e-news Progetto MOND Update in BPCO N.1 /2014 I SINTOMI NELLA BPCO NUOVE EVIDENZE TERAPEUTICHE A cura del Board del Progetto MOND La BPCO è una malattia caratterizzata da una persistente e progressiva limitazione del flusso aereo la cui prevalenza è in costante crescita pur essendo prevenibile e trattabile. Questa patologia è una delle principali cause di mortalità e morbilità a livello mondiale e, a meno di urgenti misure tese a ridurre i fattori di rischio, diverrà la terza causa di morte nel mondo nel 2030 (9) con un enorme aumento dei costi (1) socio-sanitari necessari per la gestione clinico-terapeutica della malattia che rappresenta già un pesante fardello per l economia mondiale; d altro canto va anche ricordato che qualsiasi stima delle spese sanitarie sottovaluta il costo sociale reale delle cure domiciliari della BPCO in quanto non considera il considerevole valore economico dell assistenza, fornita dai familiari, ai pazienti in condizione d invalidità. Nonostante tutto ciò, la BPCO rimane ancora una malattia sotto-diagnosticata, scarsamente riconosciuta e, di conseguenza, sotto-trattata. I sintomi caratteristici della BPCO quali dispnea cronica, tosse, produzione di espettorato e diminuzione della tolleranza all esercizio fisico hanno spesso un notevole impatto sulle attività quotidiane e sulla qualità di vita dei pazienti (1). Ai sintomi più gravi che si presentano generalmente al mattino seguono quelli che si manifestano nelle ore notturne. La dispnea, in particolare, è più frequente al mattino e limita fortemente lo svolgimento delle attività antimeridiane (2). I sintomi notturni spesso non sono segnalati o sono scarsamente considerati nella gestione clinica della patologia (3) pur essendo comunque prevalenti e fastidiosi e potendo influenzare negativamente gli esiti a lungo termine della malattia. La terapia farmacologica è indirizzata a ridurre i sintomi e le riacutizzazioni e a migliorare la tolleranza allo sforzo e lo stato di salute. La valutazione complessiva di questi aspetti è essenziale per scegliere la terapia più adeguata per il singolo paziente e ottenere una gestione efficace della malattia (1). I farmaci broncodilatatori a lunga durata d azione, somministrati per via inalatoria, sono farmaci di prima scelta per la terapia della BPCO in fase stabile (1). Nella classe degli anti-muscarinici a lunga durata di azione (LAMA) fino all inizio del 2012 era presente unicamente il tiotropio bromuro (Boehringer Ingelheim) (4), poi, nel corso dello stesso anno, sono stati approvati due nuovi farmaci: glicopirronio (Novartis Pharma) (5) e aclidinio bromuro (Almirall ) (6). Aclidinio bromuro è stato approvato nell Unione Europea e negli Stati Uniti e si differenzia dagli altri 2 LAMA per la doppia somministrazione giornaliera (b.i.d.) (6). In uno studio di Fase IIa che, condotto secondo il disegno sperimentale cross-over in condizioni di doppia cecità, ha confrontato aclidinio 400 μg b.i.d., tiotropio 18 μg u.i.d. e placebo somministrati per 15
giorni, la somministrazione di aclidinio bromuro ha mostrato di indurre un significativo miglioramento della broncodilatazione nelle 24 ore in confronto al placebo. La broncodilatazione indotta da aclidinio (b.i.d.) è inoltre risultata generalmente analoga a quanto riportato con il trattamento con tiotropio (u.i.d.), osservandosi tuttavia nel periodo notturno differenze statisticamente significative a favore di aclidinio (7). Verso la fine del 2013 è stato pubblicato uno studio multicentrico di Fase IIIb, randomizzato in condizioni di doppia cecità, con l obiettivo di confermare l efficacia broncodilatatrice nelle 24 ore di aclidinio bromuro in confronto a placebo e tiotropio (8). Nello studio sono stati inoltre valutati gli effetti del trattamento sui sintomi della BPCO nell arco delle 24 ore, al mattino presto e durante il periodo notturno, la preferenza del paziente per gli inalatori utilizzati e la sicurezza del farmaco (8). 414 pazienti con BPCO stabile da moderata a grave sono stati randomizzati (rapporto di randomizzazione 2:2:1) a ricevere un trattamento o con aclidinio bromuro 400 μg b.i.d. mediante l inalatore multidose a polvere secca Genuair o con tiotropio 18 μg q.d. mediante l inalatore HandiHaler o con placebo per 6 settimane. Per mantenere le condizioni di cecità ogni paziente utilizzava entrambi gli inalatori caricati con farmaco attivo o con placebo in base al trattamento assegnato mediante randomizzazione (tecnica del double dummy ) (8). BRONCODILATAZIONE Al giorno 1 di trattamento, sia aclidinio che tiotropio hanno determinato un miglioramento della broncodilatazione nelle 24 ore e di quella notturna e diurna, come dimostrato dall aumento statisticamente significativo dei valori di AUC (area sotto la curva) FEV 1(0 24), AUC FEV 1(12 24) e AUC FEV 1(0 12) nei confronti del placebo (p < 0,001) (Fig. 1) (8). Sempre al giorno 1, i miglioramenti di AUC FEV 1(0-24) e AUC FEV 1(12 24) sono stati significativamente maggiori con aclidinio in confronto a quelli ottenuti che con tiotropio (rispettivamente p<0,05 e p<0,01) (Fig. 1,2) (8). Figura 1. Variazione, rispetto al basale, dei valori di FEV 1 nell arco di 24 ore (A) al giorno 1 Figura 2. Variazione, rispetto al basale, dei valori di FEV 1 AUC 0 24, FEV 1 AUC 12 24 e FEV 1 AUC0 12 in confronto al placebo (A) al giorno 1 (popolazione ITT) Dati espressi come variazione media LS rispetto al basale (ANCOVA).p<0,01 per aclidinio e tiotropio vs placebo a ciascun tempo di rilevazione. p<0,05; #p<0,01; p<0,001; p<0,0001 per aclidinio vs tiotropio. ANCOVA: analisi della covarianza; b.i.d.: due volte al giorno; FEV1: volume espiratorio forzato in 1 secondo; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno Dati espressi come differenze medie LS (IC95%) rispetto al placebo (ANCOVA). p<0,001; p<0,0001 per aclidinio o tiotropio vs placebo. p<0,05; #p<0,01 per aclidinio vs tiotropio. ANCOVA: analisi della covarianza; AUC: area sotto la curva; b.i.d.: due volte al giorno; FEV1: volume espiratorio forzato in 1 secondo; IC: intervallo di confidenza; ITT: intent-to-treat; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno
Nell analisi dell endpoint primario, il valore di AUC FEV 1(0 24) è risultato significativamente maggiore con aclidinio in confronto al placebo alla settimana 6 (p < 0,0001) (8). E sempre nel confronto con il placebo, anche tiotropio ha aumentato in modo significativo il valore di AUC FEV 1(0 24) dal basale alla settimana 6 (p < 0,0001). I valori di AUC FEV 1(12 24) (periodo notturno) dopo 6 settimane sono risultati significativamente più elevati rispetto al basale sia con aclidinio che con tiotropio in confronto al placebo (p < 0,0001) pur essendo i valori ottenuti con aclidinio numericamente superiori a quelli ottenuti con tiotropio (Fig. 3,4) (8). Figura 3. Variazione, rispetto al basale, dei valori di FEV 1 nell arco di 24 ore (B) alla sesta settimana Figura 4. Variazione, rispetto al basale, dei valori di FEV 1 AUC 0 24, FEV 1 AUC 12 24 e FEV 1 AUC0 12 in confronto al placebo (B) alla sesta settimana (popolazione ITT) Dati espressi come variazione media LS rispetto al basale (ANCOVA). p<0,01 per aclidinio e tiotropio vs placebo a ciascun tempo di rilevazione. ANCOVA: analisi della covarianza; b.i.d.: due volte al giorno; FEV1: volume espiratorio forzato in 1 secondo; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno Dati espressi come differenze medie LS (IC95%) rispetto al placebo (ANCOVA). p<0,0001 per aclidinio o tiotropio vs placebo. ANCOVA: analisi della covarianza; AUC: area sotto la curva; b.i.d.: due volte al giorno; FEV1: volume espiratorio forzato in 1 secondo; IC: intervallo di confidenza; ITT: intent-to-treat; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno SINTOMATOLOGIA La gravità complessiva dei sintomi del mattino presto nel suo complesso si è significativamente ridotta in 6 settimane sia con aclidinio (p < 0,001) che con tiotropio (p < 0,05) in confronto a placebo (8). Sempre alla settimana 6, solo aclidinio ha invece determinato un miglioramento significativo dei sintomi delle prime ore del mattino, quali produzione di espettorato, dispnea, respiro sibilante e tosse, in confronto al placebo (Fig. 5) (8).
Figura 5. Differenza, in confronto al placebo, nella variazione rispetto al basale della (A) gravità dei sintomi del mattino presto nell arco di 6 settimane (popolazione ITT) I dati sono espressi come differenze medie LS in confronto al placebo (ANCOVA). *p < 0,05; p < 0,01; p < 0,001 per aclidinio o tiotropio vs placebo. La gravità dei sintomi complessivi del mattino presto è stata valutata su una scala a 5 punti compresa tra 1 = non si sono manifestati sintomi a 5 = molto gravi ; i singoli sintomi del mattino sono stati valutati su una scala a 5 punti compresa tra 0 = nessun sintomo a 4 = molto gravi. ANCOVA: analisi della covarianza; b.i.d.: due volte al giorno; BPCO: broncopneumopatia cronica ostruttiva; ITT: intent-to-treat; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno Allo stesso modo, la gravità dei sintomi notturni si è ridotta in misura significativa tra il basale e la settimana 6 con aclidinio in confronto al placebo ma non con tiotropio rispetto al placebo (Fig. 6) (8) La limitazione delle attività causata dai sintomi della BPCO è risultata, infine, significativamente ridotta alla settimana 6 con aclidinio in confronto al placebo ma non con tiotropio rispetto al placebo; il miglioramento di questo parametro è risultato inoltre significativamente maggiore per aclidinio rispetto a tiotropio (p < 0,05) (Fig. 7) (8).
Figura 6. Differenza, in confronto al placebo, nella variazione rispetto al basale della (B) gravità dei sintomi notturni e numero di risvegli notturni dovuti ai sintomi di BPCO nell arco di 6 settimane (popolazione ITT) Figura 7. Differenza, in confronto al placebo, nella variazione rispetto al basale della (C) limitazione delle attività causata dai sintomi di BPCO (questionario sui sintomi aggiuntivi di BPCO) nell arco di 6 settimane (popolazione ITT) I dati sono espressi come differenze medie LS in confronto al placebo (ANCOVA). p < 0,01 per aclidinio vs placebo. La gravità dei sintomi complessivi della notte è stata valutata su una scala a 5 punti compresa tra 1 = non si sono manifestati sintomi a 5 = molto gravi ; ANCOVA: analisi della covarianza; b.i.d.: due volte al giorno; BPCO: broncopneumopatia cronica ostruttiva; ITT: intent-to-treat; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno I dati sono espressi come differenze medie LS in confronto al placebo (ANCOVA). p < 0,01 per aclidinio vs placebo. p < 0,05 per aclidinio vs tiotropio. La limitazione delle attività è stata valutata su una scala a 5 punti compresa tra 1 = nessuna limitazione a 5 = limitazione molto forte. ANCOVA: analisi della covarianza; b.i.d.: due volte al giorno; BPCO: broncopneumopatia cronica ostruttiva; ITT: intent-to-treat; LS: minimi quadrati; u.i.d.: una volta al giorno INALATORE Alla domanda Quale dispositivo preferisce? posta alla settimana 6, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha dichiarato di preferire nel complesso Genuair rispetto a HandiHaler (80,1% vs 10,7%; p < 0,0001) (8). TOLLERABILITÀ Nelle 6 settimane di questo studio, aclidinio è risultato generalmente ben tollerato, con un profilo di sicurezza analogo a quello di tiotropio (8). CONCLUSIONI In questo studio sono stati rilevati miglioramenti numericamente maggiori della broncodilatazione notturna con aclidinio in confronto a tiotropio e questi miglioramenti a favore di aclidinio si sono manifestati sin dal giorno 1 di trattamento (8). Inoltre il miglioramento della gravità dei sintomi notturni è stato significativamente diverso rispetto al placebo solo con aclidinio; ciò potrebbe suggerire che il vantaggio numerico di aclidinio su tiotropio in termini di maggiore broncodilatazione notturna potrebbe tradursi nelle variazioni statisticamente significative degli esiti dei risultati riportati dai pazienti (8). Il fatto che in questo studio sia stata osservata una tendenza verso un miglioramento più marcato dei sintomi con aclidinio rispetto a tiotropio potrebbe essere spiegato dalla diversa frequenza di somministrazione dei due farmaci (8). Questo lavoro è stato il primo studio nel quale sono stati valutati gli effetti terapeutici dei LAMA sui sintomi in momenti distinti della giornata che possono differenziare i farmaci per la loro attività nell arco della 24 ore attraverso valutazioni diverse dal parametro della broncodilatazione (8) tramite un
questionario elaborato ad hoc ma non ancora validato; la standardizzazione di un tale strumento atto alla rilevazione del differente impatto dei sintomi del primo mattino e notturni potrebbe essere importante per valutare la diversa attività dei farmaci nell arco della 24 ore attraverso altri parametri non meno importanti della broncodilatazione (8). Le evidenze emerse nel trattamento con aclidinio in doppia somministrazione giornaliera forniscono sicuramente un importante risvolto terapeutico nei pazienti con BPCO, nei quali il picco di gravità dei sintomi si manifesta non solo al mattino presto ma anche durante la notte e comporta una gravosa limitazione delle attività dovuta all impatto alla severità di questa patologia (8). Riferimenti bibliografici 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2014. at: www.goldcopd.org 2. Partridge MR, Karlsson N, Small IR. Patient insight into the impact of chronic obstructive pulmonary disease in the morning: an internet survey. Curr Med Res Opin 2009;25(8):2043-2048 3. Agusti A, Hedner J, Marin JM et al. Night-time symptoms: a forgotten dimension of COPD. Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183-194 4. Karabis A, Lindner L, Mocarski M et al. Comparative efficacy of aclidinium versus glycopyrronium and tiotropium, as maintenance treatment of moderate to severe COPD patients: a systematic review and network meta-analysis. International Journal of COPD 2013;8:405-423 5. Seebri Breezhaler, Riassunto delle caratteristiche del prodotto. At:https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/ 6. Eklira Genuair, Riassunto delle caratteristiche del prodotto. At:https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/ 7. Fuhr R, Magnussen H, Sarem K et al. Efficacy of aclidinium bromide 400 mcg twice daily compared with placebo and tiotropium in patients with moderate to severe COPD. CHEST 2012;141(3):745-752 8. Beier J, Kirsten AM, Mrûz R et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: results from a 6-week, randomized, controlled Phase IIIb study. COPD 2013;10(4):511-522 9. World Health Organization, Programmes and Projects, Chronic Respiratory Disease, COPD, Burden of COPD. Accessed on July 2014 Available at URL: http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en