Responsabile: Dott. Massimo Valsecchi Redazione: Newsletter N. 7 settembre 2008 D.ssa Giuseppina Napoletano giuseppina.napoletano@ulss20.verona.it Dott. Federico Gobbi fgobbi@ulss20.verona.it D.ssa Nguyen Thi My Dung thimydung.nguyen@ulss20.verona.it Recapiti: tel. 045 8075918 5956 6010-6015 La presente newsletter e le edizioni precedenti sono reperibili nel sito della Regione del Veneto al seguente indirizzo: http://www.regione.veneto.it/servizi+alla +Persona/Sanita/Prevenzione/Stili+di+vit a+e+salute/malattie+viaggiatori+interna zionali/newsletter.htm Nel sito del Dipartimento di Prevenzione ULSS 20 all indirizzo: http://prevenzione.ulss20.verona.it/viagn ews.html Supporto tecnico: Andrea Comin STRONGYLOIDES STERCORALIS Un parassita anche padano I CASI Quando Angela, una graziosa signora ottantaseienne di Padova, si presentò per la prima volta nell'ambulatorio di patologie tropicali, il medico si domandò se non avesse sbagliato indirizzo. Non era mai stata ai tropici e forse nemmeno fuori dalla sua regione! Il suo problema era un prurito persistente e incoercibile, che durava ormai da alcuni anni. Non rispondeva agli anti-istaminici e le rovinava l esistenza. La cute della paziente, su tutto il corpo tranne il volto, era un unico eczema generalizzato, martoriata com era da innumerevoli lesioni da grattamento. Per tutto il resto, la signora godeva di ottima salute. Gli esami cui era stata sottoposta e di cui portava un campionario del peso di circa due chili, documentavano solo un ipereosinofilia oscillante tra il 20% e il 30%. Non essendosi trovate altre cause, le era stata praticata anche una biopsia osteo-midollare, che non aveva documentato alcuna anomalia degna di nota. Numerosi esami delle feci erano risultati negativi. Mario, 76 anni, è sempre vissuto in provincia di Verona, contadino della bassa. Soffre anch egli da anni di intenso prurito cutaneo ricorrente, talora accompagnato da un eruzione eritemato - papulosa. Ha fatto ormai tante volte gli stessi esami ematochimici: bilirubina normale, nessun incremento degli indici di flogosi, non segni di autoimmunità, lieve aumento delle IgE, eosinofilia persistente. Le numerosissime visite a cui è stato sottoposto non hanno risolto il suo problema; i trattamenti antistaminici assunti a cicli non hanno mai avuto grande efficacia. Luigina, 68 anni, anche lei veronese, di Lavagno, lamenta da diversi anni episodi ricorrenti di intensa addominalgia, con sede migrante, solo in rari casi accompagnati da un alvo frequente. E stata visitata in più occasioni da specialisti gastroenterologi, chirurghi e ginecologi; sottoposta a ecografie, colonscopie, TAC, ma la causa dei suoi sintomi non è stata individuata. Gli esami laboratoristici mostrano sempre e solo una lieve eosinofilia. Gabriele, 69 anni, dopo un soggiorno di un mese sulla costa del Kenya, viene ricoverato in un reparto di medicina tropicale per febbre, dolori addominali diffusi, tosse, vertigini, diarrea e sudorazioni profuse. Gli esami di laboratorio evidenziano una marcata eosinofilia. Durante il ricovero il paziente riferisce di essersi occupato del piccolo orto che aveva creato in un angolo
del grande giardino che circondava la casa di Malindi, dove aveva trascorso le vacanze: spesso aveva lavorato nell orto con sandali aperti. Angela, Mario, Luigina e Gabriele sono solo alcuni casi emblematici di una malattia sommersa (rara??) che rimane spesso indiagnosticata e che, in caso di sopraggiunta immunodepressione, può complicarsi e condurre rapidamente il paziente ad exitus: la strongiloidiasi. LA STRONGILOIDIASI La strongiloidiasi è una elmintiasi con caratteristiche epidemiologiche, biologiche e cliniche peculiari rispetto a tutte le altre parassitosi intestinali. È causata dal nematode Strongyloides stercoralis (S. stercoralis), che si acquisisce per contatto diretto di cute integra con terreno contaminato da feci infette. Lo spettro clinico va da un infestazione persistente asintomatica fino alla forma disseminata, nei pazienti immunodepressi, caratterizzata da una letalità prossima al 100%. Elementi di epidemiologia L infestazione da S. stercoralis è descritta in tutti i continenti. Non esistono dati certi di incidenza e prevalenza di malattia, ma viene stimato che l infestazione colpisca tra 30 e 100 milioni di persone nel mondo. È verosimile che si tratti di una stima per difetto, vista la scarsa sensibilità delle metodiche diagnostiche comunemente utilizzate. Predilige i paesi tropicali e sub-tropicali, dove il clima caldo-umido e le precarie condizioni igieniche ne favoriscono lo sviluppo; sono però descritte estese aree di ipoendemia anche in paesi industrializzati e della fascia temperata, tra cui l Italia, in particolare nell area della Pianura Padana (fig.1) (1). Fig 1. Distribuzione di risaie e zone irrigue in Italia del nord (che corrispondono alle aree di prevalenza della strongiloidiasi). Tratta e modificata da: Atlante enciclopedico Touring, Volume 1 Italia, Touring Club Italiano, Milano 1986. 2
Negli ultimi decenni, la maggiore facilità a viaggiare o a spostarsi per lavoro in aree endemiche dai paesi sviluppati, oltre ai movimenti migratori da paesi endemici verso paesi a maggiore sviluppo economico, ha aumentato in questi ultimi la quota di casi di strongiloidiasi importata (2). Per quanto riguarda la strongiloidiasi autoctona, la maggior parte dei soggetti infestati in zone temperate presenta un età media elevata (70-80 anni) e un passato di attività agricole a rischio (lavoro in risaie, aratura o vangatura dei campi con metodi manuali, etc.), come confermato da alcuni studi di prevalenza nelle aree di Pavia e di Novara (3, 4). Riteniamo che in tali aree sia una delle prime, se non la prima causa di eosinofilia dell anziano. Recenti segnalazioni di casi di strongiloidiasi disseminata, quasi invariabilmente mortale, in Italia (Verona, Brescia, Torino, Modena, Firenze, Ivrea) sottolineano inoltre il rischio correlato alla sottostima del problema in queste aree. Non esistono dati certi sulla persistenza o meno di trasmissione nel nostro paese: il miglioramento generalizzato delle condizioni igieniche, assieme alla meccanicizzazione del lavoro agricolo, con drastica riduzione del contatto diretto dei contadini con la terra, hanno fatto virtualmente sparire parassiti che alcuni decenni fa erano piuttosto comuni dalle nostre parti, come lo stesso Ancylostoma duodenale, che si contrae esattamente nello stesso modo dello S. stercoralis. Perché S. stercoralis è ancora tra noi? La spiegazione risiede nel suo ciclo biologico, del tutto peculiare. Ciclo biologico Il ciclo evolutivo dello S. stercoralis si caratterizza per la sua complessità (Fig. 2). Fig. 2 Ciclo vitale di S. Stercoralis L infestazione avviene per contatto diretto della cute integra del soggetto (generalmente la cute delle piante dei piedi) con terreno contaminato da feci infette. Dopo la penetrazione tissutale, le larve infestanti filariformi (L3) entrano nel circolo venoso e migrano a livello del cuore destro, dell apparato respiratorio e infine del duodeno, dove maturano a femmine adulte partenogenetiche (fig.3). Fig. 3 Femmina adulta di S. Stercoralis ( da coltura). (Foto M. Gobbo, Servizio di Epidemiologia e Laboratorio per le Malattie Tropicali, Ospedale S. Cuore, Negrar) 3
A questo livello la femmina depone uova che subito si trasformano nel lume intestinale in larve rabtitoidi (L1) che vengono poi eliminate con le feci. Il ciclo avviene in circa 3-4 settimane. Il ciclo vitale del parassita nell ambiente esterno può poi evolvere in un ciclo sessuato a vita libera. Caratteristica esclusiva dello S. stercoralis è quella di poter sviluppare un ciclo endogeno di autoinfestazione, che determina la persistenza dell infestazione anche a notevole distanza temporale dalla presunta prima infestazione. Infatti, all interno del lume intestinale le larve non infestanti (L1) (Fig.4) si trasformano nella forma infestante (L3) (Fig 5) e acquisiscono la capacità di penetrare attraverso la mucosa o la cute perianale, dando origine a continui e ripetuti cicli endogeni, per tutta la durata della vita dell ospite. Per gli altri parassiti umani, come probabilmente per lo stesso S. stercoralis, il miglioramento delle condizioni igieniche ha verosimilmente interrotto la trasmissione: ma quest ultimo, a differenza di quasi tutti gli altri elminti, ha la capacità, appunto, di dare origine a continui cicli di autoinfestazione. Quindi la malattia che osserviamo, al giorno d oggi, prevalentemente in età geriatrica, riflette un infestazione contratta in genere molti decenni prima, quando non addirittura in età infantile. Fig. 4 Larva rabditoide L1 all esame coproparassitologico diretto. (Foto M. Gobbo) Fig. 5 Coltura in agar con identificazione di larve filariformi L3. (Foto M. Gobbo) 4
Aspetti clinici Nei pazienti immunocompetenti l infestazione da S. stercoralis è spesso asintomatica o paucisintomatica, ma può essere sospettata per un quadro di eosinofilia di accompagnamento, che tuttavia può anche mancare. I disturbi principali sono legati al ciclo migratorio del parassita, con variabili sintomi gastroenterici, respiratori o cutanei. Nelle forme complicate, i segni e sintomi di malattia sono più intensi, hanno un evoluzione ingravescente e arrivano a coinvolgere sedi generalmente distanti dal ciclo migratorio del parassita. Sono riconosciute tre forme cliniche di strongiloidiasi (5): strongiloidiasi intestinale: infestazione con presenza di parassiti adulti nel tratto intestinale; sindrome da iperinfestazione: aumento della carica parassitaria per accelerazione dei cicli di autoinfestazione endogena in assenza di una diffusione di larve a distanza dall usuale circuito migratorio; strongiloidiasi disseminata: diffusione sistemica di larve filariformi invasive verso distretti distanti dal loro normale circuito migratorio, con potenziale invasione di ogni organo e apparato. La forma disseminata, in cui spesso l eosinofilia è assente, è favorita da condizioni di immunodepressione spontanea o iatrogena dell ospite: trattamenti corticosteroidei o immunosoppressivi (talora praticati per una eosinofilia idiopatica o per una sospetta vasculite), malattie oncoematologiche, trapianti d organo, infezione da HTLV-1. Conduce il paziente ad exitus nella quasi totalità dei casi, per complicanze infettive e/o insufficienza multiorgano legate all invasione larvale. Del tutto ignota la reale incidenza di queste forme, considerate rare forse solo per scarsa capacità diagnostica e conoscenza del problema. Diagnosi Non esiste un accordo generale in letteratura sulla strategia diagnostica ottimale: manca, infatti, un test che rappresenti il gold standard (6). Gli esami diagnostici comunemente utilizzati, l esame coproparassitologico e la coprocoltura in Agar, hanno una sensibilità limitata da una escrezione irregolare o bassa di larve, soprattutto nelle infestazioni croniche. Per aumentarne la sensibilità almeno fino al 40-50%, nei centri specializzati l esame coproparassitologico viene eseguito previo arricchimento su almeno 5 campioni ottenuti in giorni diversi. Vista la necessità di un test diagnostico più sensibile, sia per la diagnosi iniziale sia per un adeguato follow up, si stanno studiando alcune metodiche di immunodiagnosi (ELISA, immunofluorescenza indiretta), attualmente disponibili solo presso pochi laboratori specializzati. La notevole superiorità di sensibilità diagnostica di questi test li renderebbe di prima scelta per lo screening iniziale di malattia. 5
Attualmente in Italia è possibile effettuare un esame in immunofluorescenza indiretta soltanto presso il Centro di Malattie Tropicali di Negrar (7). Nel caso di infestazione disseminata le larve filariformi o i parassiti adulti possono essere identificati in pressoché tutti i tessuti e liquidi biologici: escreato, broncolavaggio, urine, liquido pleurico, liquido ascitico, liquor, etc. La diagnosi diventa dunque agevole, ma, quasi sempre, è troppo tardi! È quindi fondamentale procedere ad un accurato screening dei pazienti a rischio. Criteri per lo screening di strongiloidiasi soggetti di origine extra-comunitaria (non necessariamente tropicale, l infestazione è molto diffusa anche in alcuni dei paesi dell Est Europa); italiani (qualsiasi età) che abbiano soggiornato in paesi ad alta endemia e che presentino eosinofilia > 500/_l (associata o meno a prurito o eruzione cutanea); italiani anche senza alcuna storia di soggiorni all estero, nati nel 1940 o prima, che presentino eosinofilia > 500/_l; soggetti HTLV-1 positivi; soggetti con immunodepressione (secondaria a patologia o iatrogena), o candidati a terapie corticosteroidee sistemiche o immunosoppressive (anche per trapianto d organo). L iter diagnostico proposto dal Centro di Malattie Tropicali Ospedale Sacro Cuore di Negrar prevede: 1) Emocromo con formula; 2) Sierologia mediante immunofluorescenza indiretta, da eseguire presso il Laboratorio dell Ospedale di Negrar (il test è inserito nel Prontuario Regionale, l impegnativa va compilata con la dicitura: anticorpi anti Strongyloides, non è necessaria prenotazione). Nel caso dei soggetti che non hanno soggiornato all estero, lo screening in caso di negatività può concludersi qui, ma spesso è comunque consigliabile il trattamento presuntivo dei casi sospetti, visto che nemmeno la sierologia è sensibile al 100%. In caso di positività sierologica, va eseguito anche: 3) Esame coprocolturale (richiedere: coprocoltura per Strongyloides, test che si esegue su prenotazione) in agar su un campione di feci (con allestimento di almeno 5 piastre); Naturalmente, per i soggetti provenienti da paesi ad alta endemia, che possono avere anche altri parassiti quale causa dell eosinofilia, va eseguito anche: 4) Esame coproparassitologico (previo arricchimento sec. Ritchie) su 5 campioni di feci raccolti a giorni alterni. Trattamento Sono disponibili tre farmaci, i primi due, purtroppo, non nel nostro paese: 1) Ivermectina (Stromectol cp 6 mg). Non in commercio in Italia, ottenibile mediante apposita richiesta al Ministero della Sanità. Dosaggio consigliato: 200 µg/kg in dose unica per 1-2 giorni da assumere a digiuno per ottimizzarne l assorbimento. Controindicato in gravidanza e per età inferiore a 5 anni, è generalmente ben tollerato. Evidenze indicano un efficacia superiore al 90% (6). 2) Thiabendazolo (Mintezol cp 600 mg.). Non in commercio in Italia, ottenibile tramite apposita richiesta al Ministero della Sanità. Dosaggio consigliato: 25 mg/kg/die in due somministrazioni giornaliere per due giorni. Presenta elevata frequenza di effetti collaterali, soprattutto gastrointestinali (nausea, vomito, vertigini). Evidenze indicano un efficacia superiore al 90% (6). 3) Albendazolo (Zentel cp 400 mg). Unico farmaco in commercio in Italia. Dosaggio consigliato: 400 mg x2/die per 7-10 giorni. Ben tollerato, ma con elevata percentuale di insuccessi terapeutici (tasso di efficacia intorno 6
al 40%) (6). Purtroppo, siamo a conoscenza di casi di decesso per strongiloidiasi disseminata in pazienti precedentemente trattati con questo farmaco. Controindicato in gravidanza. Sono stati segnalati alcuni casi di epatite iatrogena: utile il monitoraggio delle transaminasi durante il trattamento. Questo farmaco a nostro avviso non andrebbe più usato e la registrazione di uno degli altri due farmaci nel nostro paese sarebbe indispensabile. L ivermectina ha il vantaggio di essere efficace anche per altre infestazioni da nematodi. Thiabendazolo e ivermectina hanno dimostrato in diversi studi percentuali di efficacia nettamente superiori all albendazolo, ma non esistono ancora evidenze sufficienti per giustificare l impiego di prima scelta dell uno o dell altro farmaco. (Keiser, 2004; Scaglia, 2006). Gli studi clinici comparativi tra i due farmaci sono ancora molto pochi, generalmente su campioni poco numerosi e disomogenei, con schemi terapeutici variabili e spesso con utilizzo di esami di scarsa sensibilità diagnostica al follow-up. Un trial è in corso presso il Centro per le Malattie Tropicali di Negrar per confrontare tossicità ed efficacia di ivermectina e thiabendazolo, utilizzando per la prima volta anche la sierologia come test diagnostico e di follow up terapeutico. Conclusioni La rilevanza clinico-epidemiologica della strongiloidiasi, tuttora presente in Italia ma spesso misconosciuta, e la sua potenziale letalità contrastano con la relativa esiguità di studi clinici che ne abbiano studiato i test diagnostici e confrontato i possibili trattamenti. A differenza di altre infestazioni da elminti, nel caso della strongiloidiasi il goal terapeutico non può essere la riduzione della carica parassitaria sotto la soglia di espressione clinica, ma deve essere l eradicazione completa di malattia; solo in questo caso si annulla infatti il rischio di sviluppare una forma potenzialmente letale di malattia (6). I casi di disseminazione finora riportati sono avvenuti generalmente in reparti non specialistici (per malattie infettive-parassitarie), riconosciuti quindi tardivamente, già in fase di iperinfestazione. Questo sottolinea una volta di più la fondamentale importanza della diagnosi precoce, che permette di ottenere l eradicazione completa della parassitosi prima che un eventuale deficit immunitario possa favorire forme complicate, potenzialmente letali, di malattia. Bibliografia 1 Scaglia M, Gatti S, Rondanelli EG. Strongiloidosi. In: Parassiti e Parassitosi Umane. Dalla clinica al laboratorio. Selecta Medica Ed 2006; cap.32: pp.417-427 2. Loutfy MR, Wilson M, Keystone JS, Kain KC. Serology and eosinophil count in the diagnosis and management of strongyloidiasis in a nonendemic area. Am J Trop Med Hyg 2002;66:749-752 3. Scaglia M, Brustia R, Gatti S, Bernuzzi AM, Strosselli M, Malfitano A, Capelli D. Autochthonus strongyloidiasis in Italy: an epidemiological and cinical review of 150 cases. Bull Soc Pathol Exot Filiales 1984;77:328-332 4. Pirisi M, Salvador E, Bisoffi Z, Gobbo M, Smirne C, Gigli C, Minisini R, Fortina G, Bellomo G, Batoli E. Unsuspected strongyloidiasis in hospitalized elderly patients with and without eosinophilia. Clin Micr and Infect In Press 5. Concha R, Harrington W Jr, Rogers AI. Intestinal strongyloidiasis: recognition, management, and determinants of outcome. J Clin Gastroenterol 2005;39:203-211 6.Siddiqui Afzal A and Berk Steven L. Diagnosis of Strongyloides stercoralis infection. Clin Infect Dis 2001;33:1040-1047 7.Gobbo M, Carrara M, Degani M, Mistretta M, Bisoffi Z. Evaluation of a serologic test (IF) for the diagnosis of Strongyloides stercoralis. Giornale Italiano di Medicina Tropicale in Atti 2 Congresso Nazionale SIMET 7-9 Maggio 1998, Verona pag. 93-95 7
Ringraziamenti Si ringraziano per la collaborazione il dr. Zeno Bisoffi e la d.ssa Marina Boscolo (Centro per le Malattie Tropicali, Ospedale Sacro Cuore, Negrar). Informazioni - contatti Per ulteriori informazioni si prega di contattare: Parte clinica: Dr Andrea Angheben andrea.angheben@sacrocuore.it Parte diagnostica: Maria Gobbo maria.gobbo@sacrocuore.it Segnalazione di casi di S. Stercoralis in Veneto: Dr. Fabrizio Abrescia fabrizio.abrescia@mediciperlapace.org DA PROMED 01-09.08 Francia (Parigi) Malaria Riportati 2 probabili casi di "malaria da aeroporto". Si tratta di 2 abitanti di Parigi in visita presso amici, dal 5 al 7 agosto, in una zona a 7 chilometri dall' aeroporto Roissy Charles de Gaulle, nel sudest della Francia. Non avevano effettuato in precedenza viaggi all'estero. Nella zona di Saint-Raphael, provincia di Var, da essi visitata, si stanno conducendo le opportune indagini. Il termine "malaria da aeroporto" viene utilizzato quando una persona viene infettata dalla zanzara che veicola la malaria, trasportata da aree endemiche ad aree non endemiche. 04.09.08 Austria Encefalite da zecche ( TBE) Riportati 4 casi insorti in seguito al consumo di formaggio di capra prodotto da latte non pastorizzato. Le persone colpite non segnalano punture di zecche. La trasmissione della malattia attraverso prodotti caseari da latte non pastorizzato è eccezionale. Normalmente la malattia è trasmessa da punture di zecche, ha un andamento stagionale, primavera-estate, ed è particolarmente diffusa nelle aree rurali. 08.09.08 Djibouti (da Etiopia) Poliomielite Riportato un caso di poliomielite importato dall' Etiopia, confermato dagli esami di laboratorio. Si tratta di una bambina di 2 anni giunta a Djibouti con la madre il 19 giugno 2008, che ha manifestato i sintomi della malattia il 24 giugno ed è tornata in Etiopia 2 settimane dopo. I campioni sono stati inviati al Laboratorio di riferimento per la Polio a Nairobi e il 25 agosto il Global Polio Eradication ha segnalato la presenza di poliovirus nei campioni esaminati. Il Ministero della Salute ha messo in atto una campagna vaccinale entro un raggio di 300 chilometri dal luogo dove aveva soggiornato la bambina. Contemporaneamente è stata effettuata una campagna vaccinale in Etiopia nell' area di residenza della bambina, vicino alle località di Sankal e Bondara. Secondo le più recenti informazioni vi sono stati 2 casi di poliomielite in Etiopia dall' inizio del 2008. 8
DA EDISAN 01/10/2008 Cina Latte adulterato Secondo una comunicazione dell OMS del 22 settembre, 40.000 bambini cinesi hanno sofferto di litiasi renale dopo aver consumato latte in polvere prodotto nel loro paese. 12.900 sono stati ricoverati in ospedale, sono stati segnalati 3 decessi. Secondo i dispacci di agenzia emessi nello stesso giorno, la situazione sarebbe ancora più allarmante: 53.000 bambini (la maggior parte con meno di 2 anni di età), 13.000 ricoverati, un centinaio in gravi condizioni e 10 decessi segnalati. Il fenomeno sarebbe iniziato nel dicembre 2007, periodo nel quale la ditta cinese Sanlu (insediata a Shijiazhuang, capitale dello Stato di Hebei, vicino a Beijing), avrebbe ricevuto le prime lamentele legate alla consumazione del suo latte materno in polvere. Dopo aver appurato in giugno che il latte da loro prodotto conteneva melamina, Sanlu avrebbe informato le autorità del Shijazhuang, solo il 2 agosto. Tuttavia la ditta Sanlu ha atteso l 11 settembre per ritirare i propri prodotti contestati, quelli preparati prima del 6 agosto. La vicenda, sarebbe stata resa nota a livello nazionale cinese e internazionale solo negli ultimi giorni, quando una vera psicosi legata alla tossicità dei latte in polvere è iniziata in Cina. La melamina è una resina con formula chimica C3H6N6, destinata a diversi usi industriali. Essa è totalmente inadatta alla consumazione alimentare, poiché tossica. E causa di litiasi renale. Il latte contaminato è stato esportato in Cina e in numerosi paesi africani o asiatici. Tra i paesi stranieri interessati sono compresi Bangladesh, Brunei, Burundi, Gabon, Giappone, Myanmar e Tanzania. Sembra però che la diffusione del latte contaminato sia maggiore. I controlli effettuati dalle autorità sanitarie cinesi hanno dimostrato che la frode riguarda anche altre aziende. 22 imprese, di cui alcune importanti, sono implicate. Melamina è stata anche trovata in caramelle, yogurt, gelati, biscotti, cioccolato. Nel 2007 numerosi alimenti per cani e gatti, importati negli Stati Uniti dalla Cina, avevano causato migliaia di casi di litiasi renale e decessi, in particolare in gatti. La presenza di melamina era stata rilevata nel glutine del frumento destinato all alimentazione animale. 9