Viral Hepatitis - Historical Perspective

Epatite virale Processo flogistico-necrotico del fegato accompagnato da un coinvolgimento sistemico più o meno intenso. Può presentarsi in forma sporadica o in epidemie di varia estensione e gravità

Il fegato

Lobulo epatico

Lobulo epatico

Viral Hepatitis - Historical Perspective Infectious A E Enterically transmitted Viral hepatitis NANB Serum B D C F, G,? other Parenterally transmitted

I virus che causano epatite L epatite virale è causata da differenti virus non correlati immunologicamente 1968 HBV Epatite B (DNA) 1976 HAV Epatite A (RNA) 1977 HDV Epatite Delta (RNA) 1983 HEV Epatite E (RNA) 1988 HCV Epatite C (RNA) Virus epatitici minori : CMV, EBV, HSV, Coxsackie, Parotite, Rosolia (1.5% di tutte le epatiti)

HBV L agente eziologico dell epatite B è l HBV scoperto nel 1968 da Blumberg nel siero di un aborigeno australiano. FAMIGLIA HEPADNAVIRIDAE Virus epatotropi con genoma a DNA. Specie specifici (scoiattolo, marmotta, anitra di Pechino)

HVB Particella sferica, diametro 42 nm Involucro esterno HbsAg (7 nm) costituito da lipoproteine e carboidrati Nucleo Centrale Core (27 nm) Genoma : Molecola a DNA circolare a parziale doppia elica. 3.2 kb. Una catena lunga a polarità negativa (L-) e una catena corta a polarità positiva (L+) di lunghezza variabile (50-80%) DNA polimerasi

Particella di Dane 1000-10.000 :1

HBV: Microscopia Elettronica

HBV: genoma Il genoma di HBV contiene quattro geni principali (C,P,S,X) le cui sequenze sono ampiamente sovrapposte Gene C proteine core Gene P attività polimerasica e trascrittasi inversa Gene S proteine dell involucro lipoproteico (maggiore, media, grande) Gene X proteina (transattivante) che condiziona direttamente e indirettamente l espressione genica virus-ospite. proteina X indispensabile per la replicazione in vivo e la diffusione del virus.

HBV Genoma

HBV Ciclo replicativo Penetrazione nella cellula per endocitosi Il virus si libera dal rivestimento e il genoma raggiunge il nucleo Completamento del tratto a elica singola del DNA (polimerasi tissutali, polimerasi virus specifica) Conversione del DNA circolare aperto in DNA circolare chiuso covalentemente ccc-dna (topoisomerasi nucleari) che serve come template trascrizionale per l RNA polimerasi II dell ospite.

HBV - Ciclo replicativo Trascrizione di una elica del DNA circolare in RNA a elica singola (RNA polimerasi dell ospite) RNA pre genomici e RNA specifici per le proteine virali Tutti gli RNA virali sono trasportati nel citoplasma dove vengono tradotti nelle proteine del core, envelope, polimerasi, polipeptidi X e pre C Successivamente i capsidi sono assemblati nel citoplasma.

HBV - Ciclo replicativo Durante questo processo 1 molecola di RNA è incorporata nel core in via di assemblaggio Dopo la incapsidazione inizia la trascrizione inversa dell RNA in DNA Sintesi prima catena di DNA mediante trascrittasi inversa associata al core virale. L RNA usato come template è degradato. Sintesi della seconda catena del DNA usando come stampo la prima.

HBV - Ciclo replicativo Alcuni core contenenti il genoma virale maturo sono ri-trasportati nel nucleo riserva di ccc-dna La maggior parte dei core virali raggiungono la membrana cellulare che esprime proteine virali dell envelope e vengono liberate all esterno della cellula.

HBV ciclo replicativo

Hepadnavirus - Retrovirus Hepadnavirus e Retrovirus Trascrizione del DNA a partire dall RNA filogeneticamente correlati implicazioni per la terapia con analoghi nucleosidici (lamivudina, adefovir, tenofovir,entecavir). TERAPIA SOPPRESSIVA, NON ERADICANTE!

Significato del ccc-dna Funziona come modello per la trascrizione dell mrna necessario per la replica virale Molecola molto stabile. Generalmente non viene rimosso dalla terapia antivirale La lunga emivita negli epatociti spiega la formazione di nuovi virioni infettivi, la riattivazione dell infezione dopo interruzione della terapia soppressiva, la riattivazione in condizioni di deficit immunità cellulare La clearance del ccc-dna dalle cellule infette è il fattore limitante la risoluzione definitiva dell infezione

HBV Patogenesi Il danno epatocitario consegue alla risposta immunitaria dell ospite alla infezione Linfociti CD8 + (citotossici) riconoscimento e distruzione degli epatociti infettati da HBV riconoscimento di determinanti antigenici di HBV presenti sulla membrana degli epatociti ( HbcAg, HbeAg) espressi insieme con gli antigeni di istocompatibilità di Classe I (HLA-I) Il riconoscimento causa - lisi diretta dell epatocita e - rilascio di IFN γ e TNF-α che possono deprimere la replica virale.

Risposta cellulare I linfociti T CD4+ cooperano con i linfociti T CD8+ e stimolano i linfociti B a produrre anticorpi specifici neutralizzanti (anti-hbs) Antigen presenting cells fagocitano : virioni, particelle di HBsAg, epatociti infetti, degradano e presentano gli antigeni sulla superficie della cellula nel contesto dell HLA di classe I e II (attivazione T helper)

Meccanismi del danno immunomediato

HBV : diffusione Per il virus B la sorgente di infezione è costituita da soggetti affetti dalla malattia acuta e cronica Rapporto tra infezioni apparenti/inapparenti = 1/15 All età di 40 anni circa il 40% della popolazione presenta uno o più marcatori di avvenuto contatto con il virus B

HBV diffusione Nel mondo: 2 miliardi di persone sono state infettate da HBV 350 milioni di persone hanno sviluppato infezione cronica (25-30% cinesi) 4 milioni di infezioni acute ogni anno 60-80% di tutti gli epatocarcinomi 500.000-1.000.000 morti/anno

HBV prevalenza La prevalenza di infezione da HBV non è omogenea nel mondo Aree ad alta endemicità : HBsAg > 8%, anti HBc 70-90% ( Cina, Mongolia, Africa sub-sahariana.) Aree a media endemicità : HBsAg 2-7%,anti-Hbc 20-55% (Est Europa, India, Paesi del Mediterraneo) Aree a bassa endemicità : HBsAg < 2%, anti-hbc < 20% ( Nord, Ovest, Centro Europa, Nord America, Australia)

HBV Prevalenza nel mondo

HBV diffusione Il vaccino anti HBV è disponibile dal 1981-1982 WHO-Unicef stimano che nel 2004 153 Paesi hanno introdotto la vaccinazione anti-hbv nella schedula prevista per l infanzia Circa il 50% dei bambini nel mondo ha ricevuto 3 dosi entro il primo anno. Purtroppo le aree a bassa copertura vaccinale sono proprio quelle a più alta endemia di infezione.

HBsAg Prevalence in Europe is Generally Low but is Higher in Southern and Eastern Areas HBsAg Prevalence in Europe 2.1% 2.0 >8% 2 8% 1 2% <1% Prevalence HBsAg (%) 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.65% 0.4 0.8% 1.5% 1.7% 0.2 WHO Collaborative Centre, University of Antwerp, WHO/EURO and Publications 0.0 France Germany Italy Spain Greece Zarski JP et al. J Hepatol. 2006;45:355 360 Robert-Koch Institute. Epidem Bull. 2005;46:421 436 D Amelio R et al Am J Epidemiol. 1992;135:1012 1018 Sola R et al. Med Clin (Barc). 2002;119:90 95 Gogos CA et al. Eur J Epidemiol. 2003;18:551 557

Epatite B in Italia Paese a endemicità intermedia fino alla fine degli anni 70 (prevalenza HBsAg 2-5%, anti-core 12-18%) 1991 introduzione vaccinazione obbligatoria (neonati al 3 mese, adolescenti 12 anno) Nel 2003 stop vaccinazione negli adolescenti la maggior parte dei nati dopo il 1979 è vaccinata Nuove infezioni <2 per 100.000. Sud, isole > nord >maschi, > 24 anni Portatori cronici < 2 % della popolazione generale

The Changing Face of HBV Infection in Italy Incidence: 10.4 / 100.000 yrs (1990) 2 / 100.000 yrs (2001) Prevalence: 4% (1990) 1.5% (2008) Mean age of chronic carriers: 33.4 ± 12.1 yrs (1990) 45.5 ± 14.2 yrs (2002) Prevalence of Delta positive: 23% (1987) 6.1% (1997) Data from: ISS, AISF, Mele et al. 2003, Sagnelli et al. 1992, Gaeta et al. 2000

HBV Genotipi Il sequenziamento del DNA virale di molti isolati di HBV ha confermato l esistenza di differenti genotipi virali (8 genotipi A-H, 4 sottotipi d,y,w,z) con una caratteristica distribuzione geografica.

Genotipizzazione HBV Genotipo C Più spesso associato con malattia epatica severa e HCC rispetto al genotipo B Genotipo B Associato con sieroconversione da HBeAg ad anti-hbe in età più giovane rispetto al genotipo C Genotipi A e B Più alto tasso di risposta antivirale e perdita HBeAg in seguito a terapia con pegifn alfa rispetto al genotipo D e C, HBV Genotyping Line Probe Assay Marker line Conj. control Amp. control Genotype A Genotype B Genotype C Genotype D Genotype E Genotype F Genotype G 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.

HBV Resistenza agenti fisici HBV deve la sua notevole diffusione alla sua particolare resistenza ambientale 15 anni -20 C 6 mesi ambiente 4 ore 60 C 2 ore 15 minuti 160 C (secco) 120 C (umido)

HBV: resistenza agenti chimici 18 ore formalina al 20% in alcool 70 vol 12 ore formaldeide acquosa 60% 10 ore glutaraldeide al 2% 90 minuti sterilizz. ossido di etilene 55 C* 30 minuti ipoclorito di sodio 2.5% * Necessaria ventilazione per 48h (materiali non porosi)

HBV modalità trasmissione Trasfusione di sangue ed emoderivati (oggi = 0.007-0.002% per unità di sangue trasfuso) Scambio di siringhe tra TD ev Rapporti Sessuali Trasmissione verticale Scambio oggetti da toilette (rasoi, spazzolini) Tatuaggi, piercing, manicure/pedicure Procedure mediche invasive (occasionale)

Risk Factors for Acute Hepatitis B United States, 1992-1993 Heterosexual* (41%) Injecting Drug Use (15%) Homosexual Activity (9%) Household Contact (2%) Health Care Employment (1%) Unknown (31%) Other (1%) * Includes sexual contact with acute cases, carriers, and multiple partners. Source: CDC Sentinel Counties Study of Viral Hepatitis

Liquidi biologici che trasmettono l infezione Sangue Sperma Secrezioni cervicali-vaginali Sangue mestruale (Latte materno, Saliva, Bile)

Concentration of Hepatitis B Virus in Various Body Fluids High Moderate Low/Not Detectable blood semen urine serum vaginal fluid feces wound exudates saliva sweat tears breastmilk

Vie di trasmissione parenterale APPARENTE (classica) parenterale INAPPARENTE

VIA PARENTERALE APPARENTE (CLASSICA) : Inoculazione di sangue o di derivati del sangue infetto. Uso di aghi, siringhe, strumenti chirurgici contaminati da HVB Trapianto di organi infetti

Via parenterale inapparente Penetrazione del virus attraverso microlesioni della cute e delle mucose mucosa orale, mucosa genitale Oggetti da toilette (rasoio, spazzolino da denti forbicine ) Rapporti sessuali omo/etero. (Rapporto sex con soggetto affetto da ep. acuta B rischio di infezione del 25% casi) Tatuaggi, piercing,manicure-pedicure Graffi, morsi occasionalmente Via materno-fetale (durante il parto)

HBV trasmissione nosocomiale HBV è il virus che si trasmette più facilmente ( HBV> HCV> HIV) Rischio medio di acquisire l infezione dopo puntura con ago contaminato con sangue infetto è del 30% per HBV, 2-3% per HCV, e dello 0.3% per HIV Trasmissione operatore paziente Negli ultimi 25 anni sono state circa 40 le segnalazioni di infezioni da HBV trasmesse da operatore sanitario a paziente

HBV trasmissione nosocomiale Prima del 1987 nove clusters di trasmissione da operatore a paziente si erano verificati in ambito odontoiatrico Aumentato uso di interventi di controllo delle infezioni nessun ulteriore caso segnalato > 1987 Rischio di trasmissione associato soprattutto a procedure di chirurgia ginecologica, addominale, ortopedica e cardiotoracica e allo stato di portatore dell operatore

HBV Clinica Incubazione 2-6 mesi FORMA ITTERICA Periodo pre-itterico : malessere generale, astenia, anoressia, disgusto per il fumo, artromialgie, cefalea, febbre (50% casi), nausea, dispepsie, dolenzia dell ipocondrio destro (distensione glissoniana), rash maculo-papulare non frequente Incremento AST, ALT, allungamento Tempo Protrombina Acrodermatite papulosa di Crosti-Giannotti: piccole lesioni eritematopapulose non pruriginose al volto, tronco, arti simmetricamente.

HBV clinica Periodo itterico: subittero sclerale, ittero cutaneo, scomparsa della febbre, ipercromia urinaria, ipocolia fecale, prurito lieve Epatomegalia dolente, splenomegalia 20-50% casi Incremento AST, ALT, Bil Tot e Dir, TP Convalescenza: riduzione dell ittero, ricolorazione feci, riduzione astenia. Graduale riduzione transaminasi, normalizzazione TP Può durare 1-2 mesi

Esami di Laboratorio Iperbilirubinemia di tipo misto (2-3 mg-30 mg/dl) Aumento spiccato degli indici di citolisi epatica : GOT, GPT Aumento del tempo di protrombina Modesto aumento delle gamma-globuline

HBV Forme cliniche EPATITE ASINTOMATICA (frequente) EPATITE ANITTERICA EPATITE COLESTATICA EPATITE FULMINANTE

EPATITE FULMINANTE Incidenza 1 % Necrosi massiva (> 80%) degli epatociti con grave e rapida compromissione di tutte le funzioni metaboliche dell organo. Sonnolenza, inversione ritmo sonno-veglia, deficit severo della coagulazione, ammonio, foetor hepaticus, encefalopatia epatica, flapping tremor, febbre, rapida riduzione delle transaminasi, leucocitosi. Fegato piccolo necrotico. Letalità 75% dei casi (emorragie, insuff. renale) Trapianto di fegato

HBV istologia Nell adulto sano l epatite B cronicizza nel 5-10% casi Persistenza di HbsAg > 6 mesi = cronicizzazione. Transaminasi normali o alterate

Classificazione epatiti croniche virali Grado di attività : epatite cronica minima, lieve, moderata, severa. Punteggio (score) del grading (intensità della necrosi e della infiammazione). Grado di fibrosi : punteggio dello staging

Grading e Staging Grading (intensità di necrosi e di attività infiammatoria) - epatite periportale - Necrosi confluente e panacinare - Attività lobulare - Infiammazione portale Staging (intensità della fibrosi) Punteggio (max 18) 0-4 0-6 0-4 0-4 0-6 Ishak e coll. J Hepatol, 1995

Histologic Progression of hepatitis monitored by Liver Biopsy Inflammation Grade Measure of severity and ongoing disease activity 0-4 (METAVIR) Inflammation leads to scarring/fibrosis Fibrosis Stage Amount of fibrous scar tissue 0-4 (METAVIR) Stage 4 = cirrhosis Indicates long-term disease progression Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246. No fibrosis Cirrhosis

Procedura invasiva Complicanze: 0.5-2% Sconsigliata in pz piastrinopenici o con ipoprotrombinemia

Assessment liver fibrosis Transient elastograph (Fibroscan) When the liver is stiff the prognosis is bad Hippocrates Evaluation of liver fibrosis by measurement of liver stiffness

Fibroscan: Monitoraggio progressione 3 7,1 12,5 27,5 37,5 49 54 63 75 kpa cirrosi OV 2/3 history of ascites variceal bleeding Foucheretal.Gut2006

Epatite cronica persistente

Epatite cronica attiva

Epatite cronica attiva

Epatite cronica cirrogena

Cirrosi

Natural History of Chronic HBV Infection Resolution Stabilisation Compensated Cirrhosis Acute Infection Chronic Hepatitis Cirrhosis Liver Cancer 2-8%/yr Death Chronic Carrier Progression Decomp.Cirrhosis (death) <5% 20% 4-5% /yr 30-50 Years HBV-related factors Persistence of replication viral mutants, genotype Host-related factors Sex, Age, Immune competence status Environmental factors Alcohol abuse, HDV, HCV, HIV

Characteristics of Italian CHB Patients 17% 7.1% 2.9% 73% HBeAg-positive patients with HBV- DNA < 9 Log cp/ml HBeAg-positive patients with HBV- DNA > 9 Log cp/ml HBeAg-negative patients with HBV- DNA < 7 Log cp/ml HBeAg-negative patients with HBV- DNA > 7 Log cp/ml Berg T et al. J Hepatol. 2008; 2(S1):S225

Infezione da HBV nei pazienti immunodepressi La riattivazione di HBV è una complicanza frequente nei pazienti con infezione cronica che ricevono terapie citotossiche / munosoppresseve Il rischio di riattivazione è commisurato alla intensità della immunosoppressione Lo stato di immunosoppressione esalta la replica virale con conseguente incremento del numero di epatociti infettati

Epatite B diagnosi Ricerca marcatori sierologici di HBV (test ELISA) Determinazione carica virale (HBV-DNA): Attività di replica virale implicazioni per l inizio della terapia Monitoraggio efficacia terapia

Marcatori HBV HBsAg /anti-hbs HBcAg(fegato)/anti-Hbc (IgM-IgG) HBeAg/ anti-hbe HBV-DNA

HBV decorso infezione acuta

HBV decorso marcatori

HBV significato marcatori HbsAg marcatore di infezione in atto Anti-Hbs anticorpo neutralizzante indice di infezione risolta (titolo >10mUI/ml) Anti-Hbc Ab totale è espressione di esposizione all HBV sia per infezione pregressa (HbsAg -) sia per infezione in atto (HBsAg+) Anti HBc IgM ab Marcatore di infezione acuta in atto

HBV significato marcatori HbeAg segno di replica del virus selvaggio e di elevata infettività. E parte strutturale del nucleocapside. Si può riscontrare sia nell infezione acuta sia cronica. Scompare nelle acute risolte e nelle croniche inattive Anti-Hbe può essere presente sia nei soggetti immuni sia nei soggetti infetti. E presente nei soggetti con epatite cronica inattiva sia nei portatori dei mutanti HBeAg-minus di HBV con DNA +

Profilo marcatori/fase di malattia EPATITE ACUTA: HBsAg +, HbeAg+, anti-hbcigm+, anti-hbcigg+, HBV-DNA+ EPATITE CRONICA: HBsAg+, HBeAg +/-, anti-hbe +/-, anti-hbcigg+, HBV-DNA +/- SOGGETTO IMMUNE: HbsAg-, anti-hbc +. Anti-HBs +

HBV DNA Determinazione quantitativa dell HBV-DNA Metodo di scelta : Real Time PCR Rivelazione in tempo reale dell accumulo del prodotto della PCR tramite il monitoraggio dell intensità di emissione di coloranti fluorescenti rilasciati durante l amplificazione Ampio range dinamico: 12-110 milioni di copie/ml

HBV mutante pre-core Nel 1989 identificato un virus HBV, con una mutazione puntiforme nella regione pre-core ( nucleotide 1896) Tale modificazione rende HBV incapace di produrre HbeAg Il virus mutante è associato ad una forma di epatite cronica più severa ( HbsAg+, antihbe+, HBV-DNA+), meno responsiva alla terapia interferonica. I virus mutanti, incapaci di produrre HbeAg, riescono ad eludere la risposta immunitaria dell ospite, si selezionano e diventano la popolazione dominante.

Evolution in the prevalence of HBeAg cases in Italy 41,5 58,5 9,5 Giusti, 1991 N=534 HBeAg+ HBeAg- 90,5 Gaeta, 1997 N=834 86,4 13,6 Sagnelli, 2007 n=1336

HBV profilassi passiva Gammaglobuline iperimmuni specifiche anti-epatite B (UmanBig, 383 euro/fiala da 540 UI) Da pool di plasma di donatori selezionati Disponibilità molto scarsa, costo elevato Dose 12-20 UI/Kg peso (800 UI) entro 48-72 ore dal contagio Esposizione accidentale parenterale (apparente, in apparente) a sangue di soggetto HbsAg + Neonato da madre HbsAg+ Somministrare contemporaneamente ( in altra sede) 1 dose vaccino

HBV: profilassi attiva Vaccini plasma derivati: particelle di antigene di superfice (HBsAg) isolate e purificate dal plasma di soggetti infetti. Altamente efficaci. Rischio di trasmissione di agenti infettivi Vaccini ricombinanti prodotti con tecniche di ingegneria genetica. Incorporazione il gene per Ag superficie in differenti vettori di espressione ( lieviti, E. coli, linee cellulari di mammiferi) di HBV. Quelli derivati da lieviti sono i più utilizzati

Vaccini ricombinanti Contengono solo HbsAg 3 dosi : 0, 1, 6 mese +/- 1 dose booster Titolo protettivo >= 10UI/ ml ( tasso di protezione >95% adulti sani)

HBV vaccinazione Vaccinazione obbligatoria in Italia dal 1991 per: Tutti i nuovi nati. Dosi al 3, 5, 11 mese contemporaneamente alle altre vaccinazioni obbligatorie ( polio-difterite-tetano). Protezione 100% casi Tutti gli adolescenti nel corso del 12 anno di vita ( primi 12 anni di applicazione della legge periodo di tempo necessario per ottenere la saldatura immunitaria tra nuovi nati e adolescenti)

Obiettivi della terapia Una completa eradicazione del virus (perdita di HBsAg con sieroconversione ad anti-hbs) è un end-point difficilmente ottenibile con le terapie attualmente disponibili, data la loro inefficacia nei confronti del cccdna e delle sequenze di HBV integrate nel genoma cellulare

Obiettivi reali della terapia Indurre una soppressione durevole della replicazione virale al fine di determinare riduzione / risoluzione della necro-infiammazione epatica Prevenire la progressione della fibrosi Ridurre il rischio di cirrosi, insufficienza epatica ed epatocarcinoma

Primary Goal of anti-hbv Therapy Preventing Cirrhosis, HCC, and Death Durable Suppression of HBV Replication

Indicazioni al trattamento Il trattamento è indicato nei pazienti a maggior rischio di progressione della malattia epatica: HBV DNA > 10 5 copie/ml (> 10 4 negli HBeAg -) ALT > 2 x VN Biopsia epatica indicativa di epatite cronica con moderata/severa attività

Therapy For Hepatitis B is Rapidly Evolving Approved Drugs Conventional Interferons (IFNs) Lamivudine (LMV) Adefovir (ADV) Monotherapy Pegylated Interferon a-2a (PEG-IFN) Sequential therapy Entecavir (ETV) Telbivudine (LdT) Combination therapy?

Farmaci anti- HBV : potenza & barriera genetica 100 80 60 Potency 40 20 0 L O Genetic Barrier HI G W H Garcia - Gasco et al. Journal of HIV Therapy. Vol 12 ;1: 2007

Strategie terapeutiche Trattamento curativo (IFNα, PEG IFN α2a ) Durata definita nel tempo, effetto immunomodulante, SR dopo sospensione terapia ( 40%) Trattamento soppressivo (analoghi nucleotidici) Azione antivirale, non azione immunomodulante frequente relapse alla sospensione, durata prolungata/indefinita, ben tollerate, mutanti resistenti

.quale terapia. Opzioni terapeutiche: trattamento IFN (PegIFN alfa-2a) Analoghi Nucleos(t)idici 1) Durata definita: - con Peg-IFN IFN: 48 settimane - con NUCs *: HbeAg + ( stop dopo 6-12 mesi dalla siero conversione antihbe) 2) Durata indefinita - con NUCs ( pz.hbeag + che non sieroconvertono e pz. HbeAg -) * impossibile predire la durata del trattamento prima dell inizio della terapia, essendo dipendente dalla sieroconversione antihbe

Evoluzione nel trattamento dell HBV - 2 classi di F con diverso meccanismo d azione e profilo tossicità - 7 agenti antivirali ad oggi approvati 1992 1998 2002 2005 2006 2008 and beyond IFN alfa LAM ADV ETV LdT The New Era Terapia orale PegIFN alfa-2a Interferoni L- nucleosidi Fosfonati aciclici (nucleotidici) Analogo deossiguanosina TDF** Emtricitabina** Clevudine* Combination Rx? **Tenofovir + Emtricitabina: approvati nel trattamento dell HBV in HIV *non approvato dall FDA per il trattamento dell epatite cronica HBV

Efficacy Varies among Nucleos(t)ide Analogs HBV DNA mean reduction at 1 year HBeAg-negative patients HBV DNA PCR negativity at 1 year HBeAg-negative patients HBV DNA level (log copies/ml) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 6.9 3.9 log 7.4 7.6 7.7 5 log 4.4 log 5.2 log ADV 2 LAM 1 ETV 3 LdT 1 PCR negative (%) Data not from head-to-head studies. Design, inclusion and evaluation criteria may differ. HBV DNA thresholds: 1000 copies/ml (ADV); 300 copies/ml (LAM, LdT, ETV); 400 copies/ml (TDF) 100 80 60 40 20 51% 71% 90% 88% 93% ADV 4 LAM 1 ETV 5 LdT 1 TDF 6 95% LdT 7 1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576 2588; 2. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001 1010; 3. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011 1020; 4. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800 807; 5. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011 1020; 6. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46 (S1):290-291A; 7. Globe study: data on file.

ETV LDT TDF Incidence of Resistance in Patients Treated with Nucleos(t)ide Analogs Overtime 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Year 1 Year 3 Year 5 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 LAM ADV ETV in LAM-R LDT in EU Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96; Lok et al Gastroenterology 2003; 125 : 1714-1722; Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006;13:278-288; Hadzyiannis et al NEJM 2005; 352 : 2673-2681; Chang et al. NEJM 2006; 351: 1001-1010; Lai et al NEJM 2006; 354: 1011-1020; Lai et al Abstract # 91, AASLD 2006. Colonno R et al. Abstract #110, AASLD 2006. Globe study. Data on file. Keefee et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:268-274.

HDV

HDV Virus Delta (HDV) scoperto nel 1977 da Mario Rizzetto Virus difettivo la sua capacità infettante dipende da HBV Particella sferica, 36 nm diametro, rivestita da HbsAg, contenente RNA circolare ad elica singola + Antigene Delta Il virus è trasmesso dagli stessi materiali biologici che trasmettono HBV 20% dei portatori di HBV sono HDV positivi

Geographic Distribution of HDV Infection Taiwan Pacific Islands HDV Prevalence High Intermediate Low Very Low No Data

Epatite Delta : clinica COINFEZIONE : infezione simultanea da HBV/HDV Decorso simile ad una epatite acuta B Presenza di HDVAg/anti HDV + HbsAg+, anti-hbcigm+ SUPERINFEZIONE: infezione da HDV in pazienti già portatori di HBsAg. Epatite acuta grave, (5-20% forme fulminanti ) epatite cronica severa, cirrosi HDVAg/antiHDV + HBsAg+, antihbcigm -

EPATITE FULMINANTE HBeAg+ HBeAg- HBsAg loss: -3% con Peg-INF -0% con NUC Tassi di HBe sieroconversione, negativizzazione HBV e normalizzazione ALT, a 1 anno di terapia con Peg-INF-alfa 2a, Lam, ADV, ETV, TDF, LdT in pz HBeAg + (in alto) e HBeAg- (in basso), con epatite cronica B

HBV storia naturale