Dr. Edoardo Rosato Relazione finale del progetto GILS 2012: La vasculopatia renale sclerodermica: correlazione con la disfunzione endoteliale e con il danno microvascolare digitale. Introduzione L interessamento renale è presente nella maggioranza dei pazienti con Sclerosi Sistemica (SSc). Un interessamento renale occulto, cioè senza segni clinici o anormalità degli indici laboratoristici di funzionalità renale, è presente nel 60-80% dei pazienti con SSc. Differenti forme di interessamento renale sono state descritte nei pazienti con SSc (glomerulonefriti, vascolopatia renale cronica, nefropatie da farmaci, crisi renale sclerodermica). Lo studio della funzionalità renale si avvale di numerose metodiche di laboratorio (azotemia, creatininemia) e strumentali (scintigrafia renale), ma ad oggi nessuna di esse si è dimostrata utile nell evidenziare precocemente il danno vascolare renale nei pazienti che presentano un normale funzionalità renale (normalità degli indici di laboratorio). Infatti il filtrato renale, valutato indirettamente con alcune formule matematiche sui valori sierici di creatinina o direttamente con la scintigrafia renale, si riduce soltanto negli stati avanzati della malattia renale sclerodermica. La stima del filtrato glomerulare mediante l equazione Evaluation of Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKEPI). Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente dimostrato che l ecocolodoppler renale con stima di alcuni indici di elasticità dei vasi intrarenali è una metodica strumentale utile per valutare il danno vascolare renale sclerodermico anche quando la funzione renale (creatinine mia, azotemia ed eventualmente scintigrafia renale) risulta normale. L ecocolodoppler renale si è dimostrato utile nella valutazione della terapia dei pazienti con crisi renale sclerodermica. Il razionale del progetto di ricerca parte dalla supposizione che la vasculopatia renale sclerodermica sia progressiva ed assimilabile ad un fenomeno di Raynaud intrarenale. Noi supponiamo che nelle fasi iniziali il danno vascolare intrarenale sia legato ad un vasospasmo delle arterie intrarenali e solo
successivamente compaia un danno strutturale del microcircolo arterioso intrarenale. Nella fase iniziale, senza alterazioni strutturali del microcircolo glomerulare, il filtrato glomerulare non subisce modifiche di rilievo. Con la progressione della vasculopatia intrarenale compaiono alterazioni strutturali della componente vascolare glomerulare che determinano un alterazione del filtrato glomerulare. Materiali e metodi In questo progetto abbiamo arruolato 70 pazienti con SSc (63 M e 7 F) con un età media di 59,5±14 anni, afferenti alla UOC di Immunologia Clinica B del Policlinico Umberto I di Roma. Di questi 38 presentavano la forma limitata di malattia e 32 la forma diffusa con una durata media di malattia di 15±6 anni. Studio del microcircolo delle mani Lo studio del microcircolo delle mani è stato effettuato mediante videocapillaroscopia, laserdopplergrafia a scansione e la fotopletismografia. Con la videocapillaroscopia abbiamo valutato le alterazioni morfologiche dei capillari del letto ungueale ed abbiamo classificato il quadro capillaroscopico secondo i criteri internazionali in early, active e late. La perfusione media della cute delle mani è stata valutata mediante laserdopplergrafia a scansione e l ampiezza sfigmica delle arterie digitali mediante foto pletismografia in accordo ai nostri studi precedenti. La disfunzione endoteliale La disfunzione endoteliale è stata valutata mediante Flow Mediated Dilation che misura l elasticità dell arteria del braccio mediante un comune bracciale per la misurazione della pressione arteriosa collegato ad un ecografo.
Valutazione del filtrato glomerulare La funzionalità renale verrà valutata con alcune formule matematiche (MDRD e CK-EPI) calcolate da valori di laboratorio della creatinina sierica e con la scintigrafia renale che rappresenta l esame più accurato. Valutazione delle arterie intrarenali La valutazione del danno dei vasi renali è stata effettuata mediante un ecocolordoppler di entrambi i reni. Per ciascun paziente sono stati misurati i seguenti indici doppler dei vasi intrarenali di entrambi i reni: PSV (picco di velocità sistolica), EDV (velocità di fine diastole), IR (indice di resistenza), IP (indice di pulsatilità), S/D ratio. Risultati Come già dimostrato in studi precedenti, anche in tale coorte di pazienti l IR presenta una correlazione negativa con il filtrato glomerulare valutato mediante CKEPI (p<0,01, R0-0,48). Dall analisi dei risultati abbiamo dimostrato che IR dei vasi intrarenali aumenta (p<0,0001) con la progressione del danno capillaroscopico classificato in early, active e late. La perfusione media delle mani correla negativamente con gli indici di resistenza renale (p<0,01, R=-0,68). L ampiezza media dell onda sfigmica delle arterie digitali correla negativamente con gli indici di resistenza renale (p<0,01, R=-0,64). Anche la disfunzione endoteliale presenta una correlazione con il danno delle arterie intrarenali. Infatti FMD correla negativamente con gli indici di resistenza renale (p<0,05, R=-0,56).. Nei pazienti con ulcere digitali il valore medio dell IR dei vasi intrarenali e significativamente (p<0,001) più alto rispetto ai pazienti senza ulcere digitali. Abbiamo per tale motivo scelto un cutoff di 0,70 per IR. Sulla base di tale valore abbiamo calcolato l odds ratio per valutare se IR aumentato si associa a ulcere digitali. Il valore dell odds ratio è stato di 38 (intervallo di confidenza 95%: 5,4-262).
Conclusioni Dai risultati ottenuti si può proporre ragionevolmente la seguente ipotesi: nelle fasi iniziali il danno vascolare intrarenale è legato ad un vasospasmo delle arterie intrarenali. senza alterazioni strutturali del microcircolo glomerulare e con normale filtrato glomerulare. Successivamente compare un danno strutturale del microcircolo arterioso intrarenale. Con la progressione della vasculopatia intrarenale compaiono alterazioni strutturali della componente vascolare glomerulare che determinano un alterazione del filtrato glomerulare. L IR renale rappresenta quindi un marker importante del danno microvascolare renale. Poiché il danno microvascolare renale presenta una correlazione con il danno microvascolare digitale, l IR sembra essere l indice che presenta maggior correlazione con il danno microvascolare digitale. Studi prospettici sono in corso per stabilire se IR può rappresentare un indice per valutare l insorgenza di ulcere digitali. Dallo studio effettuato, grazie anche al finanziamento del GILS sono scaturiti i seguenti lavori scientifici ed un altro lavoro è in preparazione: 1) Gigante A, Rosato E, Massa R, Rossi C, Barbano B, Cianci R, Molinaro I, Amoroso A, Salsano F. Evaluation of Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation to estimate glomerular filtration rate in scleroderma patients. Rheumatology (Oxford). 2012;51:1426-31. 2) Rosato E, Gigante A, Barbano B, Cianci R, Molinaro I, Rossi C, Massa R, Amoroso A, Pisarri S, Salsano F. Intrarenal hemodynamic parameters correlate with glomerular filtration rate and digital microvascular damage in patients with systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2012;41:815-21.
3) Rosato E, Gigante A, Barbano B, Molinaro I, Cianci R, Salsano F. Doppler indices of intrarenal arterial stiffness are useful in monitoring scleroderma renal crisis. Scand J Rheumatol. 2013;42:80-1. Dott. Edoardo Rosato Sapienza Università di Roma Dipartimento di Medicina Clinica