Il Surrene
Adrenal Gland Adrenal glands are located on the top of both kidneys. Each gland consists of a medulla, the center of the gland, encased by a cortex.
Corteccia surrenale origine mesodermica zona glomerulosa aldosterone zona fasciculata cortisolo zona reticularis androgeni Midollare del surrene origine ectodermica (cresta neurale) catecolammine (20%) (80%)
La corticale del surrene (1) glucocorticoidi (cortisolo e corticosterone) - metabolismo glucidico e proteico - (2) steroidi sessuali (androgeni ed estrogeni) - determinazione e mantenimento dei caratteri sessuali secondari - (3) mineralcorticoidi (aldosterone) - omeostasi del Na + e del K + e controllo del volume dei fluidi extracellulari -
Adrenal Gland Steroids Cortisol (the naturally-occurring glucocorticoid) levels are regulated by a hypothalamus-pituitaryadrenal hormone axis. Corticotropin releasing hormone (CRH) controls adrenocortioctropic hormone (ACTH) release from the pituitary. ACTH is a trophic hormone that stimulates: -synthesis and secretion of cortisol and -growth of the adrenal gland. When cortisol levels increase, CRH and ACTH secretion/release are reduced.
Adrenal Cortex: Steroid Hormone Production Figure 23-2: Synthesis pathways of steroid hormones Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Fattori che influenzano la secrezione di ACTH Pulsatilità Bioritmo giornaliero Feedback retroattivi Stress ed altri fattori corticali e ipotalamici Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Ritmo circadiano della secrezione di cortisolo Ondata principale notturna (prima del risveglio): viene secreto il 50% del cortisolo giornaliero totale 7-13 scariche (episodi secretori) nel corso della giornata Sonno Cortisolo (nmoli l -1 ) Ora del giorno
Mechanism of Action: Glucocorticoids
Principali effetti metabolici di gluco- e mineral-corticoidi Metabolici Immunologici Generali Generali Glucocorticoidi - lipolisi, glicogenolisi,gluconeogenesi - utilizzazione periferica del glucosio - risposta linfociti B e T - mediatori umorali immunità - omeostasi fluidi ed elettroliti - comportamento ed attività neuropsichiche (cognitive, umorali,ecc) Mineralcorticoidi - omeostasi idrosalina extra ed intra-cellulare Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Disorders of the Adrenal Gland Cushing s Syndrome - Cushing's Syndrome is EITHER a disease caused by an excess of cortisol production, or a disorder resulting from excessive use of glucocorticoids Disease-related excess production of cortisol (2 types): 1) Excess ACTH Production: Ex. A pituitary tumor producing too much ACTH stimulates adrenal growth and increases cortisol (>70%); Also "ectopic" ACTH production (30%) 2) Adrenal cortex tumours: Tumours can be benign (an adenoma), or malignant (a carcinoma). Usually found on only one side.
Ipercortisolismi: classificazione Patologia Patologia ipofisaria (80% adenoma) associata a iperplasia surrenalica diffusa iperplasia surrenalica micronodulare iperplasia surrenalica macronodulare Produzione ectopica di ACTH Produzione ectopica di CRF Somministrazione esogena di ACTH Patologia surrenalica: tumori surrenalici: adenoma singolo adenomi multipli carcinoma displasia nodulare primitiva (autoimmune) Somministrazione esogena di steroidi S. da pseudocushing (depressione, alcolismo) Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005 ACTH dip X X X X X X ACTH indip X X X X X X
Ipercortisolismo endogeno ACTHdipendente ed ACTH-indipendente ACTH-dipendente X X X X ACTH-indipendente Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
QUANDO SOSPETTARE UN IPERCORTISOLISMO Ipertensione arteriosa Soggetti in apparente buona salute mancato controllo nonostante una politerapia Assente familiarità Diabete mellito e insulino-resistenza/ sindrome metabolica Soggetti giovani Assenza di familiarità e fattori predisponenti Necessità di frequenti cambi di terapia Necessità di una terapia aggressiva Rachialgie/osteoporosi Soggetti giovani Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
QUANDO SOSPETTARE UN IPERCORTISOLISMO Disturbi dell umore mancato controllo nonostante una politerapia Cambiamento della conformazione corporea Alterazioni del ciclo mestruale Comparsa di irsutismo/acne Riduzione della libido/potenza sessuale Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
assottigliamento dei capelli guance rosse gibbo di bufalo infarcimento fosse sopraclavicolari iperpigmentazione ipotrofia muscolare acne facies lunare ipertensione aumento dei peli terminali incremento ponderale obesità centripeta strie rubre ipogonadismo ecchimosi cute sottile Lenta guarigione delle ferite Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
CUSHING S SYNDROME
Disorders of the Adrenal Gland Adrenal Insufficiency (Addison s disease, 1:100,000) Primary Adrenal Insufficiency: -most common cause is autoimmune-mediated destruction of the adrenal glands (>80%) -secondary to tuberculosis, chronic fungal infections, infection by cytomegalovirus (CMV), metastasis to the glands by cancer cells (~20%) Secondary Adrenal Insufficiency: -Addison s Disease caused by inadequate secretion of ACTH by the pituitary gland; -may arise due to the prolonged or improper use of glucocorticoid hormones
Cause di insufficienza surrenalica primaria e secondaria A lenta insorgenza -I INSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMARIA a) Adrenalite autoimmune: -isolata - sindromi polighiandolari autoimmuni tipo I b) TBC c) Adrenoleucodistrofia d) Infezioni fungine sistemiche (istoplasmosi,criptococcosi, blastomicosi) e) AIDS (infezioni opportunistiche, sarcoma di Kaposi) f) Metastasi da carcinoma (mammella, polmone, reni), linfoma g) Deficit isolato di glucocorticoidi (spesso familiare) Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Cause di insufficienza surrenalica primaria e secondaria A lenta insorgenza -II INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIA a) Tumori ipofisari primitivi o metastatici b) Craniofaringioma c) Ipofisite linfocitica d) Istiocitosi X e) Sella vuota primaria o secondaria f) Tumori ipotalamici g) Terapia a lungo termine con glucocorticoidi Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Cause di insufficienza surrenalica primaria e secondaria Ad insorgenza acuta INSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMARIA: a) Emorragia, necrosi, trombosi surrenaliche in corso di infezioni meningococciche o altri tipi di sepsi, di coagulopatie, di terapia anticoagulante, di patologie autoimmuni (Sindrome Antifosfolipidi) INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIA: Necrosi ipofisaria post-partum (Sindrome di Sheehan) Necrosi o emorragia di un adenoma ipofisario Trauma cranico, lesioni del peduncolo ipofisario Microchirurgia ipofisaria per m.di Cushing (transitoria) Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Laboratorio Cortisolo ore 8 e 18 ACTH ore 8 e 18 Cortisolo libero urinario Test al desametazone Test all ACTH Test al CRH Test ITT
Basal Hormonal Tests Plasma cortisol (single or multiple): low sensitivity, thus, often non-diagnostic: endogenous levels variable due to pulsatile secretion 24 hour urinary free cortisol: often non-diagnostic: lack of sensitivity at low levels, i.e. low cortisol excretion may be normal errors in 24 hour urine collections
Valutazione del ritmo circadiano di ACTH e cortisolo (prelievo ore 8 e ore 18) Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Valutazione dell escrezione del cortisolo libero urinario Spiegare la modalità per una corretta raccolta delle urine delle 24 ore: In un bidone per raccolta urine 24 ore disponibile in farmacia, buttare via le prime urine del mattino e raccogliere le altre nel bidone fino e comprese le prime del mattino successivo avendo cura di svegliarsi alla stessa ora del giorno precedente. Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Dexamethasone Synthetic steroid not measured by routine laboratory testing. Dexamethasone (Dex) administration shuts off CRH This shuts off ACTH This lowers plasma cortisol If not suppressed = problem
Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Test di soppressione con desametasone 1 mg Assunzione di 1 mg desametasone alle ore 23.00 della notte precedente il mattino prestabilito per il prelievo. Sottoporsi al prelievo entro le ore 9, a digiuno. Inibizione del cortisolo = normale No inibizione = Cushing Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Dynamic Tests Dynamic tests of adrenocortical integrity (assesses only adrenal gland responsiveness): ACTH stimulation test: Dynamic tests of HPA axis integrity (assesses the responsiveness of the hypothalamus, pituitary and adrenal glands): -ITT test Corticotropin-releasing hormone test (CRH)
ACTH Test Methodology: administer supraphysiologic dose synthetic ACTH, IV or IM: 125 ug if <2 years 250 ug if >2 years measure cortisol concentrations before and either 30 or 60 minutes after ACTH administration Advantages: simple, fast and inexpensive: perform any time of day, outpatient- 30 or 60 minutes peak cortisol >18ug/dl at 30 minutes is a normal response
Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Insulin Tolerance Test (ITT) Hypoglycemia: potent stress stimulus for ACTH release Methodology: intravenous insulin 0.05 U/kg after an overnight fast plasma cortisol and glucose levels before and at 30, 45, 60 and 90 minutes Criteria for normal response: with serum glucose <40 mg/dl, plasma cortisol should rise to >18-20 ug/dl at 60 to 90 minutes post-insulin.
Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) Test CRH stimulates release of ACTH and, hence, cortisol 1 0 (adrenal) vs. 2 0 (pituitary) vs. 3 0 (hypothalamic): 1 0 : basal ACTH is high and with CRH but not cortisol; 2 0 : basal ACTH is low and does not respond to CRH; 3 0 : basal ACTH is low and shows an exaggerated response to CRH Methodology: administer CRH 1 ug/kg intravenously measure plasma ACTH and cortisol levels periodically for 90 to 180 minutes post-crh. Utile anche per Cushing da ACTH ectopico
Mineralocorticoids Mineralocorticoids (e.g. aldosterone) -enhance renal tubular retention of Na +, HCO3 and water and increase excretion of K + : this increases serum Na and decreases serum K : increased blood volume and pressure Removal of the adrenal glands leads to death within just a few days due to: -the concentration of potassium in extracelluar fluid becomes dramatically elevated; -urinary excretion of sodium is high and concentrations of sodium in extracellular fluid decreases significantly; -volume of extracellular fluid and blood plummet; -the heart begins to function poorly, cardiac output declines and shock ensues
Control of Aldosterone Secretion Control over aldosterone secretion is multifactorial: -The two most significant regulators of aldosterone secretion are: Concentrations of K + in extracellular fluid: Small increases in blood levels of potassium strongly stimulate aldosterone secretion. Angiotensin II: Activation of the renin-angiotensin system as a result of decreased renal blood flow (usually due to decreased vascular volume) results in release of angiotensin II, which stimulates aldosterone secretion
Physiology of Aldosterone Synthesis and Release controlled by Na + and K + in plasma via Angiotensin II Primary stimuli are: Na + and K + in plasma Primary Effects are to [Na + ] P & [K + ] P (H 2 O follows Na + )
Regulation of Aldosterone Secretion Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Signs, Symptoms, and Laboratory Data in Primary Hyperaldosteronism Hypertension Headache Weakness/ Fatigue Paresthesias Muscle Cramps Polyuria/ Polydipsia Arrhythmias Hypokalemia No Other Cause For Hypertension Or Hypokalemia Metabolic Alkalosis Hyperaldosteronism Hyporeninemia Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Laboratorio Aldosterone plasmatico in clino e in ortostatismo (aumento di 4-5 volte) Aldosterone urinario Ionemia Ionuria PRA in clino e in ortostatismo
Aldosterone-Producing Adenoma Serum Potassium And Aldosterone /Plasma Renin Activity Ratio Should Be Determined To Evaluate For Primary Aldosteronism Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005
Aldosterone/PRA Ratio Normals And Patients With Essential Hypertension < 20 Primary Aldosteronism > 30 > 90% Sensitivity And Specificity Elementi di Fisiologia A.A. 2004-2005