Uso corretto degli antibatterici in medicina veterinaria RAVENNA 23 novembre 2010 Giorgio Fedrizzi Reparto di Chimica degli Alimenti Bologna Istituto Zooprofilattico della Lombardia e Emilia Romagna
IL DOSSIER DI REGISTRAZIONE FARMACO Riassunto dossier (I) Documentazione chimica-farmaceuticabiologica (II) Documentazione innocuità (III A) Documentazione residui (III B) (prodotti destinati ad animali produttori di alimenti per l uomo) Documentazione preclinica e clinica (IV) Bibliografia
PARTE II (Qualità) che comprende: Documentazione di tecnica farmaceutica riguardante le caratteristiche di qualità del medicinale (composizione qualiquantitativa, descrizione del metodo di preparazione e dei controlli eseguiti sulle materie prime, controlli durante la fabbricazione e sul prodotto finito, prove di stabilità, misure di prevenzione trasmissione TSE..) PARTE III A IIIB (Sicurezza e residui) che comprende: Documentazione riguardante le caratteristiche di sicurezza del medicinale (farmacologia di base, studi tossicologici per somministrazioni uniche e ripetute, tossicità riproduttiva, teratogenesi, mutagenesi, studi residuali per la definizione di tempi di attesa per gli animali destinati alla produzione di alimenti per l uomo, dati sull impatto ambientale ) PARTE IV (Efficacia) che comprende: Documentazione riguardante le caratteristiche precliniche e cliniche relative al medicinale (farmacologia di base, farmacodinamica, farmacocinetica, tollerabilità nelle specie di destinazione, prove cliniche condotte con il medicinale in esame sulle specie target richieste e secondo la posologia prevista..)
III PARTE Proprietà microbiologiche dei residui Potenziali effetti sulla flora intestinale dell uomo Deve essere valutato il rischio microbiologico potenziale presentato dai residui di prodotti antimicrobici per la flora intestinale dell'uomo, tenendo conto delle linee guida vigenti. In taluni casi, può essere necessario effettuare prove per determinare se i residui microbiologicamente attivi possano interferire nei processi tecnologici utilizzati per la trasformazione industriale degli alimenti.
III PARTE Osservazioni sull uomo TILOSINA TILMICOSINA AVILAMICINA ENROFLOXACIN ZnBACITRACINA COLISTINA AMOXICILLINA CEFALESSINA NORFLOXACIN È necessario indicare se le sostanze farmacologicamente attive componenti del medicinale veterinario sono utilizzate come farmaci in terapia umana; in caso affermativo, si dovrebbe presentare una relazione di tutti gli effetti osservati nell uomo (comprese le reazioni avverse) indicandone la causa, al fine di facilitare la valutazione della sicurezza del medicinale veterinario, tenendo conto eventualmente dei risultati degli studi pubblicati; qualora i costituenti del medicinale veterinario non siano usati o non siano più stati usati come medicinali in terapia umana, se ne devono indicare i motivi. CLORAMFENICOLO CHEMICETINA NITROFURANTOINA NEO-FURADANTIN
III PARTE Sviluppo della resistenza Nel caso di medicinali veterinari, devono essere forniti dati relativi alla potenziale comparsa di batteri resistenti che possono avere ripercussioni sulla salute umana. Il meccanismo di sviluppo di tale resistenza è particolarmente importante. Se necessario, devono essere proposte misure atte a limitare lo sviluppo di una resistenza connessa all'impiego previsto del medicinale veterinario. Sicurezza dell'utilizzatore Questa sezione include una disamina sugli effetti riscontrati nelle sezioni precedenti, mettendoli in rapporto con il tipo ed il grado di esposizione umana al prodotto, al fine di formulare adeguate avvertenze per l'utilizzatore e altre misure di gestione del rischio.
III PARTE Valutazione del rischio ambientale Deve essere effettuata una valutazione del rischio ambientale per esaminare gli eventuali effetti nocivi che l'impiego del medicinale può causare all'ambiente e per individuare i rischi di tali effetti. La valutazione deve altresì individuare tutte le misure precauzionali necessarie per ridurre tali rischi.
III PARTE Valutazione del rischio ambientale La valutazione deve essere effettuata in due fasi. La prima fase della valutazione è obbligatoria in tutti i casi. Devono essere forniti i dettagli della valutazione conformemente alle linee guida vigenti. Nella valutazione inoltre deve essere indicata l'eventuale esposizione dell'ambiente al medicinale ed il livello di rischio associato a tale esposizione, tenendo conto degli aspetti seguenti: la specie animale di destinazione e la modalità d impiego proposta; la modalità di somministrazione ed in particolare la quantità di medicinale che passa direttamente nei vari sistemi ambientali; l'eventuale escrezione nell'ambiente da parte degli animali trattati del medicinale, delle sue sostanze attive o dei principali metaboliti e la loro persistenza in tali escreti; lo smaltimento del medicinale inutilizzato o di altri rifiuti.
III PARTE Valutazione del rischio ambientale Nella seconda fase devono essere effettuati ulteriori studi specifici sulla sorte destino e sugli effetti del medicinale su ecosistemi particolari, conformemente alle linee guida vigenti. A tal fine occorre tener conto del grado di esposizione dell'ambiente al medicinale, nonché delle informazioni disponibili sulle proprietà fisiche/chimiche, farmacologiche e/o tossicologiche della o delle sostanze interessate, inclusi i metaboliti in caso di rischio individuato, ottenute nel corso delle altre prove richieste dal presente decreto.
FARMACO TUTTI UGUALI????? FORMULAZIONE ACCETTABILITA EFFICACIA TEMPO DI ATTESA GENERICI
Al fine di ottenere un A.I.C. di un prodotto vengono documentate attraverso appositi studi di laboratorio la solubilità la stabilità MA NON E altrettanto documentata la solubilità e la stabilità dello stesso farmaco nell acqua degli allevamenti
Acqua di abbeverata Proveniente da: pozzo / invaso rete idrica Caratteristiche del principio attivo: solubilità Caratteristiche chimico fisiche: ph solubilità Durezza stabilità Nitriti/Nitrati/Ammoniaca Solfati/ferro Caratteristiche biologiche: alghe residui di alimento negli abbeveratoi CAF CARBADOX TETRACICLINE SULFAMIDICI CHINOLONICI CAF ACCETTABILITA EFETTO MEMORIA PRECIPITAZIONE
Prodotto A: Ossitetraciclina solubile ph 7,96 21,5 GF ph 7,94 14,5 GF ph 8,4 30,0 GF ph 7,22 <0,5 GF ph 7,31 20,0 GF 24 h: solubilità 14% 24 h: solubilità 30% 24 h: solubilità 24% 24 h: solubilità + 4% 24 h: solubilità 11%
Prodotto B: Ossitetraciclina liquida ph 7,96 21,5 GF ph 7,94 14,5 GF ph 8,4 30,0 GF ph 7,22 <0,5 GF ph 7,31 20,0 GF 24 h: solubilità 56% 24 h: solubilità 56% 24 h: solubilità 55% 24 h: solubilità - 36% 24 h: solubilità 63%
Caratteristiche chimico fisiche dell acqua: ph 7,96 durezza 21,5 GF Ditta A OTC solubile Ditta B OTC liquida Ditta C OTC solubile (scaduto) 24 h: solubilità 14% 24 h: solubilità 56% 24 h: solubilità 53%
Si può concludere che: i prodotti solubili hanno mostrato una cinetica di dissoluzione migliore dei prodotti in forma liquida la solubilità dei principi attivi è diversa i prodotti scaduti non vanno utilizzati
FARMACO TUTTI UGUALI????? FORMULAZIONE ACCETTABILITA EFFICACIA TEMPO DI ATTESA GENERICI
FARMACO TEMPO DI ATTESA
TUTTI UGUALI????? ANIMALI Condizioni di stabulazione Alimentazione e abbeverata Altri trattamenti Determinazione del peso vivo Metabolismo Sesso Controllo clinico Periodo di acclimatamento
Specie maggiori Specie minori SPECIE MAGGIORE DI RIFERIMENTO SPECIE MINORE N. ANIMALI PER GRUPPO Bovini (carne) Bovini (latte) Polli Altri ruminanti (caprini da carne, bufali, ecc.) Altri ruminanti (Latte di pecora, capra, bufala, ecc.) Altri volatili (tacchini, fagiani, quaglie, selvaggina da penna, struzzo) 4 (raccomandati 5) 25 6 (raccomandati 8) per le uova raccomandati 20 Bovini Monogastrici Salmonidi Equini Conigli Altri pesci 4 6 (raccomandati 8)* 10 (raccomandati 13-15)
TUTTI UGUALI????? TRATTAMENTO Prodotto Trattamenti individuali Trattamenti di gruppo Somministrazione col mangime Somministrazione in acqua di abbeverata o nel mangime liquido
TUTTI UGUALI????? PRELEVI Punti di prelievo Tessuti edibili e altri prodotti Modalità di prelievo Conservazione dei campioni biologici
USO NON CONSAPEVOLE DEL FARMACO VETERINARIO CONTRO CONTRO PRO PRO Mancata efficacia terapeutica Mancato rispetto degli LMR Antibiotico resistenza Costi Contaminazione Effetto auxinico
USO IMPROPRIO DEGLI ANTIBIOTICI medicina umana medicina veterinaria agricoltura tecnologie alimentari (natamicina E235)
Antibiotico-resistenza: l emergenza del terzo millennio
XIX SECOLO: Pre antibiotici XX SECOLO: Antibiotici: farmaci miracolosi XXI SECOLO: La fine degli antibiotici?
Antibiotico resistenza negli anni penicillina oxacillina ampicillina cefalosp. 1 gen gentamicina cefalosp. 3 gen ureidopenicilline fluorochinoloni Staf. Pen-resist Staf. Ox-resist Gram neg Ampic-resist Mycobacterium Pneum Pen-resist Enterococchi Van-resist Staf Ox-resist Staf Van-resist Gram neg fluorochin-resist resist Gram neg produttori ESBL Gram neg MDR Funghi 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 P. Martino, 2005
Antibiotico-resistenza resistenza: : l emergenza l del terzo millennio Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) Vancomycin-resistant enterococci (VRE) Enterobacteriaceae producing extendedspectrum β-lactamases (ESBLs) and carbapenemases Multi-drug resistant / panresistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter
Fluoroquinolone - Resistenza 35 250000 Resistance Rates of Ciprofloxacin 30 25 20 15 10 5 0 P. aeruginosa All organisms Kilograms 200000 150000 100000 50000 0 Fluoroquinolone usage (kilograms) 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Years Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-888
MRSA: Staphylococcus aureus meticillino resistenti Patogeno emergente infezioni nosocomiali e infezioni di comunità USA 70 agente zoonosico emergente ceppi di MRSA sono resistenti a tutti gli antibiotici beta-lattamici in quanto producono una penicillin binding protein modificata (PBP2a), codificata dal gene meca, che presenta bassa affinità per questa classe di antibiotici. I ceppi MRSA sono quasi sempre resistenti a molte altre classi di antibiotici utilizzabili nella pratica clinica. Nel suino dimostrata la circolazione di un complesso clonale condiviso con l uomo (ST 398) Allevatori di suini e veterinari presentano tassi di colonizzazione significativamente superiori alla media specie suina è risultata essere un reservoir di particolare rilevanza per la presenza di ceppi appartenenti al complesso clonale ST398, denominati Livestock Associated MRSA (LA-MRSA). prodotti lattiero-caseari in Italia 18 e su campioni di latte mastitico in Belgio 22 e in Germania 8 hanno portato all isolamento di numerosi ceppi di MRSA, evidenziandone la presenza anche nel bovino, nel latte e nei suoi derivati
Evoluzione dell antibiotico resistenza in S. aureus Penicillin S. aureus Penicillin-resistant [1950s] S. aureus Methicillin Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) [1970s] Avoparcina [1996-1997] Vancomycin Vancomycinresistant S. aureus (VRSA) June 2002 Vancomycin intermediateresistant S. aureus (VISA) [1990s] Vancomycin-resistant enterococci (VRE)
MRSA: nel suino Studio condotto in collaborazione con CRN Sezione Bologna IZSLER (2008) Campionamento al macello di suini tramite tamponi nasali Controllate 118 partite Risultate positive 45 partite (38%) Elevata diffusione del ST 398 e presenza di altri complessi clonali condivisi con l uomo
conferma che anche l allevamento bovino può costituire un serbatoio ambientale per le infezioni umane evento già descritto in Europa ed in Italia per lavoratori professionalmente esposti negli allevamenti zootecnici. Il 28.5% dei ceppi isolati risulta anche essere potenzialmente enterotossinogeno in quanto positivo per le enterotossine G, I ed H difficilmente identificabili nel latte.
novembre 2008 / febbraio 2010 sono stati esaminati 54.763 campioni (latte di singolo quarto mammario, di pool dei 4 quarti e di massa) dei quali 2.874 sono risultati positivi per S. aureus. 425 ceppi di S. aureus, selezionati in proporzione variabile per ciascuna azienda di provenienza, sono stati sottoposti a screening per la meticillino-resistenza mediante test di sensibilità all Oxacillina Analisi molecolari Dai ceppi risultati oxacillino-resistenti o a sensibilità intermedia è stato estratto il DNA Esami colturali e meticillino-resistenza - Sul totale dei 425 ceppi testati per meticillino-resistenza, 73 sono risultati resistenti o intermedi al test di diffusione in agar. Di questi, 55 ceppi, provenienti da 20 diverse aziende, sono risultati meca positivi (MRSA) (Tabella 1).
Fonte S. aureus esaminati Oxacillina R o I (%) MRSA (% su esaminati) Allevamenti MRSA + Da latte di massa 12 3 (25%) 1 (8%) 1 Da latte di bovina 413 70 (17%) 54 (13%) 19 TOTALE 425 73 (17%) 55 (13%) 20 Ceppi di S. aureus testati per oxacillino-resistenza e per la presenza del gene meca (MRSA) e n. di allevamenti con isolamento di MRSA.
Anno 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 N. ceppi esaminati 98 74 85 96 121 120 68 66 41 32 35 Oxacillina R o I (%) 16 (16%) 13 (18%) 19 (22%) 22 (23%) 23 (19%) 20 (17%) 3 (4%) 4 (6%) 0 (0%) 6 (19%) 6 (17%) Ceppi di S. aureus testati per oxacillino-resistenza con metodo microbiologico negli anni 1998-2008 e percentuale di ceppi resistenti (R) o intermedi (I)
MRSA ricerche IZSLER in corso Epidemiologia negli allevamenti suini Diffusione in altre specie animali Polli Bovini Animali da compagnia Studi sulla possibile trasmissione attraverso la filiera alimentare
Cosa fa IZSLER per l antibiotico-resistenza Le indagini sono mirate a : Conoscere la sensibilità dei patogeni animali agli antimicrobici uso veterinario per mirare la terapia Monitorare la sensibilità dei patogeni zoonosici agli antimicrobici uso umano
Quali sono le tecniche che utilizza IZSLER per valutare la sensibilità degli antimicrobici Le Le tecniche sono sono :: MIC MIC KB KB tradizionale KB KB con con lettura automatizzata SIRSCAN
Salmonella typhimurium nel suino sensibilità degli antimicrobici MIC Trimethoprim (tri) Tetraciclina (t) (t) Sulfametossazolo (su) Streptomicina (s) Ac. Nalidixico (nal) Kanamicina (k) Gentamicina (gn) Cloramfenicolo '(c)' Ciprofloxacin (cip) Cefotaxime (ctx) Ceftazidime (cef) Ampicillina (a) Sensibile Sensibile Resistente Resistente 0 10 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60
Salmonella sp nel suino: sensibilità degli antimicrobici KB 2002 2003 2004 2005 2006 effettuati S % effettuati S % effettuati S % effettuati S % effettuati S % Aminosidina 71 54 76 106 75 71 60 50 83 68 56 82 300 237 79 Amoxicillina 70 13 19 115 19 17 88 15 17 74 20 27 308 147 48 Amoxicillina / Ac. Clavulanico 59 48 81 318 241 76 Apramicina 71 30 42 119 73 61 90 47 52 74 43 58 288 258 90 Cefaloridina 72 45 63 114 52 46 91 52 57 74 50 68 325 219 67 Cefquinone 26 10 38 51 37 73 24 20 83 45 42 93 195 184 94 Ceftiofun 59 0 0 320 73 23 Colistina 71 55 77 118 96 81 89 81 91 74 68 92 289 275 95 Danofloxacin 59 56 95 213 194 91 Doxiciclina 59 6 10 330 34 10 Enrofloxacin 70 65 93 107 91 85 62 54 87 49 44 90 281 216 77 Florfenicolo 71 38 54 62 33 53 52 31 60 62 47 76 328 198 60 Flumequina 71 56 79 113 93 82 90 74 82 74 61 82 309 249 81 Gentamicina 71 50 70 114 80 70 89 64 72 75 60 80 296 255 86 Kanamicina 70 60 86 116 87 75 90 71 79 75 61 81 319 205 64 Marbocil 30 28 93 248 243 98 Neomicina 70 54 77 115 79 69 90 67 74 73 46 63 327 130 40 Sulfadiazina 70 0 0 114 0 0 84 2 3 61 3 5 299 17 6 Tetraciclina 70 3 4 114 8 7 89 12 13 74 7 9 332 52 16 Tianfenicolo 70 7 10 107 23 21 49 8 16 Tiamulina 56 0 0 106 1 1 64 1 2 59 0 0 269 0 0 Tilmicosina 70 0 0 114 1 2 88 0 0 45 1 2 261 0 0 Sulfametazolo/ Trimetoprim 72 28 39 114 40 35 90 36 40 75 30 40 316 208 66 Tulatromicina 60 43 72 146 43 29
Salmonella typhimurium nel suino sensibilità degli antimicrobici KB Sirscan Tilmicosina Tiamulina Tetraciclina Sulfametazina Trimethoprim Sulfadiazina Streptomicina Spectinomicina Penicillina Neomicina Marboflox acin Kanamicina Gentamicina Flumequina Florfenicolo Enroflox acin Dox iciclina Danoflox acina ColistinA Cloramfenicolo Cephazolina Ceftiofur Cefquinone Cefotax ime Cefaloridina Apramicina Amox icillia Aminosidina Amikacina Acido Nalidix ico Amoxicillina/Acido Clav ulanico 2007 2006 2005 0 20 40 60 80 100 120
E. coli nel suino sensibilità degli antimicrobici KB Sirscan 2003 2004 2005 2006 effettuati S % effettuati S % effettuati S % effettuati S % Aminosidina 119 61 51 138 50 36 159 57 36 158 64 41 Amoxicillina 127 14 11 185 8 4 181 14 8 196 13 7 Amoxicillina / Ac. Clavulanico 139 106 76 201 148 74 Apramicina 128 14 11 178 9 5 30 0 0 Cefaloridina 130 61 47 195 57 29 184 54 29 198 66 33 Cefquinone 131 23 18 197 24 12 186 53 28 196 36 18 Aminosidina 74 60 81 62 50 81 123 112 91 166 142 86 138 128 93 196 157 80 Colistina 135 96 71 194 171 88 181 161 89 200 161 81 Danofloxacin 137 90 66 182 113 62 Doxiclina 137 6 4 198 10 5 Enrofloxacin 113 75 66 133 87 65 125 70 56 120 70 58 Florfenicolo 54 33 61 114 90 79 156 126 81 190 147 77 Flumequina 134 60 45 193 85 44 179 82 46 197 90 46 Gentamicina 135 54 40 190 65 34 182 64 35 200 78 39 Kanamicina 135 66 49 197 68 35 180 66 37 201 74 37 Marbocil 73 55 75 81 50 62 Neomicina 134 63 47 195 65 33 181 48 27 199 56 28 Sulfadiazina 126 2 2 179 5 3 134 4 3 177 4 2 Tetraciclina 127 2 2 188 4 2 178 2 1 196 5 3 Tianfenicolo 111 7 6 114 2 2 Tiamulina 133 35 26 147 20 14 154 39 25 154 31 20 Tilmicosina 130 13 10 191 13 7 115 10 9 152 8 5 Sulfametazolo/ Trimetoprim 130 14 11 192 25 13 180 14 8 198 23 12 Tulatromicina 138 103 75 142 112 79
L'uso prudente degli antibiotici è di cruciale importanza
Localizzazione MRSA nell uomo 13%-25% 40% 30%-39%
% MRSA S. aureus nelle infezioni ospedaliere: : 1975-1997 Percent MRSA 40 35 30 25 20 15 10 5 0 75 75 <200 beds 200-499 beds >500 beds 77 77 79 79 81 81 83 83 85 85 87 87 89 89 91 91 93 93 95 95 97 97 Year National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS) System
PARADOSSO ATTUALE RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI SVILUPPO DI FARMACI
SVILUPPO DI NUOVI ANTIBATTERICI Total # New Antibacterial Agents 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 *R 2 = 0.99 1983-1987 1988-1992 1993-1997 1998-2002 *p = 0.007 by linear regression New antibacterial agent new molecular entity (NME) with antimicrobial properties, administered for systemic Edwards J, ICAAC, 2003 infection; topical agents, immunomodulators excluded
Come prevenire l antibiotico resistenza? tecnologia ospedali Procedure d isolamento batterico Trasmissioni legate all igiene della persona cross-transmission ospedaliera Epidemiologia locale Uso degli antibiotici
USO CONSAPEVOLE DEL FARMACO VETERINARIO
PIANO NAZIONALE RESIDUI QUAL E LA TENDENZA?
GRAZIE PER L ATTENZIONE