Definizione Test diagnostico Un test diagnostico è una qualunque procedura utile all'identificazione di uno stato di malattia. Viene utilizzato: all inizio del decorso clinico per la diagnosi; in qualsiasi momento del decorso clinico per conoscere lo stato di malattia. Esempi : misura e valutazione di Glicemia diabete SGOT e SGPT malattie epatiche Proteinuria malattie renali Definizione Induce a sospettare presenza di malattia Esito di un test Induce a sospettare assenza di malattia Mondo ideale Idealmente un test diagnostico dovrebbe fornire: esiti POSITIVI nei soggetti che presentano la malattia. esiti NEGATIVI nei soggetti che non presentano la malattia...ma nella realtà MONDO IDEALE MONDO REALE Un test può essere rilevato su scala quantitativa (o qualitativa politomica), ma viene spesso dicotomizzato a fini decisionali sulla base di opportuni valori soglia (cut-off). Test positivo Test negativo -malati- -sani- Test positivo sani 1
Una buona procedura diagnostica Una buona procedura diagnostica DEVE essere: 1. riproducibile (tra ed entro operatori/procedure) 2. accurata.e meglio se: - facile da eseguire - non invasiva/rischiosa - dai costi contenuti Validità della procedura diagnostica Per analizzare la validità di una procedura diagnostica è necessario un confronto indipendente. Gold standard Una procedura diagnostica di riferimento che classifica gli individui rispetto al loro vero stato di malattia: malato (M + ) o sano (M - ). Esempi: Tumori: esame istologico Diabete: analisi del glucosio nel sangue Esiti del test e malattia Gli individui sottoposti ad un test diagnostico, possono essere classificati in funzione dell'esito del test e della presenza della malattia. M + M - Falsi Falsi Veri Performance del test Per valutare la performance di un test si calcolano i seguenti indici: Sensibiltà Specificità 2
Sensibilità del test Considerando solo i soggetti malati (M + ): SENSIBILITÀ (Sn): probabilità che un test diagnostico dia esiti positivi ( ) nei malati (M + ) M + M - Falsi Falsi Veri Sensibilità del test SENSIBILITÀ (Sn): M + M - a b c d la capacità di identificare correttamente i malati. La Sensibilità è la proporzione di malati che risultano positivi al test. + + Sn:P M + = P(T M ) = a P M + a + c Specificità del test Specificità del test Considerando solo i soggetti sani (M - ): M + M - Falsi SPECIFICITÀ (Sp): Falsi Veri probabilità che un test diagnostico dia esiti negativo ( ) nei sani (M - ) SPECIFICITÀ (Sp): M + M - a b c d capacità di identificare correttamente i sani. La Specificità è la proporzione di sani che risultano negativi al test. - - Sp:P M - = P(T M ) = d P M - b + d 3
Accuratezza del test Considerando tutti i soggetti: Accuratezza: M + M - Falsi Falsi Veri probabilità di corretta classificazione a d Acc : P( T M ) P( T M ) a b c d Performance del test Per valutare la performance di un test si calcolano i seguenti indici: Sensibiltà Specificità Il punto di vista del medico Performance del test Quando il medico esamina l esito di un test diagnostico ignora se il paziente sia sano o malato, ma vorrebbe che: un esito positivo significasse malato; un esito negativo significasse sano. PURTROPPO NON SEMPRE CIÒ È VERO Per valutare la performance di un test si calcolano i seguenti indici: Sensibiltà Specificità Per valutare le conseguenze di un test sui pazienti si calcolano i seguenti indici: Valore predittivo positivo Valore predittivo negativo 4
Valore predittivo positivo Valore predittivo negativo M + M - Falsi Falsi Veri M + M - Falsi Falsi Veri Valore predittivo dell esito positivo (VPP): la probabilità che un soggetto positivo al test sia malato. + + VPP:P M + = P(M T ) = a P T + a +b Valore predittivo dell esito negativo (VPN): la probabilità che un soggetto negativo al test sia sano. - - VPN:P M - = P(M T ) = d P T - c + d Valore predittivo positivo e negativo Il valore predittivo dipende dalla sensibilità e dalla specificità del test. Diversamente da Sensibilità e Specificità, il valore predittivo è fortemente influenzato dalla prevalenza. n=100; Prevalenza=40% Sn = 90%; Sp = 80% malati sani M + M - VP FP FN VN il rapporto malati/(sani+malati) è detto prevalenza della malattia. VPP=36/48=75% VPN=48/52=92.3% 5
n=100; Prevalenza=10% Sn = 90%; Sp = 80% Effetto della prevalenza sul valore predittivo un esempio malati sani Il valore predittivo positivo diminuisce al diminuire della prevalenza di malattia. Il valore predittivo negativo aumenta al diminuire della prevalenza di malattia. VPP=9/27=33% VPN=72/73=98.6% Nel valutare tali indici è dunque necessario conoscere a quale popolazione ci si riferisce e sapere quale è la prevalenza della malattia in tale popolazione. Effetto della prevalenza sul valore predittivo un esempio Effetto della prevalenza sul valore predittivo PSA (Acido fosfatase prostatico) e tumore della prostata Sn = 70%; Sp = 90% Prevalenza VPP VPN Pop. Generale 35/100000 0.4% 100% Uomini, età 75 500/100000 5.6% 99.8% Nodulo prostatico sospetto 50000/100000 93.0% 75.0% Quando la prevalenza della malattia nella popolazione è elevata, la performance (in termini di VVP) di tutti i test è buona. Tuttavia, per valori di prevalenza molto bassi il valore predittivo positivo di tutti i test si avvicina a zero; in queste condizioni, qualsiasi test diventa virtualmente inutile a scopo diagnostico. 6
Come riscrivere i Valore Predittivo (Teorema di Bayes) Valore predittivo di un esito positivo al test: + + Sn Prev VPP = PM T = Sn Prev +(1-Sp) (1-Prev) Valore predittivo di un esito negativo al test: - - Sp (1-Prev) VPN =PM T = Sp (1-Prev) +(1-Sn) Prev Un esempio.. 1000 donne tra i 50 e i 69 anni vengono sottoposte a uno screening per tumore mammario tramite mammografia e 150 di esse risultano positive. Alla biopsia, a 50 di queste è diagnosticato un tumore alla mammella. Nell anno successivo, delle donne risultate negative alla mammografia, 30 sviluppano tumore alla mammella, diagnosticato a seguito di sintomi clinici. TEST: Mammografia Tumore alla mammella (in base esito biopsia e follow-up) si no 50 100 150 30 820 850 80 920 1000 Un esempio.. Un altro esempio.. TEST: Mammografia Tumore alla mammella (in base esito biopsia e follow-up) si no 50 100 150 30 820 850 80 920 1000 Veri positivi = 50 Falsi positivi = 100 Prevalenza = 80/1000 = 0.08 (8%) Sensibilità = 50/80 = 62.5% Specificità = 820/920 = 89.1% VPP = 50/150 = 33.3% VPN= 820/850 = 96.5% Ferritina Presente Assente Total (< 65 mmol/l) Anemia da deficienza di ferro 731 270 1001 78 1500 1578 (65 mmol/l) 809 1770 2579 Veri positivi = 731 Falsi positivi = 270 Prevalenza = 809/2579 = 0.31 (31%) Sensibilità = 731/809 = 90.4% Specificità = 1500/1770 = 84.7% VPP = 731/1001 = 73.0% VPN = 1500/1578 = 95.1% 7
Test diagnostico su scala continua Ferritina Presente Assente Total (< 65 mmol/l) Anemia da deficienza di ferro 731 270 1001 78 1500 1578 (65 mmol/l) 809 1770 2579 Finora abbiamo parlato di test il cui esito è in forma dicotomica: positivo o negativo. In questo esempio il test per la diagnosi di anemia è misurato su scala continua ed è stato reso dicotomico sulla base del valore soglia di 65 mmol/l. Perché è stato scelto proprio questo cut-off? Test diagnostico su scala continua Come cambiano le proprietà del test diagnostico se si scelgono cut-off diversi? Cominciamo con il considerare un cut-off di 50 mmol/l: Anemia da deficienza di ferro Ferritina Presente Assente Total (<50 mmol/l) 631 170 801 178 1600 1778 (50 mmol/l) 809 1770 2579 Prevalenza = 809/2579 = 0.31 (31%) Sensibilità = 631/809 = 78.0% Specificità = 1600/1770 = 90.4% Test diagnostico su scala continua Passiamo ora a 70 mmol/l: Anemia da deficienza di ferro Ferritina Presente Assente Total (<70 mmol/l) (70 mmol/l) 781 320 1101 28 1450 1478 809 1770 2579 Prevalenza = 809/2579 = 0.31 (31%) Sensibilità = 781/809 = 96.5% Specificità = 1450/1770 = 81.9% Test diagnostico su scala continua Sulla base dei risultati ottenuti, quale valore soglia utilizzerò per dicotomizzare? Cut-off (mmol/l) Sensibilità (%) 50 78.0 90.4 65 90.4 84.7 70 96.5 81.9 Specificità (%) Sensibilità e Specificità sono caratteristiche intrinseche al test, con la proprietà che, al variare del cut-off, l aumento dell una comporta la diminuzione dell altra. 8
Curva ROC - (Receiver Operating Characteristic) Scelta valore soglia ottimale La curva ROC rappresenta graficamente i valori di sensibilità (SE) ed il complemento a 1 della specificità (1-SP) calcolati in corrispondenza di diversi valori soglia. Il «migliore» valore soglia è quello corrispondente al punto che più si avvicina all angolo in alto a sinistra del grafico che identifica il test perfetto, ovvero quello che ha SE=100 e SP=100 (1-SP=0). N.B. esistono altri criteri per la scelta del valore soglia ottimale. Curva ROC: AUC Curva ROC: confronto fra test diagnostici Per valutare l abilità diagnostica del test nel complesso è possibile utilizzare l indice AUC (Area Under the Curve). Il suo valore è pari all area sottesa alla curva ROC. Quanto più l AUC si avvicina a 1 (area massima), tanto più il test classifica correttamente sani e malati. Il valore minimo è invece pari a 0.5. AUC=0.943 SE Test inutile SE=1-SP Perchè il test in giallo (eccellente) è superiore a quello in viola (buono)? - A parità di 1-SP=P(T+ M-): P(T+ M+) > P(T+ M+) (ci sono più veri positivi) 1-SP - A parità di SE=P(T+ M+): less false positives P(T+ M-) < P(T+ M-) (ci sono meno falsi positivi) 9
Curva ROC: confronto fra test diagnostici Test diagnostico AUC IC 95% MoCA-BJ 0.66 0.59 0.72 Visuo* 0.63 0.56 0.69 *visuospatial subscale Xiong Chen, Rui Zhang, Ying Xiao, Jiaqi Dong, Xun Niu, Weijia Kong. Reliability and Validity of the Beijing Version of the Mo ntreal Cognitive Assessment in the Evaluation of Cognitive Function of Adult Patients with OSAHS. PLOS ONE July 24, 2015 10