Inquadramento Clinico e terapeutico della Tubercolosi Pier Anselmo Mori Unità Operativa di Pneumologia-Endoscopia Toracica. Direttore A.Casalini pmori@ao.pr.it 1. Koch R. Die Atiologic der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift 1882; 15:221-30. 1
Come si trasmette la tbc? La TBC è causata da un batterio, Mycobacterium tuberculosis (bacillo della tubercolosi o Bacillo di Koch) La tbc si diffonde attraverso l aria per mezzo di goccioline chiamate droplet nuclei che rimangono nell aria anche per ore dopo la tosse. Questo avviene quando una persona con TB attiva polmonare o laringea, tossisce, starnutisce, canta o ride ecc. Trasmissione della TBC per via aerea 2
Fasi Cliniche Tubercolosi Infezione Tubercolare Malattia Tubercolare Attiva: A: Malattia primaria progressiva B: Riattivazione endogena (TBC postprimaria) Infezione tubercolare Il BK arriva negli alveoli tramite i droplet nuclei Se supera le iniziali difese (30%) si replica lentamente ma continuamente nei macrofagi, nei linfonodi ilari e in altre sedi e determina la comparsa di una immunità cellulare (da 2 a 12 settimane) (mantoux positiva) I linfociti T attivati e i macrofagi formano il granuloma che limita la moltiplicazione e la diffusione del germe. 3
Fisiopatologia tubercolosi Il micobattere è vitale ma circondato e controllato dal granuloma caseoso (le mura) Radiologicamente può essere presente il complesso primario A meno che non vi sia un successivo deficit immunitario, la infezione rimane silente (germi murati vivi) e LA MALATTIA ATTIVA PUÒ NON MANIFESTARSI MAI Infezione Tubercolare Latente (LTBI) A questo punto l individuo adulto immuno-competente ha arrestato la malattia Il micobattere è nel corpo, ma è inattivo Non è infettiva per gli altri Produce una reazione positiva al test tubercolinico cutaneo 4
Fattori che aumentano il rischio di sviluppare una malattia TB, quando il paz è infetto Infezione da HIV Insufficienza renale Diabete Basso peso corporeo Chemioterapia Silicosi T. corticosteroidea prolungata Altra terapia immunosoppressiva Tumori Le persone ad alto rischio devono essere valutate per infezione da TB e se positive sottoposte a profilassi. Patogenesi della Tubercolosi Fasi Cliniche No Infezione (70%) Esposizione al BK Infezione Primaria 30% Diffusione dei bacilli In varie sedi Controllo immunitario Mancato controllo 5% TBC Primaria Infezione Latente Rimane silente Riattivazione TB 5% Malattia Tubercolare 5
Malattia tubercolare. Classificazione di Monaldi TB primaria: Complesso primario Processi essudatizio allergico Processi tisiogeni Miliari acute generalizzate TB postprimaria: Tubercolosi episodica Tb a impronta originaria cronicizzante Tb a primitivo orientamento tisiogeno Miliari acute generalizzate Malattia Tubercolare Attiva Circa il 10% dei pazienti con infezione tubercolare sviluppa una malattia attiva durante la vita. Il rischio è più alto nei primi due anni dopo l infezione. Le possibilità sono due: 1- mancato controllo della prima infezione, TBC Primaria Progressiva 2- Tubercolosi Riattivata (Postprimaria) 6
Tubercolosi Polmonare Primaria. Il processo tubercolare si situa generalmente nelle zone medio-inferiori del polmone ed è comune anche l interessamento linfonodale omolaterale Vi possono essere nelle forme più gravi e prolungate la formazione della caverna tubercolare e/o la disseminazione nel parenchima polmonare di noduli o granulomi miliarici Tubercolosi riattivata. Radiologia La riattivazione endogena determina lesioni ai lobi superiori Spesso sono presenti esiti fibrotici dell apice, ilo stirato in alto e calcificazioni Spesso vi è la caverna tubercolare Raro è l interessamento linfonodale nell adulto Miliare tubercolare 7
Tubercolosi. Forma Disseminata Può manifestarsi sia nella infezione recente che nella riattivazione Tutti gli organi possono essere interessati da formazioni nodulari con contenuto caseoso (in numero variabile e di varia grandezza) oppure da piccoli noduli simili ai semi di miglio di 1-2 mm (miliare tubercolare) I sintomi principali sono sistemici: febbre, calo ponderale, astenia e decadimento generale. Altri sintomi dipendono dagli organi coinvolti. La tosse è generalmente presente. Cefalea e alterazioni dello stato mentale sono significativi di meningite. TBC Miliare 8
Manifestazioni Cliniche La più comune manifestazione clinica è quella polmonare (tosse, emoftoe, dolore toracico) La TBC extrapolmonare rappresenta il 20% dei casi nei paz HIV negativi, ma è più comune nei paz. HIV positivi. Sedi comuni del corpo dove la TBC si può manifestare (paz non HIV positivo) Polmone (8O% dei casi) Sedi extrapolmonari : Pleura Sistema nervoso centrale Sistema linfatico Apparato urogenitale Ossa e articolazioni 10
Sintomi Sistemici Febbre. Presente nella maggioranza dei casi. La febbre ha spesso le caratteristiche della febbricola serotina Perdita di appetito, perdita di peso, debolezza, sudorazioni notturne, malessere Leucocitosi e anemia (sintomo di malattia disseminata) Segni e sintomi delle altre malattie correlate (AIDS, diabete ecc.) Diagnosi di malattia attiva Esame diretto mediante Ziehl-Neelsen dell escreato (o del gastroaspirato o del broncoaspirato) Esame colturale comprendente anche la determinazione delle resistenze batteriche Sonde molecolari (amplificazione genica per DNA o RNA micobatterico) (non sostituisce l esame colturale) Biopsia: ricerca della lesione specifica (granuloma a cellule giganti) e del micobattere Test per il dosaggio del rilascio di Interferone-γ da parte dei linfociti T (TB-Gold) 11
Confronto fra test cutaneo tubercolinico e test elispot per la diagnosi di infezione tubercolare latente in pazienti in lista di attesa per trapianto renale. L.Richeldi et al Atti Convegno AIPO Venezia ott 2005 I risultati indicano che un numero elevato di paz. con Insufficienza renale cronica in dialisi può avere una mantoux negativa. L Eli-spot evidenzia la Infezione TB Confronto fra il tets tubercolinico e un test diagnostico in vitro basato su interferon-gamma nella diagnosi di infezione da M. Tuberculosis. MP Forneris Atti Convegno AIPO ott 2005 Nonostante la migliore sensibilità e specificità rispetto al TST, il ruolo del Quantiferon TB- Gold nella diagnosi della infezione TB deve essere ulteriormente studiato in particolare per quanto riguarda la resa e i costi 12
I test tipo EliSpot e Quantiferon sono superiori alla mantoux. Vi sono ancora problemi con i bambini e gli immunocompromessi Terapia antitubercolare.principi Basilari Fornire la terapia più efficace e sicura, rapidamente Fornire più farmaci ai quali I batteri siano sensibili Mai aggiungere 1 solo farmaco a uno schema che sta fallendo Assicurarsi che il paziente assuma la terapia 13
Terapia per pazienti adulti HIV negativi Includere 4 farmaci nella fase iniziale: Isoniazide (INH) Rifampicina (RIF) Pirazinamide (PZA) Etambutolo (EMB) o streptomicina (SM) Modificare lo schema, se necessario, seguendo l antibiogramma Dopo 2 mesi passare a 2 farmaci (INH e RIF) per almeno 4 mesi (fase di continuazione) Casi Particolari: Meningite Tubercolare. Micobatteri resistenti Meningite Trattamento iniziale con 4 farmaci (I+R+Z+ etambutolo o un altro farmaco) per 2 mesi Successivi 10 mesi con 2 farmaci (I+R) Associare corticosteroidi Resistenze batteriche Usare 3-4 farmaci sensibili per os + 1 per via sistemica per 6 mesi, poi 3 farmaci per 18 mesi per un totale di almeno 24 mesi 14
La vaccinazione con BCG. Indicazioni Prima infanzia <5 anni conviventi con persone affetti da TB Adulti: persone a rischio o personale sanitario in caso di impossibilità a seguire la terapia preventiva o per rischio elevato di contatto con germi multiresistenti Controindicazioni HIV, trattamenti immunosoppressivi, donne in gravidanza, ustioni, infezioni cutanee Effetti collaterali BCG Locali Ascessi cutanei e adenopatie Generali Osteomielite TB polmonare meningite Malattia disseminata (1:1.000.000) 15
Problemi con il BCG Protegge soprattutto nel bambino dalle più gravi forme meningee e miliariche La protezione dalla malattia si ha con la risposta risposta linfocitaria di tipo TH 1 e γ-interferon e TNF-α Il BCG invece di stimolare solo la risposta TH1 stimola anche la TH2. La risposta di tipo TH2 e la produzione di IL-4 si associa alla progressione verso la malattia. Conclusioni Oggi la diagnosi di tubercolosi è semplice Con i giusti farmaci la malattia può guarire nel 95% dei casi. Il numero mondiale di casi sta però aumentando (previsti nel 2005 10.2 milioni di nuovi casi), soprattutto nei paesi più poveri Nei paesi più ricchi con i moderni programmi di prevenzione la situazione sta migliorando, però è importante ricordarsi che la tubercolosi esiste ed è fondamentale il SOSPETTO DIAGNOSTICO. 16