ramificato poli(adpribosio) usando NAD+ come donatore di ADP-ribosio. Questa modificazione posttrascrizionale tipicamente avviene sui residui di glutamato delle proteine bersaglio (PARP, proteine del riparo del DNA). - Il Dominio A e importante per l attivazione DNA-dipendente di PARP (il riconoscimento del danno avviene tramite domini zinc finger) - Il Dominio C gioca un ruolo importante nell attivazione allosterica di PARP - Lo stesso PARP-1 viene parilato a livello di residui di glutamato presenti nella sua stessa sequenza
Meccanismo d azione di PARP Agenti che danneggiano il DNA, come i chemioterapici, le radiazioni, o gli errori di replicazione, (DSB, SSB) attivano PARP, che lega parila se stesso e proteine bersaglio, reclutando proteine del riparo e mediatori del cell cycle checkpoint. Questo porta ad un arresto del ciclo cellulare con conseguente riparo o apoptosi. PARP sembra essere coinvolto nel BER e nel HRR. L inibizione di PARP blocca il riparo del DNA, con morte cellulare
Triple negative breast cancer
Vie di trasduzione del segnale coinvolte nei ca mammari