L ipofosfatasia (HPP) Fare clic per modificare lo stile del sottotitolo Salvatore Scommegna dello schema 7 giugno 2017
Che cos è E una rara malattia metabolica del metabolismo minerale, causata da mutazioni del gene che codifica per la fosfatasi alcalina non tessuto-specifica (TNSALP), =>deficit dell attività enzimatica della FA Conseguenze cliniche a carico di Apparato osteo-muscolare Dentizione Funzione respiratoria SNC (convulsioni) Apparato renale (nefrocalcinosi)
La fosfatasi alcalina Esistono 4 geni codificanti vari isoenzimi della fosfatasi alcalina., 3 dei quali sono tessuto specifici Il più importante (95%) è il non tessuto-specifico, è espresso ubiquitariamente, ma soprattutto nell osso, fegato, rene La sua principale funzione è contribuire alla mineralizzazione di
Fisiopatologia La TNSALP ha un ruolo essenziale nel regolare la mineralizzazione di osso e denti ed il metabolismo della vitamina B6 A livello osseo e dentale la sua carenza porta ad accumulo di Pirofosfato inorganico (ipp), che inibisce la mineralizzazione ossea => rachitismo o osteomalacia, nonostante livelli circolanti normali o elevati di Ca e P Manifestazioni ossee: ridotta mineralizzazione, fratture spontanee, perdita di denti, calcificazioni dei tessuti molli => osteoartrite, calcificazioni arteriose
Genetica Gene ALPL mappato su 1p36 Le sue mutazioni ne riducono l attività e quindi la sintesi enzimatica di ALP La trasmissione è AD o AR Le forme più severe sono a trasmissione AR, le più lievi AD o AR La penetranza è variabile, per cui l espressione clinica è molto ampia Scarsa correlazione genotipo - fenotipo
Epidemiologia Prevalenza molto variabile In Europa la forma grave colpisce 1:300.000 individui La prevalenza della forma lieve a trasmissione AD è stimato possa essere in Europa fino a 1: 6370 individui
Espressione fenotipica L espressione fenotipica è molto variabile, da forme letali a lievi Debole correlazione genotipo fenotipo La presentazione clinica e la gravità dei sintomi sono inversamente proporzionale all età di esordio (le forme più gravi sono quelle ad esordio prenatale neonatale) La prognosi è tanto peggiore quanto più sono precoci le manifestazioni d esordio La diagnosi può essere difficile e tardiva, quando esordisce in età pediatrica ed adulta
Manifestazioni cliniche Le principali manifestazioni cliniche sono correlate al difetto di mineralizzazione di osso e dente (rachitismo, osteomalacia, fratture, perdite di denti) Possibili altre manifestazioni sistemiche: Convulsioni Insufficienza respiratoria Manifestazioni renali (nefrocalcinosi, calcoli renali) Dolore cronico
Classificazione Perinatale letale Perinatale benigna Infantile Pediatrica Adulta Odonto-HPP Frequente overlap tra le varie forme
Forma perinatale E la forma più grave, di solito letale alla nascita o nei primi giorni di vita Diagnosi ecografica in utero nel secondo trimestre (deformità ossee, grave ipomineralizzazione scheletrica) Difficile differenziarla da altre displasie scheletriche Convulsioni responsive alla B6 sono un segno prognostico negativo (manifestazione esclusiva della forma infantile) Nella maggior parte dei casi decesso precoce per insufficienza respiratoria (ipoplasia
Forma perinatale benigna L ecografia prenatale mostra alterazioni analoghe alla forma letale, ma che tendono al miglioramento spontaneo, il neonato è quasi normale Prognosi favorevole E praticamente impossibile distinguerla, in base ai dati ecografici prenatali, dalla forma letale Diagnosi differenziale: osteogenesi imperfetta (forme gravi), nanismo congenito, dispasia camptomelica, condrodisplasie
Forma infantile Normali alla nascita, sintomi compaiono nei primi 6 mesi di vita failure to thrive, ipomineralizzazione generalizzata con rachitismo, deformità toraciche, fratture costali, grave ipotonia e debolezza muscolare Ipercalcemia, nefrocalcinosi per l ipercalciuria Convulsioni Disturbi della deglutizione Chiusura precoce suture craniche con ipertensione endocranica
Forma pediatrica Ampia variabilità clinica Manifestazioni compaiono dopo i 6 mesi di vita Sintomi analoghi alla forma infantile Bassa statura, ritardo della deambulazione, deformità scheletriche, scoliosi, frequenti fratture, ipotonia e debolezza muscolare, dolore osteoarticolare cronico, osteomielite cronica non infetttiva La perdita prematura dei denti decidui con carie grave è rilevante per il sospetto diagnostico A volte migliora spontaneamente in pubertà, poi ricompare in età adulta
Forma adulta Grande variabilità di presentazione clinica Esordio dopo la mezza età In anamnesi remota spesso sintomi suggestivi presenti in età pediatrica Sintomi osteoarticolari (fratture da stress, pseudofratture) Dolore osteoarticolare cronico Pseudogotta per deposizione di cristalli nelle articolazioni Spesso confusa con osteoporosi => la terapia con bifosfonati peggiora il quadro Alterazioni renali con calcolosi
Odonto-HPP La forma più lieve, riguarda adulti e bambini Presenti solo alterazioni dentarie senza coinvolgimento scheletrico
Interessamento dentario Prematura caduta denti decidui (soprattutto gli incisivi), più raramente dei permanenti Aumentata incidenza di carie severa Anomala eruzione, forma, colore e struttura del dente Perdita di osso alveolare, allargamento camera pulpare e canale radicolare Alterata mineralizzazione del cemento Alterata dentinogenesi Ipoplasia dello smalto
Simmons JH, Clin Endocrinol
Diagnosi Si fonda sulle manifestazioni cliniche, con le tipiche alterazioni radiologiche e di laboratorio E più difficile nelle forme lievi I bassi livelli ematici di FA sono l alterazione tipica: necessari, ma non sufficienti per la diagnosi Clinica + radiologia tipica + bassi livelli di FA => diagnosi ragionevolmente certa L indagine genetica non è in genere necessaria per la diagnosi, se non nei casi a minore espressività clinica
Range di riferimento Nella valutazione dei livelli di FA, bisogna tenere cont valori di normalità età e sesso-specifici Simmons JH, Clin Endocrinol
Simmons JH, Clin Endocrinol
La gravità dell HPP è inversamente correlata ai livelli di FA circolante Come clinici, siamo abituati a considerare i livelli elevati di FA piuttosto che quelli bassi, per cui forme lievi possono sfuggire
Bassa FA: altre cause Celiachia, ipotiroidismo, malattia di Wilson Anemia grave, malnutrizione, trasfusioni massive di sangue o plasma Fasi iniziali della gravidanza, farmaci Osteogenesi imperfetta grave, displasia cleidocranica, osteocondrodisplasia
Altri esami di laboratorio A differenza delle altre forme di rachitismo o osteomalacia, Ca e P ematici non sono ridotti Possibile ipercalcemia ed ipercalciuria nella forma infantile Possibile iperfosforemia con bassi livelli di PTH nella forma infantile, pediatrica ed adulta PLP (vitamina B6) elevato è un marker specifico di HPP, dosato da alcuni laboratori Altri metaboliti (ad es ipp) sono dosati solo a fini di ricerca
Radiologia Le immagini radiologiche mostrano alterazioni patognomoniche soprattutto nelle forme infantili Nelle forme letali la struttura ossea è quasi del tutto assente Segni di demineralizzazione, rachitismo Fusione prematura delle suture craniche o suture distanziate, osteoporosi, alterazioni metafisarie, incurvamento delle ossa lunghe
Bishop N et al, Arch Dis