Ottimizzazione terapeutica nel paziente

Ottimizzazione terapeutica nel paziente complesso. La difficile gestione delle comorbilità Anna Maria Fiorenza Centro Aterosclerosi A.O. G. Salvini Garbagnate Milanese Lotto L Ritratto di Orefice 1530 Vienna, Kunsthistorisches Museum

Valori target di colesterolo LDL Alto rischio Rischio moderatoalto Rischio moderato Basso rischio CAD o CAD rischio equivalente 190 (rischio >20%) 2 fattori di rischio (rischio 10-20%) 2 fattori di rischio (rischio <10%) < 2 fattori di rischio Target 160 mg/dl LDL-C Livelli 160 Target 130 mg/dl 130 Target or optional 100 100 mg/dl mg/dl** Target 130 mg/dl 100 o opzionale 70 mg/dl* 70 Adattato da Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: 227-239 Grundy SM et al. Circulation 2005;112:2735-2752

Linee guida La riduzione del colesterolo LDL rimane l obiettivo primario del trattamento Il valore soglia del colesterolo LDL oltre il quale attivare un trattamento dipende dal rischio cardiovascolare globale del soggetto considerato Il valore target del colesterolo LDL dipende dal rischio cardiovascolare globale del soggetto considerato Interventi di maggiore efficacia sul colesterolo LDL riducono anche in prevenzione primaria il rischio cardiovascolare globale e la mortalità totale

le domande chiave 1. Qual è il rischio del paziente? 2. Qual è il valore di partenza di C-LDL? 3. Qual è il target appropriato di C-LDL per il livello di rischio del paziente? 4. Raggiunto il target del C-LDL valutare le altre componenti del profilo lipidico (C-HDL e Trigliceridi) 5. come mantenere l aderenza alla terapia?

Al crescere del rischio CV globale il controllo della colesterolemia dovrà essere più intensivo, identificando valori target più bassi ed iniziando la terapia con statine efficaci per raggiungere livelli target di colesterolo LDL

Quale percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? LDL-C TARGET < 100 LDL-C TARGET < 70 LDL-C basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 180-200 45-50% 160-180 40-45% 140-160 160 30-40% 120-140 20-30% LDL-C basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 180-200 > 50% 160-180 > 50% 140-160 160 > 50% 120-140 40-50%

Quale percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? LDL-C TARGET < 100 LDL-C TARGET < 70 LDL-C basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 180-200 45-50% 160-180 40-45% 140-160 160 30-40% 120-140 20-30% LDL-C basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 180-200 > 50% 160-180 > 50% 140-160 160 > 50% 120-140 40-50%

Quale percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? LDL-C TARGET < 100 LDL-C TARGET < 70 LDL-C basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 180-200 45-50% 160-180 40-45% 140-160 160 30-40% 120-140 20-30% LDL-C basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 180-200 > 50% 160-180 > 50% 140-160 160 > 50% 120-140 40-50%

Quale percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? -20-25 -30-35 -40-45 -50-55 -60 Simva 10 mg Simva 20 mg Simva 40 mg Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 20 mg Atorvastatina 40 mg Prima linea Atorvastatina 80 mg Rosuvastatina 10 mg Rosuvastatina 20 mg Rosuvastatina 40 mg Simva + Eze 20 mg/10 mg Simva + Eze 40 mg/10 mg Seconda linea per mancanza di evidenza di Hard Endpoints relativi ad Ezetimibe ib

STIMA DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE: METODI DI VALUTAZIONE Framigham Risk Scoring www.framinghamheartstudy.org/risk/hrdcoronary.html www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atglance.pdf N = 5209 (M + F) Variabili introdotte nel sistema: sesso, età, CT, fumo, C-HDL HDL, PAS Evento/i predetto/i dal sistema di valutazione: rischio assoluto a 10 anni di IMA o morte coronarica Soglia di definizione di rischio elevato: >20% (moderatamente aumentato: 10-20%) European SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) risk prediction system www.escardio.org/policy/prevention/tools/health-toolkit/pages/score-risk-charts.aspx / /t l /h lth t lkit/p /SCORE Ri k Ch t N = >250.000 (M + F) Variabili introdotte nel sistema: sesso, età, CT, fumo, PAS Eventi predetti dal sistema di valutazione: malattie cardiovascolari aterotrombotiche fatali a 10 anni Soglia di definizione i i di rischio elevato: >5% PROCAM (Prospective Cardiovascular Münster Study) Risk Scoring www.chd-taskforce.de/calculator N = 5389 maschi Variabili introdotte nel sistema: età, C-LDL, C-HDL, trigliceridi, PAS, fumo, diabete, parente 1 grado colpito da IMA prima di 60 anni Evento predetto dal sistema di valutazione: IMA o morte improvvisa coronarica a 10 anni Soglia di definizione di rischio elevato: >20% PROGETTO CUORE (ISS) www.cuore.iss.it/valutazione/carte.asp N = 18028 (M + F) Variabili introdotte nel sistema: sesso, età, CT, C-HDL, PAS, fumo, terapia antipertensiva, diabete Eventi predetti dal sistema di valutazione: IMA o ictus fatali e non fatali a 10 anni Soglia di definizione di rischio elevato: >20% CT, clesterolemia totale; C-HDL,colesterolemia HDL; C-LDL,colesterolemia LDL; IMA,infarto miocardico acuto; PAS,pressione arteriosa sistolica

EHJ 2007; 28: 2375-2414.

CALCOLO DEL PUNTEGGIO INDIVIDUALE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE (I) ISS, Progetto Cuore: www.cuore.iss.it STIMA LA PROBABILITA DI ANDARE INCONTRO AD UN EVENTO CARDIOVASCOLARE MAGGIORE (IMA o ICTUS) NEI SUCCESSIVI 10 ANNI CONOSCENDO 8 FATTORI DI RISCHIO: SESSO DIABETE PAS C-HDL* ETA FUMO CT TRATTAMENTO ANTIPERTENSIVO* FORNISCE UNA VALUTAZIONE DEL RISCHIO PIU PRECISA RISPETTO ALLE CARTE DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE POICHE : CONSIDERA 2 FATTORI DI RISCHIO IN PIU (*) PER ALCUNI FATTORI DI RISCHIO, CONSIDERA VALORI CONTINUI (ETA, CT, C-HDL, PAS) E UTILIZZABILE PER ETA COMPRESA TRA 35 E 69 ANNI (CARTE DI RISCHIO CV: 40-69 ANNI) IN ASSENZA DI PRECEDENTI EVENTI CV NON E UTILIZZABILE: NELLE DONNE IN GRAVIDANZA PAS >200 o <90 mm Hg, CT >300 o <130 mg/dl, C-HDL <20 o >100 mg/dl

CALCOLO DEL PUNTEGGIO INDIVIDUALE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE (II) ISS, Progetto Cuore: www.cuore.iss.it TIMING PER LA DETERMINAZIONE DI GLICEMIA E COLESTEROLEMIA O Al fine della valutazione del rischio cardiovascolare, i valori degli esami clinici di glicemia i e colesterolemia l sono utilizzabili se eseguiti i da non più di tre mesi. TIMING DESIDERABILE PER IL CALCOLO DEL PUNTEGGIO INDIVIDUIALE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE Si consiglia di eseguire la valutazione del rischio cardiovascolare attraverso il punteggio almeno: - ogni sei mesi per persone a elevato rischio cardiovascolare (rischio 20%) - ogni anno per persone a rischio intermedio da tenere sotto controllo attraverso l'adozione di uno stile di vita sano (rischio 3% e < 20%) - ogni 5 anni per persone a basso rischio cardiovascolare (rischio < 3%)

RISCHIO INTERMEDIO DI EVENTO CARDIOVASCOLARE MAGGIORE (IMA o ICTUS): DEFINIZIONE PROBABILITA DI ANDARE INCONTRO AD UN EVENTO CARDIOVASCOLARE MAGGIORE (IMA o ICTUS) NEI SUCCESSIVI 10 ANNI COMPRESA TRA IL 10% E IL 20%

FATTORI DI RISCHIO EMERGENTI PER CVD - EVIDENZA DI ATEROSCLEROSI SUBCLINICA SPESSORE MEDIO-INTIMALE INTIMALE CAROTIDEO (CIMT) 1.0 0 mm ABI 0.9 CALCIUM SCORE CORONARICO 400 UH (Unità Hounsfield) - MARKERS DI AUMENTATO RISCHIO ATEROTROMBOTICO OMOCISTEINA 12 μmol/l LIPOPROTEINA (a) 30 mg/dl PROTEINA C REATTIVA hs >2 mg/dl (in assenza di infiammazione acuta) POLIMORFISMI GENICI MULTIPLI (gene per protrombina, NO sintasi endoteliale, apo E, PAI 1, p-selectina, interleukina-4, MTHFR), SOPRATTUTTO IN PRESENZA DI ANAMNESI FAMILIARE POSITIVA PER MALATTIA CORONARICA PRECOCE NEI PAZIENTI A RISCHIO INTERMEDIO, LA PRESENZA DI ATEROSCLEROSI SUBCLINICA (O PRECLINICA) E/O DI 1 MARKER DI RISCHIO ATEROTROMBOTICO SUGGERISCE L INDICAZIONE AD AUMENTARE IL LIVELLO DI RISCHIO DEL PAZIENTE DA INTERMEDIO A ELEVATO Mod da: International Task Force for Prevention of Coronary Artery Disease. Implications of emerging risk factors for therapeutic intervention. Nutr Metab CV Dis 2005; 15: 373-81. Grundy S, et al. Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Circulation 2002; 106: 3143-421.

NUOVI ELEMENTI INCLUSI NELLE LINEE-GUIDA DALL ATP III Diabete mellito in assenza di malattia coronarica (nella maggioranza dei casi coesistono multipli fattori di rischio) = livello di rischio pari a quello del paziente con malattia coronarica Sindrome metabolica trattamento intensivo C-HDL basso: <40 mg/dl nel maschio <50 nella donna Rischio moderato: identificare pazienti con 2 2 fattori di rischio da sottoporre a trattamento più intensivo Livelli plasmatici di trigliceridi: Normali: da <200 mg/dl (ATP II) a <150 mg/dl Borderline: da 200-399 mg/dl (ATP II) a 150-199 mg/dl Grundy S, et al. Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Circulation 2002; 106: 3143-421.

Gestione terapeutica del paziente complesso : DISLIPIDEMIA FAMILIARE NEL DISLIPIDEMIA FAMILIARE NEL GIOVANE

Linee Guida Ministero della Salute Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nota 13 La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: DISLIPIDEMIE FAMILIARI bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe omega-3-etilesteri IPERCOLESTEROLEMIA NON CORRETTA DALLA SOLA DIETA - in soggetti a rischio elevato ( 20% a 10 anni in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell ISS) di un primo evento CV maggiore (prevenzione primaria) - in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria) atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe - in soggetti con pregresso infarto miocardico (prevenzione secondaria) omega-3-etilesteri

(mean age 13.7 ± 3.1 years)

Gestione terapeutica ti del paziente complesso ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA

ATP III LDL-C goals and cutpoints for therapeutic lifestyle changes and drug therapy in different risk categories and proposed modifications based on recent clinical trial evidence (II) Very high risk categories (LDL-C optional goal: <70 mg/dl): patients with acute coronary syndromes diabetes plus CVD multiple risk factors of the metabolic syndrome severe and poorly controlled risk factors (especially continued cigarette smoking) CHD risk equivalents (LDL-C goal: <100 mg/dl): clinical manifestations of noncoronary forms of atherosclerotic disease (peripheral arterial disease, abdominal aortic aneurysm, and carotid artery disease) diabetes 2 risk factors with 10-year risk for hard CHD >20% Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the NCEP ATPIII guidelines. Circulation 2004; 110: 227-39.

MINISTERO DELLA SALUTE Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nota 13 (gennaio 2007) La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: DISLIPIDEMIE FAMILIARI bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe omega-3-etilesteri IPERCOLESTEROLEMIA NON CORRETTA DALLA SOLA DIETA - in soggetti a rischio elevato ( 20% a 10 anni in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell ISS) di un primo evento CV maggiore (prevenzione primaria) - in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria) atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe IN SOGGETTI CON PREGRESSO INFARTO DEL MIOCARDIO (prevenzione secondaria) omega-3-etilesteri

HEART PROTECTION STUDY (2002) Popolazione dei pazienti Malattia Coronarica n = 13.379 20.536 Pazienti Ipertensione n = 8.455 senza IM 4.869 con IM 8.510 con CHD 5.595 senza CHD 2.860 Malattia Cerebrovascolare n = 3.280 Malattia Periferica Vascolare n = 6.748 * Diabete n = 5.963 con CHD senza CHD con CHD senza CHD con CHD senza CHD 1458 1.458 1.822 4.042 2.706 1.978 3.985 CHD = malattia coronarica * pz sottoposti a chirurgia vascolare o a PTA: 33%; pz con pregressa amputazione: 2%; pz con claudicatio intermittens: 65%

HPS Simvastatin: Major Vascular Events* by Age and Sex Baseline Feature Age (years) Simvastatin (10,269) Placebo (10,267) >40 <65 831 (16.9%) 1091 (22.1%) 65 69 512 (20.9%) 665 (27.2%) 70 74 74 548 (23.8%) 620 (27.7%) 7%) 75 <80 142 (23.1%) 209 (32.3%) Risk ratio and 95% CI STATIN Better PLACEBO Better Sex Male 1666 (21.6%) 2135 (27.6%) Female 367 (14.4%) 450 (17.7%) ALL PATIENTS 2033 (19.8%) 2585 (25.2%) 24% SE 3 reduction (2P<0.00001) * Major coronary event, stroke or revascularisation 04 0.4 06 0.6 08 0.8 10 1.0 12 1.2 14 1.4 Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7 22.

Malattia Cardiovascolare Aterosclerotica Ictus TIA IM acuto Angina instabile Precedente IM PCI/stenting BPAC Claudicatio intermittente Ischemia critica agli arti inferiori Intervento vascolare periferico Aneurisma aortico Teri J M c Dermott CMI 2003

At Arteriopatia ti Periferica: i Prevalenza Prevalenza globale stimata 12% 16% della popolazione 55 aa 1 20% 70 aa: Arteriop. Perif. Asintomatica 2 27.000.000 pz in Europa e USA 40% Sintomatici 60% Asintomatici 1. Weitz et al. Circulation. 1996; 94: 3026 2. Regensteiner et al. Am J Med. 2002; 112: 49

At Arteriopatia ti Periferica: i Prevalenza NHANES 1 Aged >40 years San Diego 2 Mean age 66 years NHANES 1 Aged 70 years 4.3% 11.7% 14.5% In a primary care population defined by age and common risk factors, the prevalence of PAD was approximately one in three patients Rotterdam 3 Aged >55 years Diehm 4 Aged 65 years 19.1% 19.8% PARTNERS 5 Aged >70 years, or 50 69 years with a history diabetes or smoking 29% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% NHANES=National Health and Nutrition Examination Study; PARTNERS=PAD Awareness, Risk, and Treatment: New Resources for Survival [program]. 1. Selvin E, Erlinger TP. Circulation. 2004;110:738-743. 2. Criqui MH, et al. Circulation. 1985;71:510-515. 3. Diehm C, et al. Atherosclerosis. 2004;172:95-105. 4. Meijer WT, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:185-192. 5. Hirsch AT, et al. JAMA. 2001;286:1317-1324.

PARTNERS: Prevalence of PAD and Other CVD in Primary Care Practices 29% of Patients in a Target Population Were Diagnosed With PAD Using An Office-Based ABI 29% 44% 56% ABI=ankle-brachial index; CVD=cardiovascular disease. Patients diagnosed with PAD PAD only PAD and CVD Hirsch, AT JAMA 2001;286:1317

Arteriopatia Periferica: Fattori di Rischio Sesso maschile Età Fumo Ipertensione Diabete Dislipidemia Fibrinogeno Omocisteinemia Aterosclerosi AOP Aterotrombosi Ictus Infarto Ischemico Mocardico Murabito JM Circulation 1997;96:44 Laurila A. Arterioscler Throm Vasc Biol 1997;17:2910; Malinow MR Circulation 1989;79:1180 1188; Brigden ML. Postgrad Med 1997;101:249

Arteriopatia Periferica: Prevalenza della Stenosi dell Arteria Renale

Arteriopatia Periferica: terapia evidence based controllo dei Fattori di Rischio Dieta IA Diabete Sospensione del Fumo Attività Fisica Antiaggreganti: ASA, ticlopidipina, clopidogrel Statine ACE-I o ARBs se IA o diabete

Gestione terapeutica del paziente complesso MALATTIA CEREBROVASCOLARE

MINISTERO DELLA SALUTE Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) NOTA 13 (gennaio 2007) La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: DISLIPIDEMIE FAMILIARI bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe omega-3-etilesteri IPERCOLESTEROLEMIA NON CORRETTA DALLA SOLA DIETA - in soggetti a rischio elevato ( 20% a 10 anni in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell ISS) di un primo evento CV maggiore (prevenzione primaria) - in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria) atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe IN SOGGETTI CON PREGRESSO INFARTO DEL MIOCARDIO (prevenzione secondaria) omega-3-etilesteri

Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and TIA Stroke may 2008, 39

Components of Secondary Prevention AHA 2006/ESC 2007 Cigarette smoking cessation Blood pressure control Lipid management to goal Physical activity Weight management to goal Diabetes management to goal Antiplatelet agents / anticoagulants Renin angiotensin aldosterone system blockers Beta blockers, CCB, Statins Influenza vaccination

Lipid Management: NEW Recommendations l lla llb lll B On the basis of the SPARCL Trial administration of statin therapy with intensive lipid lowering effects is recommended for patients with ATS ischemic stroke or TIA and without known CHD to reduce the risk of stroke and CHD events l lla llb lll B Ischemic stroke or TIA with low HDL cholesterol may be considered for treatment with niacin or gemfibrozil Stroke maggio 2008

Lipid Management: Recommendations l lla llb lll Ischemic stroke or TIA patients with elevated cholesterol comorbid CAD, or evidence of ATS origin should be managed according to NCEP III guidelines (lifestyle modification, dietary guidelines, medication recommendations) l lla llb lll Statins are recommended and the target goal for cholesterol lowering for those with CAD or symptomatic ATS disease is LDL-C <100 mg/dl, l l lla llb lll lll A A A IS RECOMMENDED FOR VERY HIGH RISK PERSONS WITH MULTIPLE RISK FACTORS LDL-C<70 mg/dl Stroke maggio 2008

Statine e rischio di ictus (SPREAD 2007) Nella prevenzione secondaria dell ictus STATINE INDICATE IN PAZIENTI A RISCHIO DI MALATTIA ATEROTROMBOTICA IN PARTICOLAR MODO in DIABETICI CORONAROPATICI AD ALTO RISCHIO CARDIOVASCOLARE (sindrome metabolica) ANCHE IN PRESENZA DI VALORI DI COLESTEROLO Normali

Linee Guida Italiane SPREAD ictus Prevenzione primaria Il trattamento dell ipercolesterolemia con le statine è indicato nei pazienti coronaropatici. Il trattamento con simvastatina 40 mg/die è indicato nei pazienti ad alto rischio per patologie vascolari (HPS) Il trattamento con atorvastatina 10 mg/die è indicato nei pazienti ipertesi con almeno tre altri fattori di rischio per patologie vascolari (ASCOT-CARDS). Raccomandazioni 7.9 a,b,c SPREAD Stroke Prevention and Educational Awareness Diffusion Ictus cerebrale: Linee guida italiane

SUMMARY DEI RISULTATI: QUADRO CLINICO -36% -27% -21% -29% RIDUZIONE RIDUZIONE RIDUZIONE RIDUZIONE IM NON-FATALE ICTUS FATALE EVENTI CV TOTALI EVENTI CORO- E CHD-FATALE E NON-FATALE E PROC. RIVASC. NARICI TOTALI

Studio Jupiter Ictus p=0,44 vs. placebo p=0,002 vs. placebo p=0,004 vs. placebo Everett BM et al. Circulation 2010;121:143-150.

ATROCAP: regressione percentuale placca e riduzione infiltrato infiammatorio con atorvastatina 20 mg Variazione percentuale di placca che mostra la presenza di infiammazione Variazione percentuale di placca contenente cellule schiumose 100 100 Placc ca (%) 75 50 25 Placc ca (%) 75 50 25 0 Placebo Atorvastatina 20 mg 1st CEA 0 2nd CEA Placebo Atorvastatina 20 mg I pazienti (N=59) con stenosi carotidea bilaterale e con indicazione di endoarterectomia carotidea (CEA) a due step entro 4-6 mesi, sono stati randomizzati a 20 mg di atorvastatina o placebo il giorno dopo la prima CEA. A tutti i pazienti è stata somministrata aspirina 100 mg/d per tutta la durata dello studio; nel caso di controindicazione per ASA, ricevevano 400 mg/d di ticlopidina. L attività del fattore tessutale (TF), l antigene (Ag) del TF, e l inibitore della via del TF (TFPI) Agsono stati misurati in tutti i campioni. Adapted from Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.

ATROCAP: riduzione della trombogenicità della placca carotidea con atorvastatina 20 mg Variazione dell Ag del TF e dell attività del TF del TF (p pg/mg) el TF (U/m mg) e dell Ag attività d Variazion e dell 110 Ag del TF Attività del TF 60 10-40 -90 * -140 Atorvastatina 20 mg *P=0P 0,049049 (vs placebo). P=0,029 (1ª vs 2ª CEA). P=0,085 (1ª vs 2ª CEA). Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47. Placebo

Diabete, Statine e Stroke: CARDS diabetici ad alto rischio Diabetici NID da almeno 6 mesi Colhoum HM Lancet 2004; 364: 685

Cooyright 2000 0 2004 QUBIso oft Cumu ulative Incidenc ce (%) MIRACL: fatal or nonfatal stroke 2 1.5 1 0.5 Relative risk = 0.50 = -50% 0 p=0.045045 0 4 8 12 16 Time since randomization (weeks) Schwartz GG et al. Jama 2001; 285: 1711-1718 Placebo 16% 1.6% Atorvastatin 0.8%

The SPARCL STUDY Age-yr:63 Inclusion criteria: i men or women over 18 years of age ischemic stroke or TIA (diagnosed by a neurologist) 1 to 6 months before radomization hemorragic stroke if the patient was deemed by the investigator to be at risk for ischemic stroke or CHD LDL-C levels: 100-190 mg/dl no known CHD Exclusion criteria: atrial fibrillation and other cardiac sources of embolism subarachnoid hemorrhage Primary endpoint: a first nonfatal or fatal stroke Median follow-up: 4.9 years Male sex: 60% Age-yr: 63 The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-59.

The SPARCL STUDY The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-59.

SPARCL - High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack Lo studio SPARCL è il primo studio che ha dimostrato che un trattamento ipolipemizzante è in grado di ridurre il rischio di ictus recidivo anche in assenza di coronaropatia The SPARCL Investigators, N Engl J Med 2006

Statine e rischio di ictus (SPREAD 2007) Nei pazienti in terapia con statine la recidiva di ictus ha un esito piu favorevole rispetto ai non trattati tt ti (Rankin Scale 80% vs 61% p=0.059, Barthel index 77% vs 52% p=0,015) 015) Questi risultati dimostrerebbero un effetto comunque antiaterogeno antinfiammatorio e stabilizzante della placca delle statine mediato dalla riduzione delle LDLox Il TNT ha documentato una significativa riduzione dell ictus nel gruppo alta dose vs dose standard di atorva (10.000 soggetti trattati con 80 di atorva vs 10 mg) SPREAD 2007

Incidenza cumulativa di un primo ictus fatale e non fatale (TNT) John C. LaRosa, M.D., Scott M. Grundy, M.D., Ph.D., David D. Waters, et al. for the Treating to New Targets (TNT) Investigators* Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2005;352.

Eventi Cerebrovascolari: Fattori di Rischio Modificabili Ipertensione arteriosa Alcune cardiopatie (in particolare, fibrillazione atriale) Diabete mellito Iperomocisteinemia (?) Ipertrofia ventricolare sinistra Stenosi carotidea Fumo di sigaretta SPREAD Stroke Prevention and Educational Awareness Diffusion Ictus cerebrale: Linee guida italiane

VISP 3680 stroke patients 56 hospital B6 200 mg B12 6 mg AcFolico 20 mg B6 25 mg B12 0.4 mg AcFolico 2.5 mg Toole JF JAMA 2004; 291: 565

VISP 3680 stroke patients 56 hospital Toole JF JAMA 2004; 291: 565

NORVIT 3749 post AMI patients from 35 hospitals in Norway -27% Bonaa KH NEJM 2006; 354: 1578 Folic acid 0,8 mg/day (+0.4 mg Vit.B12) Vit.B 6 : 40 mg/day Folic acid + vit.b 6: same dosages Placebo

NORVIT 3749 post AMI patients Imary EP: composite of fatal and nonfatal MI and stroke, Sudden death Bonaa KH NEJM 2006; 354: 1578

Gestione del paziente complesso :Fumo

ATP III LDL-C goals and cutpoints for therapeutic lifestyle changes and drug therapy in different risk categories and proposed modifications based on recent clinical trial evidence (II) Very high risk categories (LDL-C optional goal: <70 mg/dl): patients with acute coronary syndromes diabetes plus CVD multiple risk factors of the metabolic syndrome severe and poorly controlled risk factors (especially continued cigarette smoking) CHD risk equivalents (LDL-C goal: <100 mg/dl): clinical manifestations of noncoronary forms of atherosclerotic disease (peripheral arterial disease, abdominal aortic aneurysm, and carotid artery disease) diabetes 2 risk factors with 10-year risk for hard CHD >20% Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the NCEP ATPIII guidelines. Circulation 2004; 110: 227-39.

Gestione terapeutica del paziente complesso : diabete mellito

Efficacia della terapia ipolipemizzante in pazienti con diabete mellito Meta-analisi di 14 RCT in 18.686 pazienti con diabete mellito - Casistica arruolata Pazienti con Diabete Mellito (DM) Tipo 1 Tipo 2* Totale DM Pazienti non diabetici 4S 15 24 (0,5%) 178 (4,0%) 202 (4,5%) 4242 (95,5%) WOSCOPS 16 8 (0,1%) 68 (1,0%) 76 (1,2%) 6519 (98,8%) CARE 17 193 (4,6%) 393 (9,4%) 586 (14,1%) 3573 (85,9%) Post-CABG 18 27 (2,0%) 89 (6,6%) 116 (8,6%) 1235 (91,4%) AFCAPS/TexCAPS 19 0 155 (2,3%) 155 (2,3%) 6450 (97,7%) LIPID 20 106 (1,2%) 676 (7,5%) 782 (8,7%) 8232 (91,3%) GISSI-P 21 120 (2,8%) 462 (10,8%) 582 (13,6%) 3689 (86,4%) LIPS 22 39 (2,3%) 163 (9,7%) 202 (12,0%) 1475 (88,0%) HPS 23 615 (3,0%) 5348 (26,0%) 5963 (29,0%) 14573 (71,0%) PROSPER 24 51 (0,9%) 572 (9,9%) 623 (10,7%) 5181 (89,3%) ALLHAT-LLT 25 0 3638 (35,1%) 3638 (35,1%) 6717 (64,9%) ASCOT-LLA 26 0 2527 (24,5%) 2527 (24,5%) 7778 (75,5%) ALERT 27 280 (13,3%) 116 (5,5%) 396 (18,8%) 1706 (81,2%) CARDS 28 3 (0,1%) 2835 (99,9%) 2838 (100%) 0 Dati espressi come numero (%). * Sono compresi 13 casi di DM di tipo non riportato Totale 1466 (1,6%) 17220 (19,1%) 18686 (20,7%) 71370 (79,3%) Cholesterol Treatment Trialists (CTT). Lancet 2008;371:117-125

Efficacia della terapia ipolipemizzante in pazienti con diabete mellito Riduzione della mortalità con la riduzione di 1 mmol/l del C-LDL ottenuta con statine in 18.686 pazienti con diabete mellito (meta-analisi di 14 RCT) 0-5 ) Riduzione (%) -10-15 -9-12 -13 p=0,02 p=0,03 p=0,008-20 Mortalità totale Mortalità CHD Mortalità vascolare totale Cholesterol Treatment Trialists (CTT). Lancet 2008;371:117-125

Efficacia della terapia ipolipemizzante in pazienti con diabete mellito Riduzione della mortalità con la riduzione di 1 mmol/l del C-LDL ottenuta con statine in 18.686 pazienti con diabete mellito (meta-analisi di 14 RCT) 0-5 Riduzione (% %) -10-15 -20-25 -30-21 p<0,0001 Eventi vascolari maggiori -22 p<0,0001 Eventi coronarici maggiori -25 p<0,0001 Rivascolarizzazione -21 p=0,0002 Ictus Cholesterol Treatment Trialists (CTT). Lancet 2008;371:117-125

Efficacia del trattamento con statine in soggetti diabetici Meta-analisi di 14 studi randomizzati Non diabetici (n=71.370) Diabetici (n=18.686) 0 Mortalità per Tutte le cause Mortalità vascolare Eventi IMA o morte Rivascolarizzazione CV maggiori coronarica coronarica Ictus Variaz zione rispetto a placebo (% %) -5-10 -15-20 -25-30 -13 ** -9 * *p<0,05; 05; **p<0,0101-18 ** -13 ** -21 ** -21 ** -23 ** -22 ** -24 ** -25 ** -16 ** -21 ** Cholesterol Treatment Trialists (CTT). Lancet 2008;371:117-125

CARDS: Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study Pazienti ad alto rischio con diabete tipo 2 (N=2838)) Atorvastatina 10 mg Placebo Randomization complete June 2001 Early termination June 2003 Results announced June 2004 Planned completion 2005 Outcome primario: Riduzione di eventi coronarica maggiori, rivascolarizzazioni, angine instabili, arresti cardiaci, stroke Colhoun HM et al. Diabet Med. 2002;19:201-11.

CARDS: criteri arruolamento Diabetici tipo-2, prevenzione primaria (no precedenti MI, CHD, o stroke) 40 75 anni C-LDL 160 mg/dl, trigliceridi 600 mg/dl 1 dei seguenti fattori di rischio: - Ipertensione - Retinopatia - Micro- o macroalbuminuria - Fumatore Colhoun HM et al. Diabet Med. 2002;19:201-11.

CARDS: conclusioni 37% eventi CV maggiori 48% stroke 27% tutte le cause di morte Efficacia indipendente dai livelli basali dei lipidi, del sesso o dell età Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-96.

Gestione terapeutica del paziente complesso : NEFROPATIA

The Prospective evaluation of proteinuria and renal function in diabetic dab patients ts with progressive renal disease study PLANET I (325 pts diab 1 e 2) and its non-diabetic (220 pts) cohort ( ) PLANET II

Overview I pazienti con malattia renale cronica (chronic kidney disease, CKD) sono ad alto rischio CV La proteinuria è un fattore di rischio per l ulteriore perdita di funzionalità renale e la progressione verso uno stato di end-stage renal disease, cioè di insufficienza renale grave, sia nei pazienti diabetici che nei non diabetici viene contrastato in parte dall impiego di ACE-I e ARBs. Evidenze sperimentali hanno suggerito che le statine riducono la proteinuria, gli studi clinici sull uomo al momento hanno dato esiti contrastanti L obiettivo degli studi PLANET I e II era quello di valutare e comparare gli effetti di rosuvastatina ti (10 and 40 mg) e di atorvastatina (80 mg) sulla riduzione della escrezione proteica urinaria, sulla funzione renale e sui parametri lipidici in soggetti con proteinuria > 0,5 <5g/24h e LDL>90 in terapia con ACE-I Io ARBs da almeno 3 mesi

Planet I Disegno dello studio Studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 52 settimane Obiettivo valutare gli effetti di rosuvastatina 10 e 40 mg ed atorvastatina 40-80 mg sulla escrezione proteica urinaria e sulla funzionalità renale in pazienti con diabete di tipo I e II, e moderata proteinuria Study comparison Dopo 8 settimane dall arruolamento, i pazienti erano randomizzati a ricevere rosuvastatina 10/10 mg, rosuvastatina 20/40 mg o atorvastatina 40/80 mg criteri di esclusione filtrato<40 ml/min e HBA1c >11%

Planet I Popolazione Sono stati randomizzati 325 pazienti con proteinuria moderata LDL-C 90 mg/dl diabete di tipo 1 o 2 in trattamento con ACE inibitori o ARB per 3 mesi prima dello screening Il valore medio di egfr al basale era di 70.9 ml/min/1.73 m 2

Planet I Dopo 4 settimane, se non vi erano problemi di safety, i pazienti randomizzati ad una starting dose di rosuvastatina 20 mg passavano a 40 mg, mentre quelli che prendevano atorvastatina 40 mg passavano a 80 mg. Il trattamento veniva proseguito alla dose piena per le rimanenti 48 settimane.

Planet I risultati atorvastatina 40 80 mg riduce significativamente (del 15% in media) la proteinuria rosuvastatina 10-40 mg non modifica la proteinuria i (effetto neutro). atorvastatina riduce egfr 1-2 ml/min rosuvastatin 10 4 ml/min rosuvastatina 40 8 ml/min

Planet I risultati in soggetti diabetici: atorvastatina ha ridotto significativamente, di circa il 15%, la proteinuria, mentre il trattamento con rosuvastatina, sia a 10 che a 40 mg/die, non ha avuto effetti significativi sulla proteinuria; rosuvastatina ha ridotto il filtrato glomerulare

PLANET II study design Patients (n 220) Without type 1 or type 2 diabetes Proteinuria (urine dipstick protein ++) LDL-C 2.3 4.7 47 mmol/l (90 180 mg/dl) RSV 20 mg ACE inhibitor and/or ARB for 3 months RSV 10 mg RSV 40 mg Urinary protein/creatinine ratio ATV 40 500 5000 mg 5000 mg/g ATV egfr 80 mg 71-7878 ml/min per 1,73 m2 Urinalysis Urinalysis Apo Urinalysis Urinalysis lipids lipids, CRP lipids Apo, CRP, lipids 18 70 Week years 8 urine chemistry 0 52 CRP urine chemistry 26 Lead-in/eligibility 4 Lipids urine chemistry Lipids urine chemistry Apo, CRP, lipids urine chemistry

PLANET II risultati ti Patients (n 220) RSV 10 mg RSV 20 mg RSV 40 mg Atorvastatina ha ridotto significativamente la proteinuria (circa 20%) Rosuva 10 o 40 mg ha avuto effetto neutro sulla proteinuria ATV 40 mg ATV 80 mg Urinalysis Urinalysis Apo Urinalysis Urinalysis lipids lipids, CRP lipids Apo, CRP, lipids Apo, CRP, lipids ATV Week 80 8 mg ha mostrato urine chemistry un 0effetto 52 CRP nullo 4 sul filtrato urine chemistry 26 urine chemistry Lipids Lipids Lead-in/eligibility urine chemistry urine chemistry Rosuvastatina 40 mg ha ridotto significativamente il filtrato

Gestione terapeutica del paziente complesso sindrome metabolica

NUOVI ELEMENTI INCLUSI NELLE LINEE-GUIDA DALL ATP III (2001) Diabete mellito in assenza di malattia coronarica (nella maggioranza dei casi coesistono multipli fattori di rischio) = livello di rischio pari a quello del paziente con malattia coronarica Sindrome metabolica trattamento intensivo C-HDL basso: <40 mg/dl nel maschio <50 nella donna Rischio moderato: identificare pazienti con 2 fattori di rischio da sottoporre a trattamento più intensivo Livelli plasmatici di trigliceridi: Normali: da <200 mg/dl (ATP II) a <150 mg/dl Borderline: da 200-399 mg/dl (ATP II) a 150-199 199 mg/dl Grundy S, et al. Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Circulation 2002; 106: 3143-421.

Obesità addominale come predittore di primo infarto acuto del miocardio Fattori di rischio cardiometabolico nello studio Inter Heart L obesità addominale predice il rischio cardiovascolare meglio dell indice di massa corporeo 60 49 PAR (%) a 40 20 20 18 10 0 Alterazione lipidi Obesità addominale Ipertensione arteriosa Diabete a Proporzione rz di IMA nella popolazione p totale attribuibile ad uno specifico fattore di rischio Yusuf S et al Lancet 2004;364:937-952.

Pazienti con elevata circonferenza addominale al momento di IM o sindromi coronariche acute uomini donne InterHeart (World) 1 46,5% 45,6% EuroAspire r II (Europe) 2 46,2% 69,5% SMART (The Netherlands) 3 29,0% 65,0% Turkey 4 20,0% 72,0% 1. Yusuf S et al. Lancet 2004;364:937-52 2. De Bacquer D et al. Eur Heart J 2004,25:121-8 25 3. Gorter PM et al. Atherosclerosis. 2004; 173:363-9; 4. Sönmez K et al. Int J Obes 2003;27:341-6.

Circonferenza addominale come indice predittivo di diabete di tipo 2 5,0 4,5 4,5 T2 4,0 Rischio relati vo* per DM 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 10 1,0 1,0 1,7 2,0 3,0 (95% CI) 0,5 0,0 1 2 3 4 5 (73,7-86,4) (87,0-91,4) (92,1-95,9) (96,5-101,0) (101,6-157,5) * Aggiustato nei modelli Cox per età, fumo, attività fisica, consumo di alcool e apporto di grassi trans e fibre misurato durante il follow-up, e per il BMI. Wang et al Am J Clin Nutr 2005;81:555 63.