Protocollo DELLO STUDIO FARM57W8MN

Studio clinico randomizzato sull efficacia dell aspirina a basse dosi per la prevenzione degli eventi cardiovascolari nei soggetti con diabete mellito trattati con statine Studio approvato e finanziato dall Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nell ambito del programma per la ricerca indipendente sui farmaci anno 2005 Protocollo DELLO STUDIO FARM57W8MN

Steering Committee Dott. Antonio Nicolucci, Consorzio Mario Negri Sud Dott. Gianni Tognoni, Consorzio Mario Negri Sud Dott. Virgilio Evangelista, Consorzio Mario Negri Sud Dott. Alessandro Filippi, Società Italiana di Medicina Generale (SIMG) Dott. Carlo Bruno Giorda, Associazione Medici Diabetologi (AMD) Dott. Umberto Valentini, Associazione Medici Diabetologi (AMD) Centro di Coordinamento È possibile contattare il Centro di Coordinamento dal lunedì al venerdì dalle 9:00 alle 18:00. Dipartimento di Farmacologia Clinica e Epidemiologia Consorzio Mario Negri Sud Via Nazionale 8/A 66030 S. Maria Imbaro (CH) Tel. 0872 570.257.260.261 Fax 0872 570263 e-mail: accept-d@negrisud.it 1

Firma del Presidente e del Co-Presidente del Comitato Scientifico Protocollo Studio ACCEPT-D Approvato da: Antonio Nicolucci, M.D. (Presidente e Responsabile Medico) Coordinatore Dipartimento Farmacologia Clinica e Epidemiologia Consorzio Mario Negri Sud Via Nazionale 8/a 66030 Santa Maria Imbaro (CH) 22/12/2006 firma data Gianni Tognoni, M.D. (Co-Presidente) Direttore Consorzio Mario Negri Sud Via Nazionale 8/a 66030 Santa Maria Imbaro (CH) firma 22/12/2006 data 2

Firma del Responsabile del Quality Team Protocollo Studio ACCEPT-D Mi impegno a seguire questo studio in accordo con quanto stipulato nel protocollo, con le Buone Norma di Pratica Clinica (GCP) e con la normativa vigente. Miriam Valentini, M.D. Consorzio Mario Negri Sud Via Nazionale 8/a 66030 Santa Maria Imbaro (CH) 22/12/2006 firma data 3

Firma del Medico Ricercatore Protocollo Studio ACCEPT-D Prof./Dott. Reparto Ospedale Indirizzo Città Mi impegno a condurre questo studio in accordo con quanto stipulato nel protocollo, con le Buone Norma di Pratica Clinica (GCP) e con la normativa vigente. firma data 4

INDICE 1. INTRODUZIONE... 7 2. RAZIONALE... 8 2.1. Razionale per testare l'efficacia dell'aspirina in prevenzione primaria nel diabete... 8 2.2. Razionale per l'uso combinato di aspirina e statine... 9 3. OBIETTIVI dello studio... 10 3.1. Obiettivo primario... 10 3.2. Obiettivi secondari... 11 4. POPOLAZIONE IN STUDIO... 11 4.1. Criteri di inclusione... 11 4.2. Criteri di esclusione... 12 5. DISEGNO DELLO STUDIO... 13 6. TRATTAMENTI... 13 6.1. Assegnazione del trattamento con aspirina... 14 6.2. Compliance con i trattamenti... 14 6.3. Interruzione dei trattamenti... 15 6.4. Terapie concomitanti... 15 7. CALENDARIO DELLE VISITE... 15 8. INFORMAZIONI RACCOLTE... 16 9. VALUTAZIONE DI EFFICACIA... 17 9.1. Definizione degli end-points... 17 9.2. Validazione degli eventi... 19 10. VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA DEI TRATTAMENTI... 19 10.1. Eventi avversi... 19 10.2. Eventi avversi seri... 20 10.3. Rapporti e registrazioni... 21 11. MODALITÀ OPERATIVE... 21 11.1. Processo di informazione e coinvolgimento... 21 11.2. Randomizzazione... 21 11.3. Assegnazione dei trattamenti... 21 11.4. Visita basale... 22 11.5. Visite di follow-up... 22 11.6. Notifica degli end-point... 22 11.7. Notifica degli eventi avversi seri... 23 11.8. Uscita dallo studio... 23 12. EMENDAMENTI AL PROTOCOLLO, ALTRI CAMBIAMENTI NELLA CONDUZIONE DELLO STUDIO... 23 12.1. Emendamenti al protocollo... 23 12.2. Altri cambiamenti nella conduzione dello studio... 23 5

13. GESTIONE DEI DATI... 24 13.1. Raccolta dei dati... 24 13.2. Gestione del database e controllo di qualità... 24 14. ASPETTI STATISTICI... 24 14.1. Stima delle dimensioni del campione... 24 14.2. Analisi dei dati... 25 14.3. Analisi ad interim... 26 15. CENTRI PARTECIPANTI... 27 16. DURATA DELLO STUDIO... 27 17. COMITATI DI MONITORAGGIO... 27 17.1. Steering Committee... 27 17.2. Data and Safety Monitoring Committee (DSMC)... 28 17.3. Endpoint Committee... 28 18. ASPETTI ORGANIZZATIVI ED AMMINISTRATIVI... 28 19. PROCEDURE DI MONITORAGGIO... 29 19.1. Servizi di Diabetologia... 29 19.2. Medici di Medicina Generale... 29 20. REGISTRAZIONE DEI DATI E ARCHIVIAZIONE DEI DOCUMENTI... 29 21. DIVULGAZIONE DELLE INFORMAZIONI E CONFIDENZIALITÀ... 30 22. SOSPENSIONE DELLO STUDIO... 31 23. ETICA E GOOD CLINICAL PRACTICE... 31 23.1. Comitato Etico Indipendente... 32 23.2. Modulo informativo per il paziente e Consenso Informato... 32 24. PUBBLICAZIONI... 33 25. BIBLIOGRAFIA... 34 6

1. INTRODUZIONE Le complicanze macrovascolari rappresentano la causa più importante di morbilità, mortalità e consumo di risorse correlate al diabete di tipo 2 e sono destinate ad aumentare nei prossimi anni, a causa dei trend in continua crescita della malattia diabetica. In presenza di diabete, gli eventi cardiovascolari sono da 2 a 4 volte più frequenti e la mortalità per cause cardiovascolari è di 1.5-4.5 volte più alta (1). L'aumentata incidenza di eventi coronarici nei diabetici riguarda soprattutto le manifestazioni più severe, quali infarto e morte improvvisa, mentre non sembra essere altrettanto marcata per le forme meno severe di cardiopatia ischemica (1). La mortalità post-infartuale risulta inoltre più elevata: dopo il primo evento cardiaco, circa il 50% dei pazienti con diabete muore entro un anno, metà dei quali prima di raggiungere un ospedale (morti improvvise) (2). L'alta incidenza di morti improvvise quale primo evento rende la prevenzione primaria di fondamentale importanza. Inoltre, è stato dimostrato che il rischio di infarto del miocardio nei diabetici senza precedente evento coronarico è sovrapponibile a quello dei non diabetici che abbiano già avuto un infarto. Questa osservazione porta di fatto alla necessità di trattare i fattori di rischio cardiovascolare (CV) nei soggetti diabetici con la stessa aggressività con cui vengono trattati nei pazienti con precedente evento maggiore (3), rendendo quindi la differenziazione fra prevenzione primaria e secondaria irrilevante. A fronte di una situazione di elevato rischio cardiovascolare, le evidenze di efficacia di strategie di prevenzione primaria nei soggetti con diabete sono sorprendentemente carenti. In particolare, la raccomandazione all'uso dell'aspirina e delle statine nei soggetti con diabete da parte delle linee guida internazionali (4) sembra essere basata più sull'estrapolazione dei dati di efficacia relativi a popolazioni ad alto rischio, che non su dati convincenti derivanti da studi specifici su soggetti diabetici. Tale incertezza di fondo si riflette nella pratica clinica, come documentato dalla percentuale estremamente ridotta di pazienti diabetici trattati in prevenzione primaria con aspirina (circa il 10%) (5). Mentre è attualmente in corso uno studio sull efficacia dell aspirina verso placebo in pazienti con diabete, non esistono a livello internazionale studi sul ruolo dell aspirina per la prevenzione primaria in soggetti con diabete in trattamento con statine. Questo aspetto è di particolare importanza alla luce del recente dibattito sulla necessità di un intervento multiplo per la riduzione del rischio cardiovascolare totale, che ha anche portato alla proposta di una polipillola (6). A tal proposito, un recente studio caso-contollo suggerisce che il maggior beneficio in termini di riduzione della mortalità in pazienti con cardiopatia ischemica viene raggiunto quando l intervento terapeutico include statine, aspirina, β-bloccanti e/o ACE-inibitori (7). Tuttavia non è disponibile alcuna informazione per quanto riguarda la popolazione diabetica, per la quale si sospetta che 7

l aspirina possa essere meno efficace (8). Tutto ciò rende necessario procedere con ulteriori ricerche. In un'ottica di prevenzione del peso sociale, clinico ed assistenziale legato alla malattia diabetica, tale carenza di informazioni è particolarmente preoccupante, soprattutto considerando che un buon controllo metabolico, pur rappresentando un prerequisito fondamentale di un'adeguata assistenza diabetologica, non è di per sé sufficiente a prevenire la maggior parte delle complicanze cardiovascolari. La valutazione dell'efficacia di strategie di prevenzione primaria cardiovascolare nei soggetti con diabete rappresenta pertanto una importante priorità in termini di salute pubblica. 2. RAZIONALE 2.1. Razionale per testare l'efficacia dell'aspirina in prevenzione primaria nel diabete L'efficacia dell'aspirina per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari maggiori è stata ampiamente dimostrata in numerose sperimentazioni che includevano diversi gruppi di pazienti ad alto rischio, fra i quali anche i diabetici (9). Per quanto riguarda la prevenzione primaria degli eventi in soggetti senza evidenza di malattie cardiovascolari, i dati riguardanti i soggetti con diabete sono tuttavia ancora insufficienti. Una recente meta-analisi sull'efficacia della terapia antiaggregante ha infatti documentato, su un totale di circa 5000 soggetti con diabete, una non significativa riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari maggiori pari al 7%, paragonata alla riduzione di circa il 25% documentata negli studi di prevenzione secondaria (10). Più di recente, un analisi degli oltre 1000 pazienti con diabete arruolati nello studio PPP (Progetto Prevenzione Primaria) (11) ha a sua volta confermato una riduzione del 10%, statisticamente non significativa, nell'incidenza di eventi CV maggiori nei soggetti trattati con aspirina rispetto ai controlli (12). Altri dati relativi all efficacia dell aspirina in prevenzione primaria derivano dal Womens Health Study (13) e suggeriscono l esistenza di differenze biologiche nella risposta all aspirina tra uomini e donne. Non è stata tuttavia riportata alcuna riduzione significativa del rischio di infarto del miocardio e di morte per cause cardiovascolari in associazione all uso di aspirina né sulle donne senza diabete né su quelle con diabete. La mancata dimostrazione di efficacia del trattamento antiaggregante in prevenzione primaria nei soggetti con diabete può essere legata all'inadeguata potenza statistica dei trial finora condotti. 8

Come ipotesi alternativa, il diabete potrebbe rappresentare una condizione di resistenza all'aspirina, sebbene non esistano studi rivolti primariamente ad indagare questa problematica. Il fenomeno della resistenza delle piastrine all'azione dell'aspirina è stato recentemente portato all'attenzione come possibile spiegazione dell'insorgenza di eventi cardiovascolari in una parte dei soggetti in trattamento cronico con antiaggreganti (14). La ridotta attività dell'aspirina in alcuni soggetti è attestata dalla mancata soppressione della sintesi di trombossano A 2, documentata dalla persistenza di valori elevati dei suoi metaboliti urinari. L'incapacità dell'aspirina di svolgere la propria azione potrebbe essere dovuta all attivazione delle piastrine attraverso vie alternative, non influenzate dall'azione dell'aspirina, e legate all'esistenza di uno stato infiammatorio (15). Da questo punto di vista, è stato più volte documentato come il diabete sia associato ad elevati livelli circolanti di proteina C-reattiva (16) e di molecole di adesione di derivazione endoteliale, espressione di uno stato infiammatorio a livello dell'endotelio (17,18). Il diabete è inoltre associato ad una ridotta produzione di ossido nitrico e di PGI 2, due dei più importanti agenti antiaggreganti, ad una minore sensibilità delle piastrine verso gli stessi agenti, e ad una maggiore sensibilità delle piastrine agli agenti aggreganti (19). 2.2. Razionale per l'uso combinato di aspirina e statine E stato recentemente evidenziato come la risposta piastrinica all'aspirina si riduca linearmente all'aumentare dei livelli di colesterolo. La presenza di dislipidemia, estremamente comune nei soggetti diabetici, potrebbe quindi essere in parte responsabile di una riduzione dell'efficacia dell'aspirina in questa popolazione. L'uso contemporaneo delle statine potrebbe quindi ripristinare, grazie alla riduzione dei livelli di colesterolo, la normale sensibilità piastrinica all'aspirina (20). Un ulteriore ragione per ipotizzare un effetto positivo delle statine nel migliorare la risposta piastrinica all'aspirina è legata all'azione antiinfiammatoria delle statine. Diversi studi hanno evidenziato come il trattamento con statine si associ, già dopo poche settimane, ad una riduzione dei marker dell infiammazione, come ad esempio la proteina C-reattiva (21,22). Le statine riducono inoltre il numero e l attività delle cellule infiammatorie (23). Studi clinici e sperimentali suggeriscono che le statine possono migliorare le funzioni delle cellule endoteliali, aumentando la sintesi di ossido nitrico, diminuendo la sintesi di endotelina-1 e inibendo l ossidazione del colesterolo LDL (24). Le statine svolgono inoltre un effetto stabilizzante sulle placche aterosclerotiche, riducendo l accumulo di colesterolo nei macrofagi e la produzione di metalloproteasi (24). In altre parole, se l'esistenza di uno stato infiammatorio nel diabete è responsabile della ridotta inibizione dell'attività piastrinica, le statine potrebbero, tramite la loro azione, ripristinarne la sensibilità. 9

D'altra parte, nel caso in cui l'aspirina fosse in grado di inibire normalmente l'attività piastrinica, ma questo non fosse sufficiente ad evitare gli eventi trombotici a causa dell'esistenza di altri stimoli trombogenici non inibiti dall'antiaggregante, le statine potrebbero agire inibendo questi meccanismi, esercitando quindi un'azione complementare a quella dell'aspirina. Infatti, le statine potrebbero esplicare il loro effetto antitrombotico inibendo l aggregazione piastrinica, riducendo l attività del tissue factor e dell inibitore dell attivatore del plasminogeno (PAI-1), riducendo la concentrazione di fibrinogeno e la viscosità ematica (23). Date queste premesse, diventa fondamentale valutare il rapporto rischio/beneficio dell'aspirina in associazione alle statine in prevenzione primaria nel contesto di una sperimentazione clinica controllata su larga scala, con disegno pragmatico, che coinvolga un elevato numero di soggetti, in un contesto di controllo del rischio globale. La scelta della simvastatina è basata su considerazioni di tipo economico: è l unica statina, infatti, che sarà disponibile in Italia come farmaco equivalente. Se la combinazione di aspirina e simvastatina sarà in grado di ridurre la morbilità e la mortalità legate al diabete, si assisterà anche ad una diminuzione sostanziale dei costi a carico del Sistema Sanitario Nazionale. 3. OBIETTIVI DELLO STUDIO Lo studio si propone di valutare l efficacia dell aspirina a basse dosi (100 mg/die) nella prevenzione degli eventi cardiovascolari in soggetti con diabete mellito senza pregressi eventi cardiovascolari maggiori e in trattamento con statine. L efficacia di tali trattamenti va intesa come beneficio aggiuntivo rispetto a strategie assistenziali rivolte ad ottimizzare il profilo di rischio complessivo del paziente. In altre parole, oltre a testare le ipotesi specifiche in studio, lo sperimentatore dovrà mettere in atto specifici interventi (compreso interventi sugli stili di vita e trattamenti farmacologici) rivolti ad ottimizzare il controllo metabolico, pressorio e degli altri fattori di rischio (obesità, ipertensione e fumo). 3.1. Obiettivo primario Lo studio si propone di valutare l efficacia dell aspirina a basse dosi sull incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (definiti come endpoint cumulativo comprendente morte cardiovascolare, 10

infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, altri eventi cardio cerebrovascolari accertati in ambito ospedaliero quali sindrome coronarica acuta, interventi di rivascolarizzazione arteriosa non programmati, vasculopatia periferica) in un ampia popolazione di soggetti con diabete di tipo 1 e 2 senza pregressi eventi cardiovascolari e in trattamento con statine. 3.2. Obiettivi secondari Ulteriori valutazioni includeranno la mortalità totale e causa-specifica, gli episodi tromboembolici venosi, gli episodi emorragici e il numero complessivo di ospedalizzazioni per cause cardiovascolari (infarto, ictus, sindromi coronariche acute, intervento di rivascolarizzazione non programmato, scompenso cardiaco, attacco ischemico transitorio, vasculopatia periferica ed intervento di rivascolarizzazione agli arti inferiori). Lo studio documenterà inoltre la storia naturale della malattia diabetica in condizioni di normale pratica clinica, soprattutto in rapporto alle possibilità concrete di controllo dei principali fattori di rischio e alle strategie messe in atto a tal fine. In una logica che mira a produrre dati utili a massimizzare la comprensione e l utilizzabilità dei risultati, il profilo di efficacia dell aspirina sarà valutato anche nelle sottopopolazioni corrispondenti a diverse fasce di rischio e a diversi livelli di severità del diabete (sesso, età, tipo di diabete, controllo metabolico, livelli di colesterolo, presenza di complicanze microvascolari, trattamento con altri farmaci cardiovascolari). 4. POPOLAZIONE IN STUDIO Sono eleggibili per lo studio i soggetti di entrambi i sessi e di età 50 anni che rispondano alle seguenti caratteristiche: 4.1. Criteri di inclusione Consenso informato scritto per la partecipazione allo studio; Diagnosi di diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2, basata sui criteri diagnostici universalmente accettati*, a prescindere dal tipo di trattamento; Necessità di trattamento con statine o Pazienti già in trattamento con statine a prescindere dal loro livello di colesterolo totale o colesterolo LDL o 11

o Pazienti non in trattamento con statine, ma con livelli di colesterolo LDL 100 mg/dl che persistano dopo 3 mesi di trattamento dietetico ** ; Capacità e disponibilità del paziente a portare a termine lo studio. * pazienti già in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina o valori di glicemia a digiuno 126 mg/dl, confermati in una seconda occasione, o valori di glicemia 2 ore dopo carico orale di glucosio (75 gr) 200 mg/dl. ** valori soglia per l inizio della terapia con statine in accordo con il Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report (25). 4.2. Criteri di esclusione Presenza all anamnesi di eventi cardiovascolari maggiori (infarto del miocardio, ictus, angina, attacco ischemico transitorio, procedure di rivascolarizzazione, vasculopatia periferica); Scadente controllo metabolico (valori di HbA 1c >14.0%); Pazienti in trattamento elettivo con aspirina; Controindicazioni all uso dell aspirina (ipersensibilità al farmaco, diatesi emorragiche, sanguinamenti gastro-intestinali o ulcera peptica negli ultimi 6 mesi, patologia epatica attiva, asma, insufficienza renale, uso di anticoagulanti [ad es. derivati cumarinici o eparina]); Controindicazioni all uso delle statine (ipersensibilità al farmaco, patologia epatica attiva o innalzamento persistente delle transaminasi [ALT 1.5 volte il limite superiore della norma], patologia renale severa o evidenza di danno renale [creatinina >2 mg/dl], somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 [per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi dell HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone]); Terapia cronica con antinfiammatori non steroidei; Presenza di gravi patologie concomitanti che riducano sostanzialmente le aspettative di vita; Donne in età fertile che non facciano ricorso ad appropriate misure contraccettive; Uso di sostanze stupefacenti o alcoolismo nell ultimo anno. 12

5. DISEGNO DELLO STUDIO Si tratta di uno studio disegnato per valutare l efficacia di 100 mg/die di aspirina nella prevenzione degli eventi cardiovascolari in soggetti con diabete senza pregressa patologia vascolare maggiore e in trattamento con simvastatina (dose iniziale 20 mg/die). Sarà adottato un disegno dello studio di tipo prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli end-point (PROBE) (26). I pazienti eleggibili saranno pertanto randomizzati (1:1) a ricevere aspirina + simvastatina o la sola simvastatina. Pazienti con DM1 o DM2, di età 50 anni e senza eventi CV maggiori in trattamento con statine, o con livelli di col. LDL 100 mg/dl che persistano dopo 3 mesi di trattamento dietetico Adozione di strategie per il controllo dei fattori di rischio (controllo metabolico, controllo pressorio, fumo, ecc.) RANDOMIZZAZIONE Aspirina 100 mg + Simvastatina 20 mg Simvastatina 20 mg Follow-up annuale per la valutazione degli end-point 6. TRATTAMENTI Ogni paziente arruolato dovrà assumere, per tutta la durata dello studio, una o due compresse al giorno. In particolare, in caso di assegnazione al braccio aspirina + simvastatina il paziente dovrà assumere una compressa di simvastatina e l altra di aspirina (100 mg/die); in caso di assegnazione al braccio simvastatina il paziente dovrà assumere la sola compressa di simvastatina. I farmaci saranno regolarmente prescritti dallo sperimentatore. 13

Per i pazienti non precedentemente in trattamento con statine, dovrà essere prescritta una dose iniziale di simvastatina di 20 mg/die. Tale dose potrà essere aumentata a 40 mg/die al 3 mese in quei pazienti i cui livelli di colesterolo LDL rimangano 100 mg/dl. Ai pazienti già precedentemente in trattamento con qualsiasi statina, verrà prescritta una quantità dose equivalente di simvastatina. Modifiche al dosaggio della simvastatina sono permesse in base al giudizio clinico per tutta la durata dello studio. Qualora i livelli target di colesterolo LDL non venissero raggiunti con 40 mg/die di simvastatina, verrà lasciata al giudizio del clinico la decisione sulle modifiche terapeutiche da apportare (modifica del tipo di statina o aggiunta di un ulteriore farmaco, quali ad esempio ezetimibe, fenofibrato, acido nicotinico, omega polienoici). Dose del farmaco (mg) Riduzione % Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Lovastatina Pravastatina Fluvastatina TC LDL-C - - 10 20 20 40 22 27 5 10 20 40 40 80 27 34 10 20 40 80 80-32 41 20 40 80 - - - 37 48 40 80 - - - - 42 55 6.1. Assegnazione del trattamento con aspirina L assegnazione del trattamento avverrà tramite randomizzazione telefonica centralizzata dopo aver verificato la correttezza dei criteri di inclusione e di esclusione. Le liste di randomizzazione saranno stratificate per singolo medico/servizio di diabetologia; per garantire che per ogni medico/servizio di diabetologia il numero di pazienti assegnato a ciascun braccio sia bilanciato, saranno utilizzate liste di randomizzazione a blocchi permutati. A ciascun paziente randomizzato verrà assegnato un codice identificativo unico. 6.2. Compliance con i trattamenti I pazienti riceveranno l istruzione di riconsegnare ad ogni visita le confezioni di aspirina e/o simvastatina assunte. Lo sperimentatore dovrà annotare il numero di compresse assunte. 14

6.3. Interruzione dei trattamenti Protocollo dello studio FARM57W8MN Tutti i pazienti randomizzati dovranno continuare i trattamenti in studio per tutta la durata dello stesso. Uno o entrambi i trattamenti potranno essere sospesi durante lo studio per le seguenti ragioni: decisione del paziente (rifiuto a continuare il trattamento), decisione del medico curante (ad esempio insorgenza di una nuova condizione che necessita il trattamento di elezione con aspirina), effetti collaterali. Dopo la sospensione, andrà compiuto ogni sforzo per reintrodurre i trattamenti, se questo è possibile da un punto di vista clinico. Anche dopo l interruzione dei trattamenti, i pazienti dovranno continuare ad essere seguiti come da protocollo. 6.4. Terapie concomitanti Il prerequisito fondamentale dello studio è che si compia ogni sforzo per un adeguato controllo metabolico e degli altri fattori di rischio cardiovascolare (ad esempio pressione arteriosa, peso, ecc.) per tutta la durata dello studio. Se non menzionate nei criteri di esclusione, le terapie concomitanti dovranno essere continuate durante tutto il periodo dello studio. Tutti i trattamenti cronici per il diabete e le patologie concomitanti assunti durante lo studio dovranno essere registrati sulla scheda raccolta dati dello studio. 7. CALENDARIO DELLE VISITE Dopo la visita iniziale, i pazienti dovranno essere visti dopo 3 mesi dalla randomizzazione, dopo 6 mesi dalla randomizzazione e successivamente ogni 6 mesi per almeno 5 anni. Durante le visite di follow-up sono previste la rivalutazione sistematica della presenza e livello dei fattori di rischio cardiovascolare, la registrazione dell incidenza degli eventi oggetto dello studio, la verifica della tollerabilità e della compliance ai trattamenti in studio. Il monitoraggio del ritorno dei pazienti ai controlli previsti sarà garantito attraverso una lista di richiami generata automaticamente ed inviata dal Centro di Coordinamento ai singoli sperimentatori. 15

Per i pazienti che non si presentano spontaneamente ai controlli, è previsto un richiamo telefonico da parte del medico ed eventualmente una visita domiciliare: è infatti essenziale per la buona riuscita dello studio garantire un follow-up regolare di tutti i pazienti. Il follow-up dovrà essere garantito per tutta la durata dello studio anche dopo l eventuale interruzione precoce del trattamento o il verificarsi di uno degli eventi in studio. Per i pazienti per i quali il medico non possa più garantire un follow-up completo (ad esempio pazienti trasferiti), è prevista la compilazione di un apposita scheda di interruzione precoce dello studio. 8. INFORMAZIONI RACCOLTE All ingresso nello studio per ogni paziente andranno raccolte, sull apposita scheda, le informazioni riguardanti la malattia diabetica, i fattori di rischio cardiovascolare e le terapie in corso. La pressione arteriosa dovrà essere misurata nel seguente modo: 1) Il paziente non deve aver fumato o assunto caffeina nei 30 minuti precedenti la misurazione. 2) Il paziente deve essere seduto comodamente con il braccio posto a livello del cuore. 3) La misurazione deve essere effettuata dopo almeno 5 minuti di riposo. 4) Si devono misurare le pressioni sistolica e diastolica; per quest'ultima si fa riferimento alla scomparsa dei toni (fase V di Korotkoff). 5) Va effettuata la media fra due o più misurazioni separate da un intervallo di almeno 2 minuti; se la differenza fra la prima e la seconda misurazione supera i 5 mmhg, è opportuno compiere, dopo due minuti, una terza misurazione. 6) Devono essere impiegati sfigmomanometri a mercurio (tipo Riva-Rocci) o in alternativa apparecchi anaeroidi tarati di recente; i bracciali devono essere di dimensioni appropriate, cioè con un manicotto che circondi il braccio del paziente completamente o almeno per l'80%. (Modificata da: Joint National Commitee on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The Fith Report (JNC V). Arch Intern Med 1993; 153: 154). È inoltre richiesto di riportare i valori di alcuni parametri di laboratorio (HbA 1c, profilo lipidico, creatininemia, rapporto albuminuria/creatininuria, transaminasi). Qualora l ultima determinazione di tali parametri risalga a oltre 3 mesi per l HbA 1c e ad oltre 6 mesi per gli altri parametri, se ne raccomanda l esecuzione, in base ad un criterio di buona pratica clinica per il monitoraggio del rischio cardiovascolare in soggetti ad alto rischio, in quanto diabetici. 16

Lo stesso set di informazioni verrà di nuovo richiesto a cadenza semestrale ad eccezione del rapporto albuminuria/creatininuria che verrà registrato a cadenza annuale. Il verificarsi di tutti gli end-point in studio andrà segnalato sulle apposite schede, che andranno inviate con sollecitudine al Centro di Coordinamento, insieme a tutta la documentazione rilevante. Le informazioni relative agli eventi avversi e alle reazioni avverse andranno documentate sull apposita scheda Evento Avverso. Inoltre, durante tutto lo studio, il verificarsi di un evento/reazione avverso/a serio/a dovrà essere riportato sulla scheda Evento Avverso Serio e notificato entro 24 ore al Centro di Coordinamento. 9. VALUTAZIONE DI EFFICACIA L efficacia dei trattamenti in studio sarà valutata annualmente in relazione all end-point principale dello studio, rappresentato dal verificarsi di uno dei seguenti eventi: Mortalità cardiovascolare Infarto del miocardio non fatale Ictus non fatale Altri eventi cardio cerebrovascolari accertati in ambito ospedaliero (sindrome coronarica acuta, interventi di rivascolarizzazione arteriosa non programmati, vasculopatia periferica) Gli end-points secondari includono: Ciascun singolo componente dell end-point combinato Mortalità totale e causa-specifica Episodi tromboembolici venosi Episodi emorragici maggiori Numero complessivo di ospedalizzazioni per cause cardiovascolari 9.1. Definizione degli end-points 1. Morte cardiovascolare. Sono considerate come cardiovascolari tutte le morti che si verificano entro 30 giorni dall insorgenza di infarto del miocardio o ictus, in assenza di altre cause intercorrenti (ad es. infezioni, traumi, ecc.); morti improvvise; morti da insufficienza cardiaca; tutte le altre morti classificate come cardiovascolari. L assenza di qualsiasi evidente causa non cardiovascolare è sufficiente per definire una morte come cardiovascolare. Se un paziente 17

affetto da una grave malattia non cardiovascolare muore in seguito ad evento cardiovascolare, quest ultimo sarà considerato come causa di morte. Chirurgia o trattamenti per patologie cardiovascolari che hanno determinato il decesso. 2. Infarto del miocardio. Presenza di almeno due dei seguenti criteri: a) dolore toracico tipico, edema polmonare, sincope o shock; b) sviluppo all ECG di onda Q patologica e/o comparsa o scomparsa di un sopraslivellamento del tratto ST, seguito da inversione dell onda T in due o più delle 12 derivazioni elettrocardiografiche standard; c) elevazione dei livelli dei markers biochimici indicativi di infarto (CPK >2 volte il limite normale superiore, o troponine elevate). La diagnosi può inoltre essere posta sulla base dell esame necroscopico che documenti una necrosi cardiaca la cui insorgenza è temporalmente compatibile con l insorgenza dei sintomi. Le ischemie miocardiche silenti non verranno considerate come infarto del miocardio. 3. Ictus. Presenza di segni tipici di deficit neurologico focale o globale, ad inizio improvviso, di durata superiore a 24 ore, e giudicati di genesi vascolare. Gli ictus saranno ulteriormente classificati in funzione della causa probabile (ischemica o emorragica), definita sulla base dei dati clinici e strumentali (TAC, RM). 4. Sindrome coronarica acuta. Trattamento in ambito ospedaliero come conseguenza di uno o più episodi ischemici a riposo di durata superiore a 5 minuti e supportati da almeno uno dei seguenti criteri: a) comparsa di una sottoslivellamento del tratto ST >0.5 mm; b) comparsa di un sopraslivellamento del tratto ST >0.5 mm; c) comparsa di un sopraslivellamento persistente (> 30 minuti) del tratto ST <0.5 mm; d) elevazione dei livelli di CPK o CPK-MB oltre il limite normale superiore; e) elevazione dei livelli di troponine T e I. 5. Intervento di rivascolarizzazione arteriosa non programmato. Intervento coronarico percutaneo (PTCI percutaneous transluminal coronary intervention) (es. angioplastica, stent, aterectomia, ablazione laser) o by-pass aorto coronarico (CABG - coronary artery bypass graft). 6. Vasculopatia periferica. Presenza di una delle seguenti condizioni: a) Claudicatio intermittens (es. Dolore agli arti inferiori alla deambulazione che scompare entro 10 minuti in posizione eretta) che si assume sia dovuta a patologia aterosclerotica; b) differenza della pressione arteriosa tra il braccio e la caviglia di <0.90 in entrambe le gambe a riposo; c) indagine angiografica o mediante doppler che dimostri una stenosi >70%. 7. Ospedalizzazioni per cause cardiovascolari. Tutte le ospedalizzazioni per infarto del miocardio, sindromi coronariche acute, intervento di rivascolarizzazione non programmato, scompenso cardiaco, ictus, attacco ischemico transitorio, vasculopatia periferica ed intervento di rivascolarizzazione agli arti inferiori. 18

8. Episodi tromboembolici venosi Protocollo dello studio FARM57W8MN Trombosi venosa profonda sintomatica o diagnosticata con esami strumentali; Embolia polmonare. 9. Episodi emorragici maggiori Emorragie fatali; Sanguinamento nelle seguenti sedi: intracranico, retroperitoneale, intraspinale o che coinvolgono qualsiasi altro organo critico; Eventi emorragici che provocano una riduzione del tasso di Hb > 2 g/dl o che richiedono la trasfusione di 2 o più unità di sangue. 9.2. Validazione degli eventi Tutti gli eventi che rientrano nella definizione dell'end-point primario e di quelli secondari saranno validati in cieco da un comitato indipendente di valutazione degli eventi clinici, rappresentato da specialisti dei settori di interesse (Endpoint Committee). A tal fine, verrà utilizzata tutta la documentazione disponibile (referti, cartelle ospedaliere, certificati di morte). 10. VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA DEI TRATTAMENTI Per la valutazione della sicurezza, è previsto il monitoraggio e la registrazione di tutti gli eventi avversi e degli eventi avversi gravi. La valutazione della sicurezza dei trattamenti in studio sarà effettuata dal Data and Safety Monitoring Committee, che procederà annualmente alla revisione dei dati dello studio. 10.1. Eventi avversi Un evento avverso è definibile come un sintomo, segno o condizione clinica indesiderabile che si verifica dopo l inizio del trattamento in studio, anche nel caso in cui l evento non sia correlato al trattamento stesso. Le condizioni cliniche e/o patologiche presenti prima dell inizio del trattamento in studio, sono considerate eventi avversi solo se vi è un peggioramento dopo l inizio del trattamento suddetto. Gli eventi cardiovascolari compresi negli end-point primario e secondario non devono essere riportati come eventi avversi. 19

Gli eventi avversi devono essere riportati se si verificano in qualsiasi momento dall inizio del trattamento in studio fino a 14 giorni dopo la fine del trattamento. Le informazioni relative a tutti gli eventi avversi dovranno essere registrate sulla relativa scheda raccolta dati, fornendo le seguenti informazioni: descrizione dell evento; durata (data di inizio e di fine); grado di severità; correlazione con i farmaci in studio; azioni intraprese (trattamento, test diagnostici); esito. Tutti gli eventi avversi devono essere trattati fino alla loro risoluzione. 10.2. Eventi avversi seri Un evento avverso serio o reazione avversa seria è un segno o sintomo o condizione clinica non desiderata che risponde ai seguenti requisiti: 1. è fatale; 2. mette a repentaglio la vita; 3. richiede o prolunga l ospedalizzazione; 4. esita in una invalidità o incapacità gravi o prolungate. Le ospedalizzazioni sono da ritenersi eventi avversi gravi se non rientrano nella definizione di endpoint primario o secondario e richiedono almeno una notte di degenza. I ricoveri in ospedale per il trattamento di una condizione pre-esistente sono da considerarsi eventi avversi seri, a meno non siano stati pianificati prima dell ingresso nello studio. Tutti i dettagli su qualsiasi evento avverso serio, anche se non correlabile con i trattamenti in studio, andranno inoltre riportati sulla scheda Evento Avverso Serio. Nel caso in cui si verificasse un evento avverso serio che lo sperimentatore giudica in relazione alla simvastatina, in base alla normativa vigente in tema di farmacovigilanza (Decreto legislativo 8 Aprile 2003, n.95) deve essere compilata la Scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa, da inviare al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza. 20

10.3. Rapporti e registrazioni Protocollo dello studio FARM57W8MN Durante tutta la durata dello studio, qualsiasi evento avverso serio dovrà essere comunicato tempestivamente (entro 24 ore) al Centro di Coordinamento. In caso di decesso, lo sperimentatore dovrà darne comunicazione al Centro di Coordinamento entro 24 ore e al Comitato Etico tempestivamente. Il Centro di Coordinamento provvederà ad inoltrare la notifica di eventi avversi seri e di reazioni avverse serie inattese all industria produttrice del farmaco in studio e/o al Ministero della Salute come da normativa vigente. 11. MODALITÀ OPERATIVE Operativamente, dopo aver verificato l eleggibilità di un paziente per lo studio, il suo arruolamento prevede le seguenti procedure: 11.1. Processo di informazione e coinvolgimento L inclusione di un paziente nello studio deve essere preceduta da un approfondita discussione del razionale e delle finalità dello studio, facendo riferimento a quanto riportato nel modulo informativo. La volontà del soggetto di partecipare andrà ratificata tramite firma del modulo di consenso informato, secondo quanto richiesto dalle norme di buona pratica clinica (GCP-ICH). 11.2. Randomizzazione L assegnazione del trattamento in studio avverrà tramite randomizzazione telefonica centralizzata al numero dedicato (Tel. 0872 570244). 11.3. Assegnazione dei trattamenti Ad ogni paziente verrà prescritta una confezione di simvastatina e in caso di assegnazione al braccio aspirina + simvastatina anche una confezione di aspirina. Tali prescrizioni andranno rinnovate mensilmente dal proprio medico curante. Lo sperimentatore dovrà provvedere a pianificare con il paziente la successiva visita di follow-up che dovrà svolgersi dopo 3 mesi dalla randomizzazione per la valutazione della tolleranza e della compliance al farmaco in studio e per aumentare, se necessario, il dosaggio della simvastatina. 21

11.4. Visita basale Protocollo dello studio FARM57W8MN Dopo l arruolamento, si procederà alla raccolta delle informazioni previste dalla scheda di ingresso nello studio. Tale scheda prevede dati già noti e l acquisizione di informazioni ad hoc, se mancanti o riferite ad un epoca pregressa, non più rappresentativa della condizione clinica del paziente. Per quanto riguarda i dati laboratoristici deve essere riportata l ultima misurazione effettuata. Se quest ultima non è stata eseguita negli ultimi 6 mesi (3 mesi per l HbA 1c ), il test dovrà essere eseguito nuovamente prima della randomizzazione, per confermare l assenza dei criteri di esclusione. 11.5. Visite di follow-up La durata del follow-up sarà dipendente dal raggiungimento del numero previsto di eventi, in base a quanto specificato nel capitolo relativo agli aspetti statistici. Sulla base dei dati già noti riguardo l incidenza degli eventi cardiovascolari, è prevedibile che la durata minima del follow-up sia di 5 anni. Durante questo periodo, i pazienti saranno seguiti con una frequenza che non si discosta da quella normalmente adottata in soggetti a rischio di malattie cardiovascolari. In particolare, si prevedono: a) Una visita 3 mesi dopo la randomizzazione per valutare la tolleranza e la compliance ai trattamenti in studio e per modificare, se necessario, il dosaggio della simvastatina; b) Una visita 6 mesi dopo la randomizzazione e in seguito visite periodiche ogni 6 mesi per la prescrizione del farmaco in studio, la rivalutazione dei parametri clinici e di laboratorio, la verifica degli end-point dello studio e la valutazione della sicurezza e della compliance. Sono considerate accettabili deviazioni di ±1 settimana per la data della visita al mese 3 e al mese 6. Dalla visita a 12 mesi in poi sono considerate accettabili deviazioni di ±2 settimane. Tuttavia, deve essere fatto ogni sforzo per ripristinare l originale calendario delle visite. 11.6. Notifica degli end-point In caso di insorgenza di uno degli eventi che compongono gli end-point dello studio, sarà necessario notificarlo al Centro di Coordinamento e compilare l apposita scheda, che dovrà essere accompagnata dal massimo di documentazione clinica (schede di dimissione ospedaliera, certificati di morte, ecc.) che ne attesti la natura. In caso di evento avverso serio non comprendente gli end-point dello studio, sarà necessario compilare l apposita scheda Evento Avverso Serio. 22

11.7. Notifica degli eventi avversi seri Protocollo dello studio FARM57W8MN Ciascun evento avverso serio, correlato o meno al trattamento in studio, deve essere notificato al Centro di Coordinamento entro 24 ore da quando gli sperimentatori ne vengono a conoscenza, utilizzando le schede Evento Avverso e Evento Avverso Serio. 11.8. Uscita dallo studio Un paziente uscirà dallo studio prima della sua fine solo in caso di decesso, ritiro del consenso o trasferimento. Nel caso in cui il paziente decidesse di non farsi più seguire dallo sperimentatore, quest ultimo deve riportare almeno lo stato vitale, disponibile come informazione pubblica, ad ogni visita programmata fino alla fine dello studio o alla morte del paziente stesso, se nota. Questi pazienti potranno in seguito, se lo vorranno, rientrare nello studio; in questo caso bisognerà ottenere un secondo consenso informato. Il reingresso nello studio non è condizionato da limiti di tempo e può verificarsi dopo giorni, settimane, mesi o anni. I pazienti considerati persi al follow-up, rimarranno nello studio fino alla fine dello stesso o fino al loro decesso (se noto). Ad ogni visita fino alla fine dello studio o fino al decesso del paziente (se noto), qualsiasi sforzo andrà fatto per contattare il paziente e recuperare le informazioni. Almeno lo stato vitale dovrà essere riportato ad ogni visita programmata fino alla fine dello studio. 12. EMENDAMENTI AL PROTOCOLLO, ALTRI CAMBIAMENTI NELLA CONDUZIONE DELLO STUDIO 12.1. Emendamenti al protocollo Qualsiasi cambiamento al protocollo sarà effettuato sotto forma di emendamento. 12.2. Altri cambiamenti nella conduzione dello studio Non sono permessi cambiamenti nello studio senza che sia stato emesso prima un emendamento al protocollo. Qualsiasi deviazione dal protocollo deve essere documentata sulla cartella clinica. 23

13. GESTIONE DEI DATI 13.1. Raccolta dei dati Tutte le informazioni richieste dovranno essere riportate all interno della scheda raccolta dati stampata in due copie. I monitor dovranno controllare la completezza e l accuratezza dei dati raccolti ed istruire il personale dei centri partecipanti allo studio ad effettuare ogni correzione o aggiunta richiesta. Il foglio con la firma in originale delle schede raccolta dati sarà inviato al Centro di Coordinamento direttamente dai monitor o dal centro partecipante allo studio e la copia resterà presso il centro stesso. Una volta ricevute dal Centro di Coordinamento, le schede saranno registrate e la copia originale sarà quindi conservata in un archivio centrale. Le schede inviate al Centro di Coordinamento saranno controllate prima dell inserimento dei dati nel computer. 13.2. Gestione del database e controllo di qualità Le informazioni inserite nel database saranno sistematicamente controllate dal Centro di Coordinamento, producendo dei rapporti sugli errori rilevati tramite i programmi di controllo di qualità. Gli errori banali saranno corretti dal centro di coordinamento; gli altri errori od omissioni saranno registrati sull apposita scheda di richiesta dati (Data Query Form) che verrà inviata ai centri per la soluzione del problema. Una copia firmata del Data Query Form dovrà essere conservata con la scheda raccolta dati e, una volta che l originale corretto sia pervenuto al centro di coordinamento, le rettifiche saranno inserite nel database. Dopo che i dati relativi ad ogni visita sono stati inseriti nel computer, verranno effettuati i controlli di qualità dei dati fondamentali riguardanti la sicurezza e l efficacia. 14. ASPETTI STATISTICI 14.1. Stima delle dimensioni del campione Per la stima dell incidenza degli eventi cardiovascolari si fa riferimento ai dati derivanti dallo studio PPP, relativi ai soggetti con diabete senza pregresso evento cardiovascolare (12). Questo studio è stato condotto con la partecipazione sia dei Medici di Medicina Generale sia dei Servizi di Diabetologia, riflettendo in tal modo il contesto assistenziale in cui lo studio ACCEPT-D sarà effettuato. Dalla coorte di oltre 1000 pazienti diabetici del PPP seguiti per una mediana di follow-up di 4 anni, l incidenza cumulativa di eventi (morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus, 24

angina, attacco ischemico transitorio, vasculopatia periferica, interventi di rivascolarizzazione) è risultata pari all 11.5% nei soggetti non trattati con aspirina (incidenza annuale del 2.88%). Assumendo che il trattamento con statine sia in grado di ridurre del 25% l incidenza di tali eventi (in base ai risultati di una meta-analisi di studi in prevenzione primaria su pazienti con diabete [27]), ci si può attendere un tasso di incidenza annuale di eventi cardiovascolari maggiori di circa il 2.1-2.2%. Dal momento che l end-point principale include anche le ospedalizzazioni per cause vascolari, la stima delle dimensioni del campione si basa su un approccio conservativo, fissando al 2.5% l incidenza annuale di eventi cardiovascolari. È stato dimostrato che l aspirina riduce del 25% l incidenza di eventi cardiovascolari, in un ampia popolazione ad alto rischio (9,28). Per documentare una riduzione del rischio di eventi del 25% (HR=0.75) con una potenza statistica del 90% (α=0.05), saranno necessari complessivamente 515 eventi. Di conseguenza, sarà necessario arruolare 4.700 pazienti che dovranno essere seguiti per 5 anni. Poiché nello studio PPP il tasso di pazienti non valutabili a fine studio era del 10% circa (11), il campione totale dovrà essere portato a 5.170 pazienti (2.585 per ogni braccio dello studio). Il raggiungimento di 515 eventi consentirà inoltre di conservare un adeguata potenza statistica (1-β=0.80) per evidenziare una riduzione del rischio di eventi di minore entità (HR=0.78). La durata dello studio potrebbe essere ridotta in modo sostanziale aumentando il numero di pazienti reclutati; per esempio lo stesso numero di eventi (515) potrebbe essere raggiunto reclutando 5.900 pazienti seguiti per 4 anni (6.490 tenendo in considerazione il tasso di pazienti non valutabili del 10%), o reclutando 7.850 pazienti seguiti per 3 anni (8.635 tenendo in considerazione il tasso di pazienti non valutabili del 10%). 14.2. Analisi dei dati Tutte le valutazioni di efficacia saranno eseguite in base al principio dell intention to treat (valutazione di tutti i pazienti inizialmente randomizzati, a prescindere dal completamento o meno della terapia assegnata). L incidenza degli eventi (aspirina vs. controllo) sarà stimata utilizzando le curve di Kaplan Meier, che saranno confrontate utilizzando il log-rank test. Saranno inoltre applicate analisi multivariate, utilizzando il modello di Cox. 25

Analisi secondarie riguarderanno la valutazione di efficacia dell aspirina su ognuno degli endpoints secondari dello studio. L efficacia del trattamento sarà inoltre valutata in relazione ad alcune caratteristiche di pazienti: Sesso (Uomini vs. Donne); Età ( 65 anni vs. <65 anni); Tipo di diabete; Livello di controllo metabolico (quartili di HbA 1c ); Livelli di colesterolo al baseline (quartili dei livelli di colesterolo LDL e totale); Presenza di complicanze microvascolari (retinopatia, nefropatia); Trattamento con altri farmaci cardiovascolari (in particolare β-bloccanti, ACE-inibitori, Sartani). L esistenza di eventuali trend nell entità dei benefici in base ai sottogruppi identificati sarà testata utilizzando il test di Mantel-Haenszel, mentre il test del chi quadrato verrà utilizzato per testare l eventuale eterogeneità nell entità dei benefici nei diversi sottogruppi. 14.3. Analisi ad interim Durante lo studio sarà effettuata un analisi ad interim dopo il raggiungimento di un numero di eventi pari al 50% del numero totale pianificato. I dati saranno analizzati con il duplice scopo di verificare la correttezza delle assunzioni fatte per la stima delle dimensioni del campione (questo dato sarà utilizzato per fornire informazioni sulla durata del follow-up), e di effettuare una formale analisi di efficacia. Il Data and Safety Monitoring Committee avviserà lo Steering Committee se, a suo parere, il confronto nello studio ACCEPT-D, ha fornito delle prove al di là di ogni ragionevole dubbio * di una netta differenza tra i gruppi in studio per quanto riguarda l end-point principale, e se dovessero emergere delle nuove evidenze da altri studi che possano influenzare materialmente la gestione del paziente da parte dei clinici partecipanti. Lo Steering Committee potrà poi decidere se modificare lo studio (o richiedere ulteriori dati). Se tutto ciò non dovesse accadere, lo Steering Committee, i collaboratori, lo staff centrale (eccetto coloro che provvederanno a fornire le analisi confidenziali) non saranno a conoscenza dei risultati delle analisi ad interim sull end-point principale. *Criteri appropriati di prove al di là di ogni ragionevole dubbio non possono essere specificati precisamente, ma in generale è necessaria una differenza di almeno 3 deviazioni standard nelle analisi ad interim dell end-point principale per giustificare l interruzione o la modifica dello studio prematuramente. 26

15. CENTRI PARTECIPANTI Lo studio verrà condotto da Medici di Medicina Generale e da Servizi di Diabetologia. Ipotizzando che ogni Medico di Medicina Generale possa reclutare in media 8 pazienti, la partecipazione di 323 Medici di Medicina Generale consentirà il reclutamento di 2.585 pazienti. Gli ulteriori 2.585 pazienti saranno reclutati presso i Servizi di Diabetologia. Assumendo che ogni centro possa reclutare in media 40 pazienti, sarà necessario coinvolgere un minimo di 65 Servizi di Diabetologia. Il coinvolgimento di un numero maggiore di Medici di Medicina Generale e di Servizi di Diabetologia permetterà di aumentare il campione e diminuire, di conseguenza, la lunghezza del follow-up. 16. DURATA DELLO STUDIO La durata dell arruolamento nello studio sarà di 18 mesi. La durata totale dello studio dipenderà dal raggiungimento del numero degli eventi previsto, pari a 515. La durata totale del follow-up sarà pertanto di 5 anni, nel caso in cui il numero di soggetti reclutati sarà di 5170 ed il tasso di eventi rifletterà quello anticipato, pari ad un'incidenza annua del 2.5%. Qualora il numero di pazienti arruolati fosse inferiore, o il tasso di eventi più basso, la durata del follow-up sarà prolungata fino al raggiungimento dei 515 eventi. 17. COMITATI DI MONITORAGGIO La responsabilità della gestione dello studio e del monitoraggio della sicurezza dei soggetti in studio sarà garantita da alcuni comitati. 17.1. Steering Committee Lo Steering Committee guida il gruppo di lavoro per lo svolgimento delle sue funzioni. Le funzioni più importanti dello Steering Committee comprendono: preparare e approvare il protocollo, i sottoprogetti, gli emendamenti al protocollo e ai sottoprogetti; seguire l andamento dello studio e 27