CONTRACCEZIONE ORMONALE CON ESTRADIOLO E NOMEGESTROLO ACETATO

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1 CONTRACCEZIONE ORMONALE CON ESTRADIOLO E NOMEGESTROLO ACETATO Anna Maria Paoletti Clinica Ginecologica Ostetrica e di Fisiopatologia della Riproduzione Umana Università degli Studi di Cagliari Azienda Ospedaliero Universitaria di Cagliari Alta Specializzazione nell Assistenza Clinica e Chirurgica gineca.annapaoletti@tiscali.it

2 ENOVID Mestranolo 150 μg Noretinodrel 9.5 mg OH OH C CH 3 C CH 3 CH 3 O mestranolo O noretinodrel

3 OH C CH 3 CH 3 O mestranolo OH C CH 3 OH etinil estradiolo (EE)

4 Sintesi di progestinici caratterizzati da attività biologica uguale a quella del progesterone naturale Dosi di EE inferiori, ma capaci di mantenere buon controllo del ciclo e l effetto estrogenico che garantisce la salute della donna

5 EVENTI TROMBOEMBOLICI RIPORTATI DAL Swedish Adverse Drug Reaction Committee ( ). 1977). NUMERO DI EVENTI TROMBOEMBOLICI / UTILIZZATRICI EE > 50μg EE 50μg EE 30μg ANNI modificata da Samsioe et al. Am J Obstet Gynecol,, 1994

6 EMEA e CPMP Position Statement 2001 Rischio TVE (pillola) Rischio TVE (pillola vs gravidanza) N. morti TVE Maggiore incidenza TVE Primo anno Rischio Vs LNG RA / anno >50 EE Il più elevato inferiore 12% casi SI <50 EE LNG elevato inferiore 12% casi SI EE GSD o DOG elevato inferiore 12% casi SI 1.5/2 30/40 20 EE GSD o DOG gravidanza Dati extrapolati, casistica insufficiente elevato 60

7 RENIN ANGIOTENSIN ALDOSTERONE SYSTEM (RAAS) ANGIOTENSINOGEN Renin ANGIOTENSIN I Angiotensin Converting Enzymes (ACE) ANGIOTENSIN II Vessels, Autonomic kidney Nervous system Vasoconstriction Blood pressure increase Sodium and water retention SHORT LOOP FEEDBACK INHIBITION Adrenal gland Aldosterone ( salt and water retention

8 EE 17βestradiolo (E2) Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS) Factors involved in blood coagulation

9 Quali differenze tra EE e E2?

10 EE vs E2: Metabolismo epatico E2: Il gruppo 17idrossilico e e sottoposto ad ossidazione e/o coniugazione: 2idrossilazione 16αidrossilazione Formazione di Estrone Metaboliti con bassa affinita con ER

11 EE vs E2: Metabolismo epatico La sostituzione nel EE del gruppo etinilico in posizione C17 inibisce il metabolismo del primo passaggio epatico.

12 Limitazione della metabolizzazione e della coniugazione dell EE che viene sottoposto ad un estensivo recircolo enteroepatico Lobo RA & Stanczyk FZ. Am J Obstet Gynecol 1994;170: Guengerich FP. Life Sci 1990; 47:19818

13 EE diversi passaggi epatici,, con maggiore impatto sulle proteine epatiche. EE EE EE EE Lobo RA & Stanczyk FZ. Am J Obstet Gynecol 1994;170: Guengerich FP. Life Sci 1990; 47:19818

14 Potenza relativa di estrogeni diversi (%) (ECE = Estrogeni Coniugati Equini,HF = Vampate, Angio = Angiotensinogeno) Estrogeno HF FSH HDLC C SHBG CBG Angio E Estriolo Estrone Solfato ECE Equilin Solfato EE KOHL 2006, MASCHAK 1982

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16 E2 vs EE SHBG E2 38% Albumina 60% Libero 2% EE Legame molto...basso E2 vs EE affinità 250 > per SHBG

17 Somministrazione orale e vaginale di 15µg EE su 2 proteine epatiche % variazione % variazione angiotensinogeno SHBG Vaginale 0rale Vaginale 0rale Studio randomizzato, cross over, 21 giorni di somministrazione Nessuna differenza nell incremento delle proteine epatiche SITRUKWARE et al JCEM 2007;92:2074

18 Biodisponibilita assoluta E2 micronizzato orale: 5% (112%) Kuhnz et al 1993 EE orale: media 55% Fotherby 1996

19 Effetti di E2 e EE in test classici condotti sull animale Allen Doisy (corneificazione vaginale) Dose Totale Uterotrophic test (peso uterino) Dose Die E2 (sc( sc) Minima dose attiva (µg/kg) EE (sc( sc) 0.4 Nd E2 (po) EE (po) 32 6

20 EE vs E2 12 mg di E2 effetto farmacodinamico comparabile a 510 µg di EE

21 L estrogeno naturale ignorato nella contraccezione ormonale (CO)? L idea di usare un estrogeno naturale (E2, E3) o un precursore dell E2 nella CO è stata coltivata da molti anni (oltre 12 studi dal 1979 al 1999) Efficacia contraccettiva Scarso controllo del ciclo con alta percentuale di discontinuazione del trattamento

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25 Estrogeni naturali proposti in questi ultimi anni E2, in associazione con nomegestrolo acetato (NOMAc( NOMAc), in formulazione monofasica EV, in associazione con dienogest (DNG) in formulazione quadrifasica Estetrolo (E4), estrogeno placentare

26 Through more than 50 years, studies have been performed to obtain progestin compounds with a selective action on progesterone receptor Mechanism of action DNA GR PR AR Progestin P4 Response Element P4 PR Receptor associated proteins & Transcription Factors (PRE) Nucleus Cytoplasm

27 NOMAc O CH 3 COCH 3 OCOCH 3 Alta affinita per il recettore del P Spiccata attivita progestinica ed anti gonadotropa Emivita ~ 40 ore No attività androgenica No attivita mineralcorticoide Minimo effetto antiandrogenico androgenico,, circa 20 volte inferiore del Ciproterone acetato (CPA) Escrezione renale/epatica Inibizione dell ovulazione a dosi di 1.25mg SITRUKWARE R. Hum Reprod Update:2006,12:

28 PROGESTIN Biological activities of natural progesterone and synthetic progestins Progestogenic Antigonadotropic Antiestrogenic Estrogenic Androgenic Antiandrogenic Glucocorticoid Antimineralcorticoid Progesterone Dydrogesterone Medrogestone 17αhydroxy hydroxyderivativesderivatives Chlormadinone acetate (CMA) Cyproterone acetate (CPA) Megestrol acetate Medroxyprogesterone progesteroneacetate (MPA) 19Nor Norprogesterone derivatives NOMAc Promegestone Trimegestone Spirolactone derivatives Drospirenone 19nortestosterone derivatives Norethisterone Lynestrenol Norethinodrel Levonorgestrel Norgestimate 3Ketodesogestrel Gestoden dienogest () effective; ( ) weakly effective; () not effective from Schindler AE et al, Maturitas 2003

29 Paris JM et al, 2000

30 PROGESTINICI E MAMMELLA SELETTIVITA DI AZIONE AZIONE SU ENZIMI CHE MODULANO LA SINTESI TISSUTALE DI ESTROGENI EFFETTO SULLA APOPTOSI EFFETTO SUI FATTORI DI CRESCITA

31 Relativa affinità di legame (RBA) sui recettori del progesterone (RP) e effetto progestogenico sui livelli di recettori dell E2 (RE) indotti dal trattamento con E2 nel ratto ovariectomizzato (Botella( J et al, 1990) P 19nor norp 17OHP 17OH19 19norP NOM NOMAC RBA per RP (%) < trattamento E2 E2P E219nor norp E217OHP E217OH19 19norP E2NOM E2NOMAC Livelli RE (%)

32 ENZIMI CHE MODULANO LA SINTESI TISSUTALE DI ESTROGENI AROMATASI SOLFATASI androgeni 17 IDROSSI STEROIDO DEIDROGENASI (17βHSD) E1 E2 E1 solfato (E1S) 17βHSD E2S ESTRADIOLOSULFO SULFOTRANSFERASI (EST)

33 Effetto del nomegestrolo acetato % PRODUZIONE DI E sulla sulfatasi MCF7 CELLS T47 D CELLS controllo 5x107 5x106 5x105 nomegestrolo acetato (mol/litro) SitrukWare R 2002

34 % PRODUZIONE DI E2 Effetto del nomegestrolo acetato sulla 17βHSD riduttasi (E1E2) E2) MCF7 CELLS T47 D CELLS controllo 5x107 5x106 5x105 nomegestrolo acetato (mol/litro) SitrukWare R 2002

35 NOMAcE2: the first monophasic COC with estradiol NOMAcE2 will be the first monophasic oral contraception combining a natural estrogen: : E2 with a progestin compound derived from 19 norprogesterone: NOMEGESTROL ACETATE (NOMAc) NOMAcE2 will be a 24/4 dosing regimen COC Each blister will contain 24 pills with 1.5 mg of E2 and 2.5 mg of NOMAc,, and 4 pills with placebo.

36 Effetto sinergico del 17ßestradiolo e Nomac usati in un nuovo CO monofasico Disegno: Studio Doppiocieco comparativo, randomizzato (un ciclo controllo, un ciclo di trattamento) Soggetti: 38 donne volontarie sane, tra 18 e 35 anni di eta, con normali cicli ovulatori. Trattamento: da Giorno 1 a 21 del ciclo E2 (1.5 mg/d) NOMAC NOMAC solo 2.5 mg/d (n=9) 2.5 mg/d (n=10) 1.25 mg/d (n=10) mg/d (n=9) Criteri di valutazione: E2, FSH e LH dal giorno 5 al 25 P4 dal giorno 12 al 25 ChabbertBuffet N et al. ESG Roma 1013 september 2009

37 Effetto sinergico del 17ßestradiolo e Nomac usati in un nuovo CO monofasico Effetti sulle gonadotropine 8 LH 10 FSH 6 8 LH (mlu/ml) 4 FSH (mlu/ml) TIME (Days) Treatment: start end TIME (Days) Treatment: start end T1 : NOMAC 0.625mg E2 1.5mg (n=9) T2 : NOMAC 1.25mg E2 1.5mg (n=10) T3 : NOMAC 2.5mg E2 1.5mg (n=10) T4 : NOMAC 2.5mg (n=9) ChabbertBuffet N et al. ESG Roma 1013 september 2009

38 Effetto sinergico del 17ßestradiolo e Nomac usati in un nuovo CO monofasico Effetti sull estradiolo (24 ore dopo l ultima assunzione) E2 (pg/ml) T1 : NOMAC 0.625mg E2 1.5mg (n=9) T2 : NOMAC 1.25mg E2 1.5mg (n=10) T3 : NOMAC 2.5mg E2 1.5mg (n=10) 25 T4 : NOMAC 2.5mg (n=9) TIME (Days) Treatment: start end ChabbertBuffet N et al. ESG Roma 1013 september 2009

39 Doseranging study to evaluate the antigonadotropic activity of NOMAc combined with E2 Effects on progesterone ChabbertBuffet N et al. ESG Roma 1013 september 2009

40 Effetto sinergico del 17ßestradiolo e Nomac usati in un nuovo CO monofasico 1) Somministrato da solo NOMAc inibisce sia la crescita follicolare che l ovulazione alla dose di 2.5 mg/die (dose minima) 2) L associazione con 1.5 mg/die di E2 Orale ha un effetto sinergico sull attivita antigonadotropa di NOMAc ChabbertBuffet N et al. ESG Roma 1013 september 2009

41 Dosing regimen The 1st COC was introduced with 21/7 dosing to mimic the natural menstrual cycle and increase public acceptance. Development of lowerdose COCs led to move toward 24/4 dosing to avoid increased ovarian activity during the hormonefree interval. 24/4 versus 21/7 is associated with a lower risk of pregnancy and a decreased incidence of premenstrual and menstrual symptoms. KIPPLING C. et al., Contraception. 2008;78:1625.

42 Confronto di due regimi di un nuovo CO monofasico contenente E2 e NOMAc Doppiocieco cieco, randomizzato, gruppi paralleli, fase II 40 soggetti per gruppo Trattamento: E2 1.5 mg NOMAc 2.5 mg/die nella stessa compressa Disegno: 21 gg vs 24 gg (su 28) per 3 cicli consecutivi Criteri di valutazione: maturazione follicolare, dosaggio ormoni ipofisari ed ovarici (22 volte durante lo studio), con particolare attenzione nei periodi liberi da pillola. Serfaty D et al. XIX FIGO Cape Town October

43 Confronto di due regimi di un nuovo CO monofasico contenente E2 Nomac 80 women were randomized, 77 were treated and 72 completed the study No withdrawal for safety reason Baseline characteristics Regimen 21 days 24 days n age (yr) 26.3 ± ± 4.85 BMI 22.4 ± ± 3.08 No ovulation in the 2 groups (progesterone < 3 ng/ml) Serfaty D et al. XIX FIGO Cape Town october

44 Confronto di due regimi di un nuovo CO monofasico contenente E2 Nomac Diametro medio del follicolo dominante durante il trattamento (ITT Population) days 24 days 10 * p<0.05 mm 9 8 C1 C2 C * * * * * * PRE POST Days Serfaty D et al. XIX FIGO Cape Town october

45 Confronto di due regimi di un nuovo CO monofasico contenente E2 Nomac Livelli medi di E2 durante il trattamento (ITT Population) days 24 days 170 pg/ml C1 C2 C * * * * p<0.05 PRE POST Days Serfaty D et al. XIX FIGO Cape Town october

46 Confronto di due regimi di un nuovo CO monofasico contenente E2 Nomac Livelli medi di Progesterne durante il trattamento (ITT Population) Figure 2: Mean ( SD) progesterone plasma levels Serfaty D et al. XIX FIGO Cape Town october

47 Confronto di due regimi di un nuovo CO monofasico contenente E2 Nomac Livelli medi di FSH durante il trattamento (ITT Population) days 24 days miu/ml C1 C2 C3 * p< * * PRE POST Days Serfaty D et al. XIX FIGO Cape Town october

48 Confronto di due regimi di un nuovo CO monofasico contenente E2 Nomac Durata (giorni) di sanguinamento (ITT Population) REGIME 21 GIORNI 24 GIORNI p Numero di donne Sanguinamento da rottura 2.3 ± ± 5.0 P=0.021 Sanguinamento sospensione 4.9 ± ± 1.4 < Serfaty D et al. XIX FIGO Cape Town october

49 REGIMEN VALIDATION STUDY (RVS) Conclusion Compared to the 21day regimen,, the 24day regimen results in: a stronger inhibition of follicular growth during the pillfree interval a better bleeding pattern (statistically( shorter withdrawal bleeding)

50 Mean change in SHBG after 3 cycles of treatment with NOMAcE2 (24day regimen) SHBG (nmol/l) MEAN SD RANGE Control cycle (0) ;155 Treatment cycle (12) ; 177 SHBG Change (%) ; 130 Abstract accepted at the XIX FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, October 49, 2009; Cape Town, South Africa

51 Mean change (%) in SHBG: comparison of NOMAcE2 with different monophasic contraceptives mean change vs basal of SHBG (%) LEGEND OF THE ACRONYMS E2: 17βestradiol EE: ethinylestradiol NOMAc: nomegestrol acetate LNG: levonorgestrel NMG: norgestimate tv: transvaginal ETN: etonorgestrel GSD: gestodene td: transdermal NMGG: norelgestromine DSG: desogestrel DRSP: drospirenone DNG: dienogest CPA: cyproterone acetate 0 NOMAcE2 LNGEE NMGEE tv ETN EE GSDEE td NMGGEE DSGEE DRSPEE DNGEE CPAEE Modified from ODLIND V et al., Acta Obstet Gynecol Scand, 2002;81:48290.

52 Nomegestrol acetate/ 17 β Estradiol NOMAC/E2* will be the first monophasic oral contraception combining a natural estrogen: 17 β E2 with a progestin compound derived from 19norprogesterone: NOMEGESTROL ACETATE (NOMAC). NOMACE2* will be a 24/4 dosing regimen COC. Each blister will contain 24 pills : 1.5 mg of E2 2.5 mg of NOMAC, and 4 pills with placebo. *Association of 17ßestradiol (E2) and nomegestrol acetate is still ongoing reviewed by the European Medicines Agency (EMEA)

53 What are the metabolic impacts of pills containing natural estrogen?

54 NOMEGESTROL ACETATE 2.5 mg / E2 1.5 mg vs LNG 150 µg / EE 30 µg 6 months study Characteristic of population NOMAC/E2 (n=60) LNG/EE 30 (n=58) Total (n=118) Age, mean years (± SD) 28 (8) 29 (8) 29 (8) Nulligravida, n (%) 35 (58) 34 (59) 69 (59) Weight, mean kg (± SD ) 63 (10) 62 (9) 62 (9) Body mass index, mean kg/m 2 (± SD ) 23 (3) 22 (3) 23 (3) Smoker, n (%) 14 (23) 7 (12) 21 (18) BMI= Body Mass Index. SD = Standard Deviation. Demographic data were similar between the 2 treatment groups There were slightly more smokers were in Nomac/E2 vs LNG/EE Data on file

55 Lipids Total triglycerides Mean / SD change from baseline (mmol/l) P< p < 0.01 LNG/EE 30 NOMAC/E2 (n=51) (n=53) 6 cycles Data on file

56 Lipids Mean / SD change from baseline (mmol/l) Total cholesterol p = NS 0.1 LNG/EE 30 NOMAC/E2 6 cycles (n=51) (n=53) Data on file

57 LDLcholesterol Lipids Mean / SD change from baseline (mmol/l) p = LNG/EE 30 (n=51) NOMAC/E2 (n=53) HDL cholesterol 6 cycles Mean / SD change from baseline (mmol/l) p < Data on file 0.3 LNG/EE 30 (n=51) NOMAC/E2 (n=53)

58 Effects on CRP CRP is a marker of inflammation associated with an increased risk of HTA, cardiovascular disease and diabetes p < % Median change cycles 0 CRP LNGEE 30µg (n=52) NOMACE2 (n=53) Data on file

59 Oral glucose tolerance test Nomac / E2 vs LNG / EE h.nmol/l 2.50 AUC for glucose h.pmol/l AUC for insulin 130, ,00 90, ,00 NOMAC E2 (n=42) LNG 150 µg EE 30 µg (n=50) NOMAC E2 (n=51) 50,00 30,00 10,00 LNG 150 µg EE 30 µg (n=43) p< ,00 30,00 50,00 p<0.01 Mean change from baseline after 6 cycles Data on file

60 What is the impact on blood pressure of pills containing natural estrogens?

61 Blood pressure : effects of various COCs Nomac / E2 (613 cycles) DRSP / EE 30 µg (13 cycles) LNG / EE 30 µg (6 cycles) n Mean (SD) n Mean (SD) n Mean (SD) syst. BP (mmhg) (11.2) (11.5) (12.1) diast. BP (mmhg) (8.7) (8.8) Data on file ( Pooled data from 2 comparative studies: Nomac / E2 vs DRSP / EE 30 µg 13 cycles or vs LNG / EE 30 µg 6 cycles)

62 What are the hemostatic impacts of pills containing natural estrogens?

63 Mechani sms of venous thrombosis related to hormone therapy Coagulation inhibitors Antithrombin III Protein C Protein S Activated Protein C sensitivity Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) action

64 NOMEGESTROL ACETATE 2.5 mg / E2 1.5 mg vs LNG/ 20 µg g EE 3 months study Characteristic of population NOMAC/E2 (n=45) LNG/EE 20 (n=45) pvalue (LNG/EE versus NOMAC/E2) Age, mean ± SD years 26.8 ± ± 5.2 ns Body mass index, mean ± SD kg/m ± ± 2.7 ns Smoker ( 10 cigarettes/day), n ns a SD, standard deviation. a pvalue for current number of cigarettes per day. No significant betweengroup differences in baseline characteristics 14th World Congress of Gynecological Endocrinology Firenze March 47, 2010

65 Ac t i vat i o n of coagu lat i o n Prothrombin fragment 12 3 months study Mean SEM change from baseline (nmol/l) 0.15 p< LNG/20EE NOMAC/E2 14th World Congress of Gynecological Endocrinology Firenze March 47, 2010

66 Thrombin turnover parameter Ddimer = fibrin degradation products 3 months study Mean SEM change from baseline (ng/ml) 75 p< LNG/20EE NOMAC/E2 14th World Congress of Gynecological Endocrinology Firenze March 47, 2010

67 Coagulation parameters Antithrombin 3 months study Mean SEM change from baseline (%) 2 p< LNG/20EE NOMAC/E2 14th World Congress of Gynecological Endocrinology Firenze March 47, 2010

68 Activated Protein C resistance 3 months study Mean SEM change from baseline (Rosing) 0.6 p< LNG/20EE NOMAC/E2 14th World Congress of Gynecological Endocrinology Firenze March 47, 2010

69 Fibrinolysis Plasminogen 3 months study Mean SEM change from baseline (%) 40 p< LNG/20EE NOMAC/E2 14th World Congress of Gynecological Endocrinology Firenze March 47, 2010

70 Fibrinolysis Plasminogen activator inhibitor1 3 months study 0 Mean SEM change from baseline (%) p<0.001 LNG/20EE NOMAC/E2

71 Conclusion All these results could potentially have a beneficial impact on cardiovascular risk