MODULO 2 Evoluzione delle associazioni e dei regimi di assunzione con estroprogestinici A cura di A.M. Paoletti, Cagliari Contributo testuale
Introduzione Il controllo della fertilità rappresenta una problematica antica, che negli anni ha assunto sempre più importanza, in relazione ai cambiamenti del ruolo della donna, sia in ambito sociale che familiare. La donna moderna, emancipata e lavoratrice, desidera procrastinare la maternità per avere maggiori probabilità di affermarsi professionalmente.
Introduzione Nel suo percorso di emancipazione, da 50 anni a questa parte, la donna ha sempre trovato nella pillola contraccettiva una grande alleata. La contraccezione ormonale ha assunto negli anni un significato più ampio, non semplicemente limitato alla pianificazione familiare, ma esteso al benessere fisico, psicologico comportano e sessuale un crollo dei fattori motivazionali che può della compromettere donna e della il coppia. ben-essere del medico e la sua efficacia
Evoluzione quali-quantitativa degli estroprogestinici Dalla loro introduzione in commercio, le formulazioni estro-progestiniche hanno subito negli anni significativi cambiamenti, sia in termini qualitativi che quantitativi. Uno dei più importanti cambiamenti è stata la progressiva riduzione del dosaggio estrogenico, che, a parità di sicurezza, garantisce una migliore tollerabilità ed una La perdita entusiasmo e la comparsa del burn-out comportano diminuzione un crollo dei dei fattori rischi motivazionali per la salute. che può
Evoluzione quali-quantitativa degli estroprogestinici Anche la componente progestinica ha subito un importante evoluzione, grazie alla sintesi di nuovi progestinici, sempre più simili a quello naturale, che contribuiscono a migliorare la tollerabilità e ad arricchire il ventaglio di opzioni disponibili, consentendo di rispondere ad ogni esigenza, anche extra- La perdita contraccettiva. di entusiasmo e la comparsa del burn-out compromettere. il ben-essere del medico e la sua efficacia
Evoluzione quali-quantitativa degli estroprogestinici La prima pillola, introdotta nel 1960, conteneva alte dosi di noretinodrel (progestinico di prima generazione appartenente alla classe degli "estrani") e mestranolo (estrogeno). Nel 1970 è stato sviluppato il levonorgestrel, potente progestinico di seconda generazione. Nello stesso periodo, il mestranolo è stato sostituito dall'etinilestradiolo La perdita di entusiasmo (EE) e la e la sua comparsa dose è del stata burn-out inizialmente ridotta comportano da 150 µg un a crollo 50 µg dei e fattori in seguito motivazionali a 35 e che 30 µg. può
Evoluzione quali-quantitativa degli estroprogestinici Questo ha permesso di ridurre notevolmente alcuni rischi legati alla componente estrogenica della pillola, come il rischio cardiovascolare e tromboembolico (Burke). Originariamente la pillola estro-progestinica era monofasica, cioè ogni pillola conteneva la stessa dose di estrogeno e progestinico, per tutta la durata del ciclo.
Evoluzione quali-quantitativa degli estroprogestinici Negli anni '80 sono state sviluppate le pillole multifasiche (bifasiche e trifasiche) nel tentativo di ridurre la dose del progestinico per ciclo senza aumentare il rischio di breakthrough bleeding.
Evoluzione quali-quantitativa degli estroprogestinici Successivamente (negli anni '90) sono stati introdotti i progestinici di terza generazione (gestodene, desogestrel norgestimato), più simili al progesterone naturale e caratterizzati da limitati effetti clinici e metabolici di tipo androgenico (Kaplan). Contemporaneamente il contenuto di estrogeno è stato ridotto a 20 e 15 mcg.
Evoluzione quali-quantitativa degli estroprogestinici Queste ultime riduzioni sono state rese possibili in parte grazie alla disponibilità di progestinici ad elevata attività antigonadotropa ed in parte grazie all'utilizzo di nuovi regimi di associazione della pillola (24 giorni di pillole attive invece di 21) (Sullivan).
Evoluzione quali-quantitativa degli estroprogestinici In realtà, da un certo punto in poi, l evoluzione degli estroprogestinici non è più da considerarsi un superamento rispetto alle molecole precedenti, bensì un ampliamento del ventaglio di opzioni, per offrire alla donna una contraccezione personalizzata.
Evoluzione quali-quantitativa degli estroprogestinici La pillola è il risultato di un delicato equilibrio tra gli effetti dell EE e gli effetti del progestinico. L EE ha un impatto su alcune variabili emostatiche e più in generale sulle proteine del fegato sensibili agli estrogeni. I progestinici con proprietà androgenica come il levonorgestrel (LNG) antagonizzano l aumento dell attività EE-indotta del fattore La VII perdita e dei di frammenti entusiasmo e 1 la e comparsa 2 della protrombina del burn-out e la riduzione compromettere EE-dipendente il ben-essere della del proteina medico S e la totale sua efficacia e libera.
Evoluzione quali-quantitativa degli estroprogestinici Sebbene sia la dose di estrogeno ad essere associata con il rischio TEV, questo rischio dipende anche dagli effetti androgenici e antiestrogenici del progestinico L effetto protrombotico della pillola dovrebbe essere considerato come dipendente della totale estrogenicità della formulazione.
Evoluzione quali-quantitativa degli estroprogestinici Riducendo quindi l androgenicità del progestinico si arriva a determinare uno squilibrio iperestrogenico tra la componente estrogenica e quella progestinica. Questo profilo iperestrogenico potrebbe spiegare il motivo per cui le utilizzatrici di pillole di terza e quarta generazione sono esposte a un rischio leggermente più elevato di TEV nonostante la riduzione della dose di EE.
L introduzione dell estrogeno naturale Lo sviluppo della pillola con E2 è andato in parallelo allo sviluppo delle pillole EE. La sfida è stata quella di ottenere una pillola efficace come quella contenente EE sia in termini di efficacia contraccettiva che controllo del ciclo.
L introduzione dell estrogeno naturale Durante gli anni 1970 e 1980 varie dosi di E2 sono state combinate con vari progestinici nei regimi monofasici o bifasici, tra cui il noretisterone di seconda generazione o il desogestrel, progestinici di terza generazione. Le pillole con E2 sono efficaci nel prevenire la gravidanza, ma meno efficaci delle pillole con EE nel controllo del ciclo.
L introduzione dell estrogeno naturale Il passo successivo nell evoluzione della contraccezione, non essendo più possibile diminuire ulteriormente la dose di estrogeno senza penalizzare l efficacia contraccettiva, poteva consistere solo nell introduzione dell estrogeno naturale. Per poter utilizzare l estrogeno naturale in contraccezione, è stata necessaria l associazione con un progestinico particolarmente potente sull endometrio, in grado di stabilizzarlo e garantire un buon controllo del ciclo, oltre ad un accorciamento dell intervallo per evitare il fenomeno dell escape ovulation.
L introduzione dell estrogeno naturale Nella prima pillola naturale, contente dienogest, è stato necessario l elaborazione di uno schema complesso, dinamico, per garantire un controllo del ciclo accettabile. Questo regime comporta 4 differenti tipi di dosaggio nei 28 giorni. Successivamente, la pillola naturale contenente NOMAC, ha potuto essere associata all E2 in un regime monofasico di 24 giorni + 4 di placebo (Burke).
Evoluzione dei regimi contraccettivi e manipolazione dell intervallo hormone free La pillola contraccettiva era stata concepita originariamente con un regime di 28 giorni: 21 giorni di pillole contenenti estroprogestinici e 7 giorni di intervallo senza ormoni ( hormone free ), per consentire la comparsa di una pseudomestruazione mensile.
Evoluzione dei regimi contraccettivi e manipolazione dell intervallo hormone free Questo regime aveva una sua ragione d essere con le prime pillole, ad elevato dosaggio ormonale, in grado di persistere anche nella settimana di pausa e di garantire un adeguata soppressione dell asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, evitando lo sviluppo follicolare e il fenomeno della escape ovulation (ovulazione che sfugge a una soppressione ovarica inadeguata durante trattamento contraccettivo.
Evoluzione dei regimi contraccettivi e manipolazione dell intervallo hormone free Inoltre, si pensava che la somiglianza con il ciclo mestruale fisiologico avrebbe favorito l accettabilità. Dopo più di mezzo secolo dall introduzione della prima pillola contraccettiva ormonale abbiamo assistito al lancio di molte varianti in ambito di contraccezione orale.
Evoluzione dei regimi contraccettivi e manipolazione dell intervallo hormone free Tuttavia, anche dopo la riduzione dei dosaggi ormonali motivata da ragioni di sicurezza, l intervallo hormone free è rimasto inizialmente invariato. Di conseguenza, esisteva il rischio che le minori concentrazioni di ormoni non riuscissero ad assicurare un adeguata soppressione ovarica per tutta la durata del ciclo (Sulak).
Evoluzione dei regimi contraccettivi e manipolazione dell intervallo hormone free Nelle pillole moderne, sempre più leggere, si osserva infatti una ridotta soppressione dell asse ipotalamo-ipofisi-ovaio nell intervallo di 7 giorni, con conseguente aumento del rilascio dell ormone follicolo-stimolante (FSH) da parte dell ipofisi, un aumento della probabilità di sviluppo di follicoli ovarici, di conseguente produzione di estrogeno endogeno e di Inibina B (Vandever).
Evoluzione dei regimi contraccettivi e manipolazione dell intervallo hormone free Per ovviare a questi inconvenienti, si sono resi necessari nuovi schemi di associazione, finalizzati alla riduzione, o alla eliminazione, dell intervallo hormone free, che garantiscono: 1 livelli ormonali sempre adeguati e mantenimento della sicurezza contraccettiva anche durante l intervallo; 2 minore incidenza di effetti indesiderati legati alla compromettere cefalea). il ben-essere del medico e la sua efficacia diminuzione dei tassi ormonali (come ad esempio la
Evoluzione dei regimi contraccettivi e manipolazione dell intervallo hormone free Questi schemi prevedono in genere l assunzione di alcune comprese di placebo negli ultimi giorni del ciclo, semplificando l assunzione e riducendo quindi la probabilità di errori o dimenticanze. Un altra strategia valida per garantire sempre livelli ormonali adeguati e quindi la sicurezza contraccettiva, è quella di aggiungere estrogeni a basso dosaggio nella settimana di pausa, La perdita che quindi entusiasmo non è più e la completamente comparsa del burn-out hormone free. Questa comportano è la strategia un crollo è utilizzata dei fattori nel motivazionali regime esteso. che può
Significato del flusso mestruale fisiologico e dell emorragia da sospensione durante contraccezione ormonale. La mestruazione rappresenta un epifenomeno delle modificazioni ormonali legate al termine di un ciclo ovarico. La produzione estrogenica da parte dei follicoli ovarici favorisce la proliferazione endometriale, mentre la secrezione progestinica favorisce la maturazione endometriale. In assenza di gravidanza, la caduta dei livelli ormonali, legata alla regressione comportano un del crollo corpo dei luteo, fattori provoca motivazionali lo sfaldamento che può endometriale compromettere e la comparsa il ben-essere del del flusso medico mestruale. e la sua efficacia
Significato del flusso mestruale fisiologico e dell emorragia da sospensione durante contraccezione ormonale. Lo scopo è quello di generare, a seguito di ogni periodo postovulatorio, un endometrio nuovamente adatto a permettere l impianto e ad accogliere il prodotto del concepimento. Il significato biologico della mestruazione è quindi meramente legato allo scopo riproduttivo, non manifestandosi quando la donna non è adatta a sostenere una gravidanza, come in età prebubere, La perdita durante di entusiasmo l allattamento e la comparsa o in menopausa del burn-out (SIC).
Significato del flusso mestruale fisiologico e dell emorragia da sospensione durante contraccezione ormonale. Nella coscienza collettiva, sia medica, sia femminile, avere cicli regolari è, giustamente, segno di buona salute riproduttiva. Tuttavia quando la mestruazione è svincolata dalle modificazioni ormonali fisiologiche e viene indotta artificialmente dalla somministrazione di contraccettivi orali (CO) ha solo un significato psicologico, senza corrispettivo risvolto La perdita clinico. di entusiasmo e la comparsa del burn-out
Significato del flusso mestruale fisiologico e dell emorragia da sospensione durante contraccezione ormonale. La mestruazione indotta dai CO presenta importanti differenze rispetto alla mestruazione fisiologica: 1 2 3 Non è indice di salute riproduttiva, in quanto non è un epifenomeno delle cicliche e fisiologiche modificazioni dell asse riproduttivo femminile; La sua frequenza può essere modulata modificando il regime di assunzione; compromettere Il dolore mestruale il ben-essere è ridotto del medico (o assente). e la sua efficacia
Modulazione del flusso mestruale con la contraccezione ormonale La contraccezione ormonale è spesso utilizzata come terapia dei sanguinamenti mestruali e dei disturbi legati al ciclo. L intensità della mestruazione può essere aumentata o ridotta aumentando o riducendo rispettivamente la somministrazione di estrogeni e con l uso di progestinici rispettivamente a minore o maggiore trofismo endometriale (SIC).
Modulazione del flusso mestruale con la contraccezione ormonale La somministrazione dei CO senza interruzione impedisce la comparsa del sanguinamento da sospensione, in questo modo è possibile allungare l intervallo tra le mestruazioni per il tempo desiderato. Questa possibilità si può realizzare con regimi di somministrazione che possono variare da cicli di 90 giorni o più.
Modulazione del flusso mestruale con la contraccezione ormonale Studi di confronto tra questi regimi e quelli più comunemente utilizzati in maniera ciclica, non hanno rilevato livelli ormonali superiori, né una maggiore incidenza di effetti indesiderati, o eventi avversi seri di tipo metabolico o neoplastico. Si sono invece dimostrati più efficaci nel controllo del dolore mestruale e dei sintomi associati alla comparsa del flusso. Inoltre, questi regimi prolungati sono sempre più desiderati dalle comportano donne, anche un crollo in Italia dei fattori (Fruzzetti). motivazionali che può
TAKE HOME MESSAGES
Take home messages I COC hanno subito negli anni importanti modifiche sia della componente estrogenica che progestinica, dapprima in senso quantitativo, in seguito qualitativo con l introduzione dell estrogeno naturale. Il sanguinamento che compare durante la contraccezione ormonale non è una mestruazione e non ha alcun significato biologico né clinico. Il rallentamento della frequenza dei flussi indotti dalla pausa di La sospensione perdita di entusiasmo non ha effetti e la comparsa negativi del sulla burn-out salute della donna, comportano anzi, può un crollo aiutare dei fattori a ridurre motivazionali alcuni disturbi che può la cui patogenesi è legata alla comparsa del flusso mestruale.
Bibliografia 1. Ågren UM, Anttila M, Mäenpää-Liukko K, et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptivecontaining nomegestrol acetate and 17β-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011; 16 (6): 444-57. 2. Burke A. Nomegestrol acetate-17b-estradiol for oral contraception. Patient Preference and Adherence 2013:7 607 619. 3. Den Tonkelaar I, et al. Preferred frequency and characteristics of menstrual bleeding in relation to reproductive status, oral contraceptive use, and hormone replacement therapy use. Contraception 1999;59(6):357-362. 4. Ferrero S, et al. What is the desired menstrual frequency of women without menstruation-related symptoms? Contraception 2006;73(5):537-541. 5. Fruzzetti F, et al. Attitudes of Italian women concerning suppression of menstruation with oral contraceptives. The Eur J of Contraception and Reproductive Health Care 2008:13 (2):153-157. 6. Gaussem P, Alhenc-Gelas M, Thomas JL, et al. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive,nomegestrol acetate/17β-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double-blind, randomised study. Thromb Haemost 2011; 105 (3): 560-7.
Bibliografia 7. Henriet P, et al. The endocrine and paracrine control of menstruation. Mol Cell Endocrinol 2012; 358: 197-207. 8. Kaplan B. Desogestrel, norgestimate, and gestodene: the newer progestins. Ann Pharmacother 1995; 29: 736-72. 9. Muhn P, Krattenmacher R, Beier S, Elger W, Schillinger E. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. Pharmacological characterization in animal models. Contraception. 1995;51:99-110. 10.Poindexter A,The emerging use of the 20-mcg oral contraceptive. Fertil Steril 2001; 75:457-465. Review. 11.SIC Position Paper 2014. La Mestruazione e la sua Modulazione con la Contraccezione Ormonale con Estroprogestinici. 12.Sitruk-Ware R, et al. Role of progestins with partial antiandrogenic effects. Climacteric 2004, 7(3):238-54. Review. 13.Snow R, et al. Women s responses to menses and nonbleeding intervals in the USA, Brazil and Germany. Contraception 2007;76(1):23-29. 14.Sulak PJ, Continuous oral contraception: changing times. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22(2):355-74.
Bibliografia 15. Szaewski A, et al. Women s attitudes towards monthly bleeding: results of a global population-based survey. Eur J Contr Repr Health Care 2012, 17:270-283. 16. Vandever MA, et al. Evaluation of pituitary-ovarian axis suppression with three oral contraceptive regimens. Contraception 2008; 77(3):162-170. 17. Wiegratz I, et al. Attitude of German women and gynaecologists towards long-cycle treatment with oral contraceptives. Contraception 2004; 69(1):37-42. 18. Zanoio L, Barcellona E, Zacchè G. (2011). Ginecologia e Ostetricia. Elsevier. 19. (Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Hum Reprod Update 2006; 12 (2): 169-78. 20. (Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas 2008; 61 (1-2): 151-7. Tchaikovski SN, Rosing J. Mechanisms of estrogen-induced venous thromboembolism. Thromb Res 2010; 126 (1): 5-11.) 21. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996; 51: 188-215. 22. Kuhl H. Effects of progestogens on haemostasis. Maturitas 1996; 24 (1-2): 1-19. Sitruk-Ware R, Plu-Bureau G, Menard J, et al. Effects of oral and transvaginal ethinyl estradiol on hemostatic factors and hepatic proteins in a randomized, crossover study. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (6): 2074-9.) 23. Wiegratz I, et al. Effect of four oral contraceptives on hemostatyic parameters. Contraception 2004; 70 (2): 97-106.