Il disturbo bipolare nelle tre età della donna: prepubere, fertile, avanzata

Modulo 1 Il disturbo bipolare nelle tre età della donna: prepubere, fertile, avanzata Docente in Clinica Psichiatrica e Farmacoterapia Psichiatrica, Scuola di Specializzazione in Psichiatria, Università di Pisa

Prevalenza dei disturbi dell umore in base al genere Nelle donne la depressione è 1,5-2,5 volte più frequente che negli uomini nella fascia d età compresa tra i 15 e i 54 anni Donne Uomini 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 Fasce d età Kessler et al. J Affect Disord 1993;29(2-3):85-96

Disturbo bipolare e genere Prevalenza: bipolare I: M=F bipolare II: F >M Nelle donne è maggiore il riscontro di: cicli rapidi episodi misti cambiamenti d umore e (ipo)mania indotta dagli antidepressivi disturbi alla tiroide emicrania Burt et al. Bipolar Disord 2004;6:2-13; Hendrick et al. J Clin Psychiatry 2000;61:393-6; Kennedy et al. Am J Psychiatry 2005;162:257-62

Fattori predisponenti i cicli rapidi e gli episodi misti Genere femminile Esordio di malattia precoce Abuso di alcool Ipotiroidismo Assunzione di ormoni per l infertilità Assunzione di antidepressivi Calabrese et al. J Affect Disord 2001;67:241-55; Coryell et al. Arch Gen Psychiatry 1992;49:126-31; Hendrick et al. J Clin Psychiatry 2000;61:393-6; Persad et al. Can J Psychiatry 1996;41:23-7

Le fasi del ciclo riproduttivo influenzano il disturbo bipolare Menarca Ciclo mestruale Gravidanza Post-partum Menopausa Disturbo bipolare Ciclo riproduttivo

Estrogeni Effetti sull umore Rapide fluttuazioni durante il post-partum, prima del ciclo mestruale e in menopausa Gli estrogeni aumentano i livelli di serotonina ne aumentano la sintesi (triptofano) aumentano i recettori 5HT1 nel nucleo dorsale ne riducono il metabolismo (riduzione dell attività delle monoammino-ossidasi) Gli estrogeni favoriscono l attività della noradrenalina Effetti antidopaminergici

Progesterone Effetti sull umore Livelli elevati in gravidanza; rapido calo nel post-partum, in fase premestruale e in perimenopausa Agonista dell'acido gamma aminobutirrico Induce disforia e irritabilità in post-menopausa

Età d'esordio Nelle donne il primo episodio è più spesso di tipo depressivo Nelle donne l'età d'esordio è più tardiva che negli uomini Primo episodio depressivo 27 anni nelle donne 22 anni negli uomini Primo episodio maniacale 26 anni nelle donne 22 anni negli uomini

Depressione bipolare nelle donne Nelle donne la depressione è più frequente della mania e spesso la precede I quadri atipici del DSM-IV sono più comuni nelle donne, in particolare nel disturbo bipolare II Nelle donne gli episodi depressivi sono più lunghi e rispondono meno al trattamento Spesso erroneamente diagnosticata come disturbo unipolare

Le donne con disturbo bipolare presentano maggiori comorbilità Emicrania Obesità Può peggiorare la malattia Patologie tiroidee Possono favorire i cicli rapidi

Sindrome dell'ovaio policistico e disturbo bipolare Le donne con disturbo bipolare manifestano un aumentato rischio di: elevati livelli di ormone luteinizzante ciclo mestruale irregolare ovaio policistico Il trattamento con Valproato e Carbamazepina è correlato a cicli mestruali irregolari, che possono o meno essere ricondotti a una sindrome dell'ovaio policistico conclamata

Sindrome dell'ovaio policistico: possibili conseguenze Riduzione della fertilità Aborto Insulino-resistenza Diabete gestazionale Ipertensione gestazionale Iperlipidemia Malattie cardiovascolari Cancro ovarico Obesità Irsutismo

Criticità del trattamento con valproato La relazione tra sindrome dell ovaio policistico e assunzione di valproato per la terapia del disturbo bipolare non è chiara È stata invece riportata un associazione tra iperandrogenismo e obesità e assunzione di valproato In un recente studio non sono emerse evidenze di sindrome dell ovaio policistico in donne trattate con litio o valproato, mentre irregolarità del ciclo mestruale e obesità erano piuttosto diffuse La sindrome dell ovaio policistico e le anomalie endocrine più che al farmaco in sé potrebbero essere indotte dall aumento ponderale secondario all assunzione di valproato Eberle. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998;37:1009; Isojarvi et al. Ann Neurol 1996;39:579-84; Rasgon et al. J Clin Psychiatry 2000;61:173-8

Effetti degli stabilizzatori dell'umore (CYP3A4) sull'efficacia dei contraccettivi orali Riducono l'efficacia: Carbamazepina Topiramato Oxcarbazepina Nessun effetto: Gabapentin Litio Lamotrigina* Valproato Antipsicotici atipici *I contraccettivi orali stimolano il metabolismo di lamotrigina e ne riducono la concentrazione plasmatica del 40-60% Può comparire tossicità in coincidenza con l'interruzione della pillola anticoncezionale (o durante la settimana senza pillola)

Effetti sulla prolattina Risperidone e altri antipsicotici Aumentano la prolattina Anovulazione Infertilità Disfunzioni sessuali

Stabilizzatori dell'umore Il farmaco ideale per le donne Cicli rapidi Episodi depressivi Comorbilità mediche Basso rischio di obesità Problemi di fertilità (prolattina) Efficacia della pillola anticoncezionale Gravidanza/teratogenesi Post-partum

Recidive del disturbo bipolare in gravidanza Trattate (n=27) Non trattate (n=19) Hanno interrotto (n=62) Non recidiva 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Settimane di gravidanza Viguera et al. Am J Psychiatry 2008

Rischio di ricaduta dopo sospensione del litio Gravidanza Non gravidanza Post-partum Pazienti stabili (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 n=25 n=42 n=59 n=20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 Settimane dopo la sospensione del litio Viguera et al. Am J Psychiatry 2000;157:179-84

Predittori di recidiva in donne con disturbo bipolare in gravidanza 1. Improvvisa sospensione degli stabilizzatori dell'umore 2. Uso di antidepressivi nel periodo perinatale 3. Gravità del disturbo Numero di episodi Numero di tentativi di suicidio Viguera et al. Am J Psychiatry 2007;164:1817-24

Farmaci in gravidanza(1) Farmaci Classificazione FDA Rischio complessivo di malformazioni congenite: eventi riportati Basale: nessun farmaco 2-4% Litio Valproato semisodico (nell'epilessia) D D 4-5% Anomalia di Ebstein: 0,1% (rischio 20 volte maggiore rispetto alla popolazione generale) Polidramnios, parto prematuro, sindrome del lattante ipotonico, anomalie tiroidee, mortalità perinatale, diabete insipido 11% Spina bifida e difetti del tubo neurale, sindrome da anticonvulsivante fetale, difetti cardiovascolari, emorragia cerebrale, ritardo di sviluppo, ritardo di crescita intrauterina, coagulopatie Carbamazepina (nell'epilessia) D 5,7% Spina bifida e difetti del tubo neurale, sindrome da anticonvulsivante fetale, coagulopatie, emorragia cerebrale, difetti cranio-facciali, ipoplasia delle falangi distali, ritardo di sviluppo. Rischio aumentato in concomitanza all assunzione di valproato semisodico Yatham et al. Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69

Farmaci in gravidanza(2) Farmaci Lamotrigina Classificazione FDA C Rischio complessivo di malformazioni congenite: eventi riportati 2,9% Dai dati disponibili sulle gravidanze non emerge un aumentato rischio di teratogenicità; il tasso è del 12,5% in combinazione con valproato semisodico Labiopalatoschisi (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry, settembre 2006) Effetti teratogeni segnalati in modelli animali Olanzapina C Dati non disponibili: dai dati disponibili sulle gravidanze (n=96) non emerge un aumentato rischio di teratogenicità Risperidone C Dati non disponibili: un case report riporta agenesia del corpo calloso; tossicità fetale in modelli animali Quetiapina C Dati non disponibili Holmes et al. Clin Mol Teratol 2006;76:318; Yatham et al. Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69

Inibitori selettivi del reuptakedella serotonina (SSRI) in gravidanza 15 studi sull'uomo pubblicati (n=2600) Fluoxetina è l'ssri più studiato Registro delle nascite svedese: 4000 neonati partoriti da madri che avevano assunto SSRI Conclusioni: Il rischio di deformità non è aumentato La depressione in gravidanza può indurre complicanze SSRI in avanzato stato di gravidanza: rischio di tossicità neonatale Sintomi: aumentato tono muscolare, irritabilità, ipotermia, petecchia, respirazione alterata I sintomi potrebbero essere dovuti all interruzione degli SSRI e/o all adattamento all aumentata attività della serotonina Mentre i sintomi si manifestano rapidamente dopo il parto, a causa della lunga emivita degli SSRI, non in tutti i neonati sintomatici è possibile rilevare gli SSRI nel plasma Hallberg et al. J Clin Psychopharmacol 2005;25:59-73

Strategie per ridurre il rischio di anomalie congenite associate agli antiepilettici Monoterapia Dosaggio minimo efficace Supplemento di acido folico in aggiunta alle vitamine prenatali Si consiglia 4 mg/die preconcepimento e durante il primo trimestre Esami diagnostici prenatali Ecografia ad alta risoluzione a 16-18 settimane

Andamento dei disturbi emotivi Periodo post-partum Peggioramento dell'umore nel puerperio Il rischio di recidiva è del 20-50% 14 Durata di malattia (settimane) 12 10 8 6 4 2 0 Prima Gravidanza Post-partum Grof et al. J Affect Disord 2000;61:31-9

Disturbi dell'umore nel post-partum Psicosi post-partum (1-2/1000) Gravità dei sintomi nel post-partum Depressione post-partum (10-15%) Baby blues (50-85%)

Disturbo bipolare e parto Il suicidio è la causa del 28% dei decessi delle madri nel Regno Unito Di solito in questi casi a pochi giorni dal parto compare all'improvviso una grave psicosi, preceduta da un breve fase (ipo)maniacale In molti casi si erano già manifestati episodi di malattia il 46% aveva già ricevuto le cure dei servizi psichiatrici il 50% era stato ricoverato per una grave psicosi in seguito al parto Le donne con disturbo bipolare sono a elevato rischio psicotico nel puerperio: nel 20-50% dei casi dopo il parto compaiono episodi psicotici Si tratta di un dato molto più elevato rispetto al tasso normale nella popolazione generale, pari a circa 1 parto su 1000 Jones et al. Br J Psychiatry 2005;186:453-4

Insorgenza dei sintomi dopo il parto 60 50 Pazienti (n) 40 30 20 10 0 1-7 8-15 16-30 31-60 61-90 Giorni dal parto Kendell et al. Br J Psychiatry 1987;150:662-73

Depressione post-partum Circa il 10% (range 5-15%) delle donne dopo il parto sviluppa depressione maggiore o minore 1-4 Anche se può esordire precocemente in modo acuto (alcuni giorni) tipicamente i sintomi si manifestano nel tempo (nei 3 mesi successivi al parto) 5 Spesso è sottodiagnosticata e sottotrattata 5 Un trattamento non adeguato espone madre e figlio a rischi significativi 6 1. O Hara et al. J Abnorm Psychol. 1984;93:158-71; 2. O Hara et al. J Abnorm Psychol. 1991;100:63-73 3. Kumar et al. Br J Psychiatry. 1984;144:35-47; 4. Kendall et al. Br J Psychiatry. 1987;150:662-73 5. Nonacs et al. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 2):34-40; 6. Lyons-Ruth. Harv Rev Psychiatry. 2000;8:148-53

Fattori di rischio di recidiva del disturbo bipolare o di psicosi nel post-partum Disturbi dell'umore nel post-partum della prima gravidanza Depressione gestazionale Mancanza di sonno Euforia post-partum Yatham et al. Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69

Psicosi post-partum Prevalenza: 1-2 ogni 1000 nascite La frequenza è doppia dopo la prima gravidanza Nel 50% dei casi l'anamnesi familiare è positiva per disturbi dell'umore Tasso di sucidio pari al 5% Tasso di infanticidio pari al 4% Brockington, 1996. Puerperal psychosis. In: Brockington, IF, Motherhood and mental illness. Oxford University Press Inc., New York, NY: 200-84 Brockington et al. Arch Gen Psychiatry 1981;38:829-33 D Orban. Br J Psychiatry 1979;134:560-71

Psicosi post-partum: caratteristiche cliniche Può esordire precocemente, entro 48-72 ore dal parto; nella maggior parte dei casi l esordio avviene entro la seconda settimana Assenza di riposo e disturbi del sonno costituiscono i prodromi più comuni La presentazione coincide con uno stato di psicosi affettiva (psicosi maniacale/mista) Umore instabile (quadri di depressione, ritiro o esaltazione) Depersonalizzazione Disturbi cognitivi/confusione Comportamento gravemente disturbato Allucinazioni Disturbi del linguaggio Sit et al. J Wom Health 2006;15:352-68

Rischio di episodi futuri dopo una psicosi post-partum In seguito a una psicosi post-partumi tassi di recidiva di episodi sia puerperali sia non puerperali sono elevati Il rischio di ulteriori episodi di psicosi post-partum è del 57-70% Il rischio di episodi di altre malattie non puerperali (mania, depressione e ipomania secondo il DSM-IV) è del 60-65% Robertson et al. Br J Psychiatry 2005;186:258-9

Trattamento di un episodio post-partum Da considerare: Gravità dell'episodio Polarità dell'episodio Sintomi concomitanti Precedente risposta/anamnesi familiare Allattamento al seno

Profilassi post-partum nelle donne con disturbo bipolare La profilassi può ridurre le recidive dal 50% al 10% Profilassi (n=14) Non profilassi (n=13) 1,0 Sopravvivenza cumulativa 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Differenza significativa tra i gruppi (Peto-Peto-Wilcoxon c2=6,966, df, p <0,01) 0 2 4 6 8 10 12 Tempo (settimane) Cohen et al. Am J Psychiatry 1995;152:1641-5

Allattamento e disturbo bipolare La malattia materna che si manifesta nel post-partum esercita conseguenze negative sullo sviluppo del neonato ed è fortemente impattante sull equilibrio familiare Nella valutazione dei rischi e dei benefici dell allattamento al seno occorre innanzi tutto anteporre la salute della madre La decisione di modificare la terapia nell ottica di favorire l allattamento al seno può aumentare il rischio di recidive Nessun farmaco psicotropo è assolutamente sicuro per un lattante allattato al seno La nascita prima del termine, o altre condizioni mediche del neonato, può alterare il metabolismo dei farmaci Llewellyn et al. J Clin Psychiatry 1998;59:41-52; Wisner et al. 1996. In: Jensvold MF, Halbreich U, editors. Psychopharmacology and women: sex, gender, and hormones. American Psychiatric Press, Washington, DC: 191-224

Assunzione di farmaci durante l'allattamento al seno Farmaci con effetti dubbi: benzodiazepine SSRI neurolettici tipici clozapina lamotrigina Farmaci ritenuti compatibili: valproato semisodico carbamazepina Farmaci in alcuni casi correlati a effetti importanti e che pertanto devono essere somministrati con cautela litio Yatham et al. Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69

Concentrazioni medie di litio e deviazioni standard nel siero materno, nel latte materno e nel siero del neonato: 10 casi 1,2 1,0 0,8 meq/l 0,6 0,4 0,2 0 Siero materno Latte materno Siero del neonato Viguera et al. Am J Psychiatry 2007;164:342-5

Donne con disturbo bipolare: conclusioni Cicli rapidi e quadri misti (indici di mancata risposta per molti farmaci) Prevalgono gli episodi depressivi Comorbilità mediche Problemi di fertilità Efficacia degli anticoncezionali Gravidanza/teratogenesi Post-partum

Sondaggio 1 Quale dei seguenti farmaci riduce l efficacia degli anticoncezionali orali? 1 Litio 2 Topiramato 3 Lamotrigina 4 Risperidone

Sondaggio 1 Quale dei seguenti farmaci riduce l efficacia degli anticoncezionali orali? 1 Litio 2 Topiramato 3 Lamotrigina 4 Risperidone

Sondaggio 2 Quale delle seguenti comorbidità mediche non è più frequente nelle donne bipolari? 1 Obesità 2 Diabete 3 Ipotiroidismo 4 Emicrania

Sondaggio 2 Quale delle seguenti comorbidità mediche non è più frequente nelle donne bipolari? 1 Obesità 2 Diabete 3 Ipotiroidismo 4 Emicrania

Sondaggio 3 Quale dei seguenti fattori aumenta il rischio di psicosi puerperale? 1 Età elevata della donna 2 Numero di gravidanze 3 Ipomania dopo il parto 4 Trattamenti farmacologici e/o uso di sostanze

Sondaggio 3 Quale dei seguenti fattori aumenta il rischio di psicosi puerperale? 1 Età elevata della donna 2 Numero di gravidanze 3 Ipomaniadopo il parto 4 Trattamenti farmacologici e/o uso di sostanze