QUANDO L URGENZA PUO FARE PAURA: ALGORITMI TERAPEUTICI, TEST DI LABORATORIO, MONITORAGGIO E ANTIDOTI LUCIANO STRIZZOLO

II Congresso Giuliano-Isontino-Bassa Friulana ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOA): Stato dell arte e applicazioni pratiche Continuando a navigare a vista tra solide evidenze, incertezze e sostenibilità 10 ottobre 2015 Centro Congressi Castello di Duino (TS) Il sottoscritto Luciano Strizzolo DICHIARA che negli ultimi 2 anni non ha avuto finanziamenti da soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

II Congresso Giuliano-Isontino-Bassa Friulana ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOA): Stato dell arte e applicazioni pratiche Continuando a navigare a vista tra solide evidenze, incertezze e sostenibilità 10 ottobre 2015 Centro Congressi Castello di Duino (TS) QUANDO L URGENZA PUO FARE PAURA: ALGORITMI TERAPEUTICI, TEST DI LABORATORIO, MONITORAGGIO E ANTIDOTI LUCIANO STRIZZOLO PRONTO SOCCORSO MEDICINA D URGENZA PALMANOVA GRUPPO DI LAVORO INTERSOCIETARIO REGIONALE SUL TEMA DELLE EMERGENZE EMORRAGICHE NEI PAZIENTI IN TAO»

CASO CLINICO 1 B.F.Uomo di 83 anni Iperteso in trattamento; TIA DIC 2014 con riscontro di FA Il paziente rifiuta TAO per 3 mesi (HAS-BLED: 2 ;CHA2DS2-VASC: 5) Un mese prima dell accesso in PS avviava RIVAROXABAN 20mg/die (cl creatinina 60ml/min) Maggio 2015: accolto in ADE con ICTUS emorragico (emisindrome dx con afasia, evoluta rapidamente in stato di coma). Ultima dose assunta: 14 ore prima. PT ratio: 1,88 Somministrati all accoglimento CCP a 4 FATTORI (Confidex 50 units/kg/ev). Il paziente mantiene GCS 3 e decede in terza giornata

CASO CLINICO 2 S.D. 73 anni maschio FA cronica, iperteso, DM2 (funzionalità renale normale). Instabile controllo di INR in TAO; da 2 mesi ha iniziato DABIGATRAN 150mg x2/die. Programmata prostatectomia: prevista sospensione di Dabigatran e avvio profilassi con enoxaparina 6000 UIx2/die nei 5 giorni precedenti l intervento. Accolto in PS in terza giornata per melena; Hb 6,8 g/dl; non compromissione dei parametri vitali. Gastroscopia d urgenza: gastrite erosiva con recenti segni di sanguinamento. Il paziente viene trattato con trasfusione di 3 Unità di Emazie Concentrate, con stabilizzazione clinica. All approfondimento dell anamnesi, era emerso che il paziente aveva continuato l assunzione di Dabigatran anche dopo l avvio di enoxaparina.

Classificazione delle emorragie due criteri di inquadramento: Entità della perdita ematica Sensibilità della sede di sanguinamento, ossia emorragia in organo critico: intracraniche, endoculari, endorachidee. EMORRAGIE MAGGIORI EMORRAGIE MINORI

EMORRAGIE MAGGIORI EMORRAGIE INTRACRANICHE SPONTANEE POST TRAUMATICHE stroke emorragico, ESA, ematomi sotto o extradurali ADDOMINALI E TORACICHE RETROPERITONEALI EMATOMI SPINALI ENDO-OCULARI ematemesi, melena, enterorragia, rettorragia, emottisi, emorragie intraparenchimali, intrasierose Intramuscolari (psoas), diffuse nello spazio connettivale Endovitreali, retiniche INTRA-ARTICOLARI Tutte le emorragie con perdita di almeno 2 g/dl di Hb SHOCK EMORRAGICO DA QUALUNQUE CAUSA

EMORRAGIE MINORI : tutte le emorragie che richiedono solo un monitoraggio clinico ed un trattamento non immediatamente invasivo es. meno/metrorragia, epistassi, ecchimosi.. valutazione dinamica, basata su giudizio e monitoraggio clinico nel tempo

ESC EUROPACE (2013) 15, 625 651DOI:10.1093/EUROPACE/EUT083

Apixaban metabolism Drug Metab Dispos 2009; 37:74-81. Rivaroxaban pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2008; 47:203-216. J Thromb Haemost 2008; 6:820-829 La completa cessazione dell attività aticoagulante di ciascun DOA avviene dopo 5 emivite (a funzionalità epatica e renale normale) Scaglione F. New oral anticoagulants: comparative pharmacology with vitamin K antagonists. Clin Pharmacokinet 2013; 52:69.

Il P. ha comorbidità che possono aumentare il rischio emorragico (epatopatia, uremia)? Valutazione iniziale del paziente Quanto severo è il sanguinamento e dove è localizzato? Il P. sta sanguinando ancora? Qual è il farmaco assunto dal paziente? Quando è stata l ultima dose di anticoagulante? Il paziente puo aver assunto intenzionalmente o non una overdose di anticoagulante? Il P. ha forse una storia di malattia renale o epatica che possa causare un effetto eccessivo dell anticoagulante? Il P. sta assumendo altri farmaci che alterano l emostasi (ASA, clopidogrel)?

Valutazione e stabilizzazione emodinamica Individuazione della sede del sanguinamento VALUTAZIONE CLINICA E TRATTAMENTO sec mod. CAB VALUTAZIONE E MONITORAGGIO ECOGRAFICO ULTERIORI TECNICHE D IMMAGINE ENDOSCOPICHE PROCEDURE INTERVENTISTICHE

Valutazione dell attività anticoagulante residua DICUMAROLICI: Il test di riferimento è l INR DOA: Il dosaggio diretto della concentrazione plasmatica dei farmaci mediante CROMATOGRAFIA LIQUIDA associata a SPETTROMETRIA DI MASSA è utilizzabile soltanto in laboratori di ricerca, non applicabile quale metodo di monitoraggio della terapia nella pratica clinica Gous T. Measurement of the direct oral anticoagulants apixaban, dabigatran, edoxaban, and rivaroxaban in human plasma using turbulent flow liquid chromatography with high-resolution mass spectrometry. Ther Drug Monit 2014.

DABIGATRAN aptt e Tempo di Trombina (TT): test QUALITATIVI esprimono esposizione a farmaco Tempo di Trombina diluito : test QUANTITATIVO Correla con la concentrazione di farmaco Cuker A. et al. Laboratory Measurement of the Anticoagulant Activity of the target-specific Oral Anticoagulant Agents: A Systematic Review J Am Coll Cardiol. 2014 September 16; 64(11): 1128 1139. Lippi G, Favaloro. Recent guidelines and recommendations for laboratory assessment of the direct oral anticoagulants (DOACs): is there consensus? Clin Chem Lab Med. 2015 Feb;53(2):185-97 Avecilla ST. Plasma-diluted thrombin time to measure dabigatran concentrations during dabigatran etexilate therapy. Am J Clin Pathol 2012;137:572 4

RIVAROXABAN PT : test QUALITATIVO esprime esposizione a farmaco Attività anti-xa APIXABAN PT Attività anti-xa : test QUANTITATIVO esprime la concentrazione di farmaco : manca di sensibilità nell individuazione del farmaco : test QUANTITATIVO esprime la concentrazione di farmaco

WARFARIN DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN INR Test di scelta NON USARE NON USARE NON USARE aptt NON USARE Se normale, esclude concentrazioni significative del farmaco NON USARE NON USARE PT Tempo di Trombina (TT) diluito Attività anti-xa calibrata per specifico DOA utilizzabile NON USARE NON USARE NON USARE Se normale, esclude concentrazioni significative del farmaco NON USARE Se normale, esclude concentrazioni significative del farmaco NON USARE Se normale, esclude concentrazioni significative del farmaco NON USARE NON USARE Se normale, esclude concentrazioni significative del farmaco Cuker Laboratory Measurement of the Anticoagulant Activity of the target-specific Oral Anticoagulant Agents: A Systematic Review J Am Coll Cardiol. 2014 September 16; 64(11): 1128 1139. Lippi G, Favaloro, Recent guidelines and recommendations for laboratory assessment of the direct oral anticoagulants (DOACs): is there consensus? Clin Chem Lab Med. 2015 Feb;53(2):185-97

TROMBOELASTOGRAMMA e POC? I DOA in diversi studi hanno mostrato di interferire con i risultati al TEG. Tuttavia allo stato attuale mancano ancora dati in grado di correlare con la concentrazione del farmaco e con il rischio emorragico. Eller T et al. Dabigatran, rivaroxaban, apixaban, argatroban and fondaparinux and their effects on coagulation POC and platelet function tests. Clin Chem Lab Med 2014; 52:835 Adelmann D et al. Measuring the activity of apixaban and rivaroxaban with rotational thrombelastometry. Thromb Res. 2014 Oct;134(4):918-23.

TEST DI LABORATORIO E SANGUINAMENTI: - Numerose variabili possono inficiare i dati dei test di laboratorio (variabili relative al paziente, variabili relativi alla metodica utilizzata) - Tempi di coagulazione prolungati (TT, aptt, attività anti Xa..) possono correlare con la persistente esposizione al farmaco. - Nel caso di riscontro di valori normali ai test di coagulazione e segni di persistente sanguinamento, il paziente va trattato come attualmente scoagulato. Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.

STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE EMORRAGIE MAGGIORI : è considerato generalmente auspicabile il ripristino della coagulazione (reversal therapy) ma mancano evidenze di supporto da trial clinici randomizzati. EMORRAGIE MINORI: trattamento conservativo (monitoraggio) La nostra pratica clinica è basata sul consenso di esperti e su piccoli studi di modelli animali e di volontari sani. Marlu R et al. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost 2012; 108:217. Pragst I et al. Reversal of dabigatran anticoagulation by prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in a rabbit model. J Thromb Haemost 2012; 10:1841.

STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE - RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO GASTROENTERICO - FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI - CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO - ANTIDOTI

Emodialisi: Possibile solo per DABIGATRAN Efficace sia la dialisi intermittente che la CVVH Getta B. et al. Intermittent haemodialysis and continuous veno-venous dialysis are effective in mitigating major bleeding due to dabigatran. Br J Haematol 2015; 169:603 Carbone attivo: Farmaco DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN trattamento Efficace entro le 2 ore da ultima dose efficace entro le 8 ore da ultima dose Efficace entro le 6 ore da ultima dose Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.

Acido Tranexamico Modalità di somministrazione Dosaggio Orale 1-1,5 gr ogni 8-12 ore, per la durata del sanguinamento EV 10-20 mg/kg in bolo. Poi 10mg/Kg ogni 6-8 ore Acido Aminocaproico Modalità di somministrazione Dosaggio Orale 2gr ogni 6 ore EV 3gr ogni 8 ore Desmopressina (se pz antiaggregato) Modalità di somministrazione Dosaggio SC o EV 0,3mcg/Kg, 1 o 2 dosi (tachifilassi) Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.

Concentrati di complesso protrombinico NB: SOLO PER EMORRAGIE CON IMMINENTE RISCHIO PER LA VITA! 3 FATTORI : Fattore II-IX-X TIM3 ) Preparati (Fattori) (Uman Complex, Protromplex 4 FATTORI non attivati: Fattore II-VII-IX-X (Confidex, Pronativ ) 4 FATTORI attivato: Fattore II-VIIa-IX-X (FEIBA ) Dosaggio (EV) 50 units/kg 50-80 units/kg 50-100 units/kg UTILE LA LORO PRESENZA NEI DEA Dickneite G, Hoffman M. Reversing the new oral anticoagulants with prothrombin complex concentrates (PCCs): what is the evidence? Thromb Haemost 2014; 111:189.

Altre soluzioni? PLASMA FRESCO CONGELATO: - Non indicazioni di utilizzo come reversal therapy nei DOA. - Appropriato l utilizzo per la COAGULOPATIA DILUIZIONALE del paziente politrasfuso. rfviia - Non indicazioni di utilizzo come reversal therapy nei DOA. Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.

Antidoti specifici in fase di sviluppo ANTIDOTI per tutti i DOA PER977; Perosphere ANTIDOTI per il DABIGATRAN adabi-fab; Idarucizumab ANTIDOTI per INIBITORI DEL Xa PRT064445; andexanet alfa Ansell JE et al. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med 2014; 371:2141. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015; 373:511. Lu G, DeGuzman FR et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med 2013; 19:446.

Idarucizumab STUDI PRELIMINARI SU VOLONTARI SANI: Anticorpo monoclonale legante il Dabigatran con affinità 350 volte maggiore rispetto al legame con la trombina In studi condotti su giovani volontari sani (18-45 anni) a normale funzione renale che assumevano dabigatran 220mg/die, la somministrazione di Idarucizumab ha prodotto una rapida cessazione dell effetto anticoagulante, risultato dose dipendente (5gr di Idarucizumab 99% riduzione dabigatran) June 2015; 386: 680 90

RE- VERSE AD study 90 pazienti in DabigatranE GRUPPO A =51 Sanguinamenti incontrollabili a rischio per la vita GRUPPO B =39 Interventi/proce dure urgenti non differibili (entro le 8 ore) N Engl J Med. June 2015;373:511-20. Trattati con 2 boli ravvicinati di idarucizumab 2,5g (dose totale= 5g)

REVERSAL OF ANTICOAGULATION RE- VERSE AD study Valutazione della regressione dell effetto anticoagulante di dabigatran misurando il TEMPO DI TROMBINA DILUITO ed il TEMPO DI ECARINA basale, tra la prima e seconda dose di idarucizumab e dopo 10-30min, 1-2-4-12 e 24 ore dalla seconda dose. Sono stati misurati inoltre, sempre con le medesime tempistiche, le concentrazioni di dabigatran e idarucizumab; NB: UNICO LABORATORIO CENTRALE Idarucizumab normalizza completamente i tempi di coagulazione (TT diluito, ECARIN clotting time) già dopo pochi minuti dal primo bolo, nell 88-98% dei pazienti La concentrazione di dabigatran circolante è abbattuta a valori inferiori alla soglia terapeutica dopo pochi minuti (< 20ng/ml) e rimane tale per 24h nell 80% dei pz. La concentrazione di idarucizumab si riduce dopo 4 ore dell 80% rispetto al valore di picco.

RE- VERSE AD study CLINICAL OUTCOMES GRUPPO A: I Clinici hanno documentato un arresto del sanguinamento in 35 su 51 pz entro 11,4 ore (mediana). GRUPPO B: I Clinici hanno valutato una normale emostasi intraoperatoria/procedurale in 33 su 39 pazienti (92%). E stato descritto 1 evento trombotico precoce (< 72h) LIMITS Mancanza di un gruppo di controllo (motivi etici: non accettabile placebo o rinuncia di trattamento) Difficoltà nel pesare gli eventi avversi e la mortalita a breve e lungo termine (report preliminare)

INTERVENTI CHIRURGICI allo stato attuale PER INTERVENTI PROGRAMMATI/ DIFFERIBILI: Farmaco SOSPENSIONE BRIDGING RESTARTING Alto rischio sanguinamento Basso rischio sanguinamento DABIGATRAN - CrCl>50ml/min - 30< CrCl<50 ml/min Ultima dose: 3 giorni prima Ultima dose: 5 giorni prima RIVAROXABAN Ultima dose: 3 giorni prima APIXABAN Ultima dose: 3 giorni prima Ultima dose: 2 giorni prima Ultima dose: 3 giorni prima Ultima dose: 2 giorni prima Ultima dose: 2 giorni prima Di base non necessaria. Solo se elevato rischio tromboembolico e con sospensione prolungata del farmaco. Alto rischio di sanguinamento: dopo 48-72 ore Basso rischio di sanguinamento: dopo 24 ore Lip GY, Douketis JD. Perioperative management of patients receiving anticoagulants. UpToDate, sept 2015.

INTERVENTI CHIRURGICI allo stato attuale PER INTERVENTI URGENTI/ NON DIFFERIBILI (entro le 8 ore): Non si conosce un livello soglia di farmaco residuo che permetta di operare in sicurezza Considerando la rapida emivita, se possibile, cercare di ritardare l intervento/ procedura il piu possibile. Non vi sono evidenze a supporto di un uso profilattico dei fattori pro coagulanti La decisione di iniziare una reversal therapy deve essere individualizzata e basata sul livello di urgenza chirurgica e sul grado di rischio emorragico. Lip GY, Douketis JD. Perioperative management of patients receiving anticoagulants. UpToDate, sept 2015.

SOSPETTO SOVRADOSAGGIO DI NAO IN ASSENZA DI EMORRAGIA CARBONE ATTIVO: se dabigatran assunto entro le 2 ore precedenti se Rivaroxaban assunto entro le 8 ore precedenti se Apixaban assunto entro le 6 ore precedenti Mantenere pressione arteriosa ed output urinario adeguati e valutare dialisi in caso di assunzione di Dabigatran (es. assunzione per tentamen) Osservazione per individuare precocemente eventuali sanguinamenti (osservazione prolungata in caso di insufficienza renale ed epatica)

CONCLUSIONI Nonostante i limiti sulla disponibilità dei test di laboratorio e di presidi terapeutici di dimostrata efficacia, i sanguinamenti da DOA sembrano determinare minore mortalità se confrontata con quanto riscontrato nell uso di TAO Cruciale per la gestione dei pazienti con sanguinamento rimane l inquadramento clinico ed il continuo monitoraggio La disponibilità di antidoti specifici per i singoli DOA costituirà una importante opzione terapeutica utile per il controllo del sanguinamento e per l eleggibilità ad interventi chirurgici non differibili.