LINEE GUIDA TERAPEUTICHE TUMORI DEL COLON Data di aggiornamento: maggio 2014
Adenoma con displasia alto grado o severa (1) Escissione locale completa endoscopica in unica escissione (non piecemeal) Resezione segmentaria per lesioni non suscettibili di escissione locale ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 2
Stadio I T1 insorto su polipo peduncolato con caratteristiche istologiche favorevoli e margini liberi (2) T1 insorto su polipo sessile con caratteristiche istologiche favorevoli e margini liberi (3) T1 insorto su polipo sessile con caratteristiche istologiche favorevoli e margini liberi Se dubbia radicalità dell escissione endoscopica (rischio N+ 10% circa) T1 insorto su polipo Caratteristiche istologiche sfavorevoli o margini interessati o margini non valutabili (3) Escissione locale Escissione endoscopica radicale Escissione endoscopica radicale + linfoadenectomia regionale (almeno 12 linfonodi) + linfoadenectomia regionale (almeno 12 linfonodi) Resezione segmentaria per lesioni non suscettibili di escissione locale Resezione segmentaria per lesioni non suscettibili di escissione locale Palliazione endoscopica e followup in paziente ad elevato rischio operatorio. T1 N0 M0, T2 N0 M0 (4,5) Il tumore è limitato alla parete intestinale + linfoadenectomia regionale (almeno 12 linfonodi) ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 3
Stadio II : T3 N0 M0 (IIA), T4 N0 M0 (IIB) Il tumore ha superato i limiti della parete intestinale T3 N0 M0 (IIA) Senza fattori di rischio (5, 6) Diffusione: il tumore invade la sottosierosa o i tessuti pericolici + linfoadenectomia regionale (almeno 12 linfonodi) T3 N0 M0 con fattori di (6, 7) rischio Linfoadenectomia inadeguata (<12), e/o Perforazione del tumore o close, e/o Occlusione, e/o Invasione vascolare, linfatica o perineurale, e/o G3-4 T4a N0 M0 (IIB) (6, 7) Diffusione: il tumore invade il peritoneo viscerale T4b N0 M0 (IIC) (7, 8) Diffusione: il tumore invade direttamente altri organi e/o strutture + linfoadenectomia regionale (almeno 12 linfonodi) + linfoadenectomia regionale (almeno 12 linfonodi) Revisione in loco del preparato con l anatomo-patologo e ridiscussione con il chirurgo. NB: se non in loco, revisione del preparato istologico a carico del paziente. Discutere con il paziente l impiego di terapia adiuvante (fluoro/folati, oxaliplatino e fluoropirimidine) (9) Valutare discutendo con il paziente l impiego di terapia adiuvante (fluoro/folati, oxaliplatino e fluoropirimidine) (9) Valutare discutendo con il paziente l impiego di terapia adiuvante (fluoro/folati, oxaliplatino e fluoropirimidine) (9) ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 4
Stadio III : T1-2 N1 M0 (IIIA), T3-4, N1 M0 (IIIB), ogni T N2 M0 (IIIC) Il tumore si è esteso ai linfonodi regionali T1-2 N1 M0 (IIIA) (7) Diffusione: Il tumore è limitato alla parete intestinale. Sono coinvolti 1-3 linfonodi metastatici Chirurgia adeguata seguita da adiuvante con regimi basati sull impiego di OXALlPLATINO e fluoro pirimidine per 6 mesi (esempio Folfox o Xelox) Chirurgia seguita da adiuvante con sole fluoro pirimidine per 6 mesi nel paziente anziano e/o cardiopatico. T1-2 N1 M0 (IIIA) (7) solo se età > 70 aa e/o comorbidità gravi Diffusione: Il tumore è limitato alla parete intestinale. Sono coinvolti 1-3 linfonodi metastatici Chirurgia adeguata seguita da adiuvante con sole fluoro pirimidine (orali, infusionali, bolo) per 6 mesi. Chirurgia seguita da adiuvante con regimi basati sull impiego di OXALlPLATINO e fluoro pirimidine endovenose per 6 mesi T3-4 N1 M0 (IIIB) (7) Diffusione: il tumore invade la sottosierosa o i tessuti pericolici o invade direttamente altri organi e/o strutture e/o il peritoneo viscerale. Sono coinvolti 1-3 linfonodi metastatici Chirurgia adeguata seguita da adiuvante con regimi basati sull impiego di OXALlPLATINO e fluoro pirimidine per 6 mesi (Xelox/Folfox) Nei pazienti con all impiego di OXALlPLATINO, chirurgia seguita da adiuvante con sole fluoro pirimidine per 6 mesi T3-4 N1 M0 (IIIB) solo se età > 70 aa e/o comorbidità (7) Diffusione: il tumore invade la sottosierosa o i tessuti pericolici o invade direttamente altri organi e/o strutture e/o il peritoneo viscerale. Sono coinvolti 1-3 linfonodi metastatici Chirurgia seguita da adiuvante con regimi basati sull impiego di OXALlPLATINO e fluoro pirimidine endovenose per 6 mesi (in assenza di rilevanti) Nei pazienti con all impiego di OXALlPLATINO, chirurgia seguita da adiuvante con sole fluoro pirimidine (orali, infusionali, bolo) per 6 mesi. ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 5
Ogni T N2 M0 (7) Sono coinvolti più di 3 linfonodi metastatici Ogni T N2 M0 solo se età > 70 aa e/o comorbidità (7) Sono coinvolti più di 3 linfonodi metastatici Chirurgia seguita da adiuvante con regimi basati sull impiego di OXALIPLATINO e fluoro pirimidine per 6 mesi (Xelox/Folfox) Chirurgia seguita da adiuvante con regimi basati sull impiego di OXALIPLATINO e fluoro pirimidine per 6 mesi (Xelox/Folfox) in assenza di gravi Nei pazienti con all impiego di OXALIPLATINO chirurgia seguita da adiuvante con sole fluoro pirimidine per 6 mesi. Nei pazienti con all impiego di OXALIPLATINO chirurgia seguita da adiuvante con sole fluoro pirimidine (orali, infusionali, bolo) per 6 mesi. ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 6
Stadio IV (ogni T, ogni N, M+) Stadio IV all esordio Il tumore si presenta metastatico alla diagnosi. Neoplasia primitiva in sede Occlusione o rischio di occlusione Sanguinante o a rilevante rischio di sanguinamento Lesione non a rischio di occlusione, non sanguinante Lesione non a rischio di occlusione, non sanguinante se comparsa di sintomi locali Intervento chirurgico (resezione segmentaria o intervento derivativo) o posizionamento protesi endoscopica seguita da Intervento chirurgico (resezione segmentaria) seguito da chemioterapia Chemioterapia sistemica seguita da eventuale chirurgia seguita da chemioterapia seguita da chemioterapia Chemioterapia sistemica seguita da eventuale chirurgia ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 7
Malattia metastatica non resecabile Determinazione stato mutazionale completo di RAS per tutti i casi Metastasi disseminate (in plurimi organi) Sola Carcinosi peritoneale Malattia epatica massiva o polmonare massiva Chemioterapia sistemica preferibilmente con almeno 2 farmaci (doppietta) ± biologico (FOLFIRI o FOLFOX o XELOX ± BEVACIZUMAB, se RAS WT FOLFOX + PANITUMUMAB o FOLFIRI + CETUXIMAB). Nell anziano associazione Bevacizumab + capecitabina buona opzione rispetto a sola capecitabina. Tripletta (FOLFOXIRI) se malattia sintomatica e/o RAS MT Chemioterapia sistemica preferibilmente con almeno doppietta Si veda CARCINOSI PERITONEALE DA CA COLORETTALE E TUMORI DELL APPENDICE Chemioterapia sistemica preferibilmente con almeno doppietta ± biologico. In caso di buona risposta valutare se riconducibile al caso seguente Monochemioterapia Considerare cure palliative in casi selezionati (10) Monochemioterapia Considerare cure palliative in casi selezionati (10) Monochemioterapia Considerare cure palliative in casi selezionati (10) Malattia metastatica resecabile e potenzialmente resecabile ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 8
Singolo organo e malattia sincrona resecabile ab inizio Determinazione stato mutazionale completo di RAS per tutti i casi Discussione collegiale oncologo-chirurgo. Resezione del T primitivo e metastasi seguita da CT per 6 mesi (oxaliplatino + fluoropirimidine preferibile) FOLFOX4 perioperatorio. Chemioterapia neoadiuvante RFTA valutabile in caso di all intervento. Resezione del T e con microsfere Singolo organo e malattia metacrona (si intende comparsa dopo 12 mesi dall intervento chirurgico sul T) (11) Malattia metastatica epatica potenzialmente resecabile Polmone sincrono o metacrono (12) seguita da Chemioterapia per 6 mesi (oxaliplatino + fluoropirimidine preferibile) FOLFOX4 perioperatorio. Considerare schemi di con miglior shrinkage tumorale (se RAS WT antiegfr e doppietta, altrimenti Bevacizumab + doppietta, tripletta) Chemioterapia sistemica seguita da eventuale chirurgia +/-biologico. seguita da chemioterapia sistemica (fluoropirimidine) Chemioterapia neoadiuvante con aggiunta eventuale di biologico. RFTA valutabile in caso di all intervento o radioembolizzazione. ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 9
Multiple sedi resecabili (fegato, polmone, ovaio) Chemioterapia sistemica seguita da eventuale chirurgia (FOLFIRI o FOLFOX o XELOX ± BEVACIZUMAB o se RAS WT FOLFOX + PANITUMUMAB o FOLFIRI + CETUXIMAB oppure doppietta + BEVACIZUMAB), Tripletta (malattia sintomatica e/o paziente mutato) ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 10
Stadio IV : strategia chemioterapica I Linea CT con doppietta ± biologico (RAS mutati BEVACIZUMAB, RAS WT CETUXIMAB o BEVACIZUMAB, RAS WT Panitumumab + FOLFOX) II Linea Doppietta incrociata o eventuale associazione ad altro biologico (CETUXIMAB o BEVACIZUMAB in funzione del di prima linea e di RAS); PANITUMUMAB in monoterapia RAS WT in progressione a OXA, CPT-11. Aflibercept + FOLFIRI se progressione a oxaliplatino e fluropirimidine (13) Monoterapia se malattia a scarsa aggressività o paziente a basso performance status o anziano. Doppietta in paziente trattato con monoterapia in prima linea ma con PS adeguato III linea Associazione con Cetuximab (in progressione a CPT-11) o PANITUMUMAB in monoterapia (in progressione a OXA e CPT-11) (RAS wild-type) se non precedentemente usati IV-V linea Regorafenib (13) Oltre la V linea Solo casi selezionati con farmaci non impiegati in precedenza. Eventuale rechallenge ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 11
1) Sostituisce carcinoma in situ o carcinoma intramucoso. 2) Caratteristiche istologiche favorevoli: Basso grado (G1-G2); assenza invasione linfatica e vascolare - margini > 2 mm non asportazione piece-meal 3) Indispensabile la marcatura della sede 4) Colon dx emicolectomia dx Colon Traverso prossimale emicolectomia dx allargata, Colon traverso medio resezione comprendente le due flessure, Colon traverso distale emicolectomia sx allargata Colon sin emicolectomia sin o ampia resezione segmentaria o resezione anteriore retto (in caso tumore del sigma-retto intraperitoneale) 5) Sia chirurgia open sia mini-invasiva purché con asportazione linfonodale adeguata 6) Valutazione MMR/MSI in tutti gli stadi II se suscettibili di adiuvante: esclusione di chemioterapia con sole fluoropirimidine (assenza di beneficio) 7) Il adiuvante va iniziato entro 4-8 settimane dopo la chirurgia. In caso di complicanze chirurgiche che ritardino l inizio del entro tale tempo, alcune evidenze di letteratura suggeriscono un possibile vantaggio anche iniziando entro 11 settimane 8) La prognosi dello stadio IIC è spesso più sfavorevole di quella dello stadio IIIA. Nessuno studio randomizzato (ad eccezione del QUASAR) ha però dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza 9) non vi sono dati di efficacia da un adiuvante negli stadi II e nei pazienti con età > 70 anni 10) casi selezionati: scarso PS, comorbidità, età avanzata 11) assenza di dati circa la necessità di un adiuvante dopo resezione delle metastasi. Tali dati non saranno verosimilmente mai disponibili per la mancanza di soggetti sottoposti a controllo 12) resecabilità dipende dalla sede, dal numero di lesioni e dal tempo di insorgenza 13) ad oggi non prevista prescrizione SSN ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 12
Riferimenti bibliografici - NCCN Guidelines Version 3.2014 Colon Cancer - R. LABIANCA, B. NORDLINGER, et al. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi64 vi72, 2013 - Linee Guida Tumori del Colon Retto, AIOM 2013 - SARGENT DJ, MARSONI S, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. JCO 2010; 28:3219-3226 - TOURNIGAND C, ANDRÉ T ET AL. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: a subgroup analyses of the Muticenter International Study of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin in the adjuvant treatment of colon cancer trial. JCO 2012 Sep 20;30(27):3353-60 - MCCLEARY NJ, MEYERHARDT JA, ET AL. Impact of age on the efficacy of newer adjuvant therapies in patients with stage II/III colon cancer: findings from the ACCENT database. J Clin Oncol. 2013 Jul 10;31(20):2600-6 - FALCONE A, RICCI S, ET AL. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6. - YE LC, LIU TS, ET AL. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8. - HURWITZ H, FEHRENBACHER L, ET AL. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42. - NORDLINGER B, SORBEY H, ET AL. EORTC liver metastases intergroup randomized phase III study 40983: Long-term survival results. ASCO meeting abstract 2012; 30: 3508 - VAN CUTSEM E, TABERNERO J, ET AL. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506. - GROTHEY A, VAN CUTSEM E, ET AL. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12 - DOUILLARD JY, OLINER KS, ET AL. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):1023-34 - VOLKER HEINEMANN V, LUDWIG FISCHER VON WEIKERSTHAL LF, ET AL. Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). 2013 ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA3506) ROL Linee Guida Terapeutiche Tumori del Colon (agg. Maggio 2014) 13