sanguinamento (acuto/cronico)

sanguinamento (acuto/cronico) anemia iporigenerativa progenitori eritroidi (anemia aplastica, CDA, PRCA) sintesi Hb (carenza Fe, talassemia) sintesi di DNA (carenza B12, ac folico) anemia da disordine cronico infiltrazione midollare (mieloftisi) anemia sideroblastica aumentata distruzione (emolitica) difetto intrinseco difetto estrinseco difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo 1

aumentata distruzione (emolitica) difetto intrinseco difetto estrinseco difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo L anemia L anemia è una riduzione della: quantità totale di RBC o dell Hb funzionante del sangue dell Ht L anemia è un segno. Variazioni possono essere legate a età/sesso/altitudine. 2

Pseudo-anemia Falsa interpretazione per: diluizione (gravidanza, splenomegalia congestizia) disidratazione ipovolemia e oligocitemia (emorragia, ipopituitarismi) 3

Clinica dell anemia: I sintomi dell anemia dipendono da: gravità dell anemia riduzione della capacità di trasportare l O2 riduzione della volemia velocità di instaurarsi dei precedenti manifestazioni associate alla malattia di base capacità di compensazione cardiopolmonare Segni dell anemia -1 Cutanei: Pallore Cereo e cinereo con estremità fredde e sudate: emorragia Giallo-limone: perniciosa Itterico: emolisi Petecchie:infiltrazione midollare Coilonichia Glossite Ulcere torpide Dermatiti 4

Segni dell anemia -2 Cardiaci: Soffi (sistolici: apico-polmonari) Galoppo F.A. Depressione ST Neuromuscolari: cefalea, vertigine, tinnitus, scotomi, confusione, irrequietezza, parestesie, neuropatie Febbre Classificazione fisiopatologica delle anemie: RIDOTTA PRODUZIONE DI ERITROCITI aplasia midollare,infiltrazione neoplastica del M.O.,carenza di B12 e folati, mielodisplasie SINTESI Hb ANOMALA O RIDOTTA sideropenica, da disordini cronici(infiammazioni,infezioni,neoplasie) Talassemie ed emoglobinopatie, insuff.renale cronica, endocrinopatie AUMENTATA DISTRUZIONE ERITROCITARIA anemia emolitica da causa intracorpuscolare (alterazione membrana, alterazioni qualitative Hb) anemia emolitica da cause extracorpuscolare (cause meccaniche, presenza di anticorpi emolizzanti ) AUMENTATA PERDITA (emorragie acute o croniche) 5

Approccio clinico alla diagnosi di anemia -3 FISIOLOGICO L anemia è dovuta a ridotta produzione di GR o ad aumentata distruzione (emolisi o sanguinamento)? Determina i reticolociti per avere informazioni sulla produzione di GR 6

Approccio clinico alla diagnosi di anemia -2 MORFOLOGICO L anemia èmicrocitica, ipocromica (alterazione della sintesi di Hb), macrocitica (alterazione della sintesi di DNA), o normocitica, normocromica (altri meccanismi) Esamina gli indici eritrocitari (MCV, MCH, MCHC, RDW); esamina la morfologia dello striscio ANEMIA INDICI ERITROCITARI ANALISI STRISCIO PERIFERICO MCV > 100 MCV 80-100 MCV < 80 macrocitica normocitica microcitica 7

classificazione morfologica delle anemie anemia ipocromica microcitica: MCV < 80 fl, MCH < 27pg, g.r. ipocolorati (anemia sideropenica, sideroblastica (accumulo di ferro nei mitocondri degli eritroblasti) e talassemie anemia normocromica normocitica: MCV da 80 a 94 fl, MCH 29,5 +- 2,5 pg ( sferocitosi ereditaria, emoglobinuria parossistica notturna, anemia aplastica,da mielosostituzione o mal.croniche) anemia macrocitica: MCV maggiore di 94 fl, MCH maggiore di 32 pg (da deficit di vit B12 e ac folico (an. megaloblastica),da epatopatie croniche.e da ipotiroidismo) Approccio morfologico 8

Classificazione delle anemie Classificazione fisiopatologica delle anemie Classificazione morfologica delle anemie 9

Approccio clinico alla diagnosi di anemia -1 L approccio ottimale è dato dalla combinazione di ragionamenti clinici probabilistici, morfologici e fisiologici PROBABILISTICO Enzima A.mal.cr. 2% 15% Vit B12 2% α-thal. 25% A.aplast. 1% A.E.A. 1% β-thal. 17% A.ferroc. 32% HbS 3% Folati 2% Determinare causa di anemia Hg/Hct normali: stop Hg/Hct bassi Valutare perdita ematica Non evidenza di sanguinamento Valutare la produzione midollare (reticolociti) Emorragia: cercare la causa Anemia da perdita Nomocromica/ normocitica Reticolociti elevati WBC e Plt normali Reticolociti bassi WBC e Plt normali Ridotta produzione midollare Distruzione emazie: LDH, aptoglobina, bilirubina indiretta No emolisi Anemia emolitica Anemia microcitica Indici emazie, RDW Anemia normocromica Anemia macrocitica 10

Approccio all anemia ipoproliferativa a. Anemia normocromica normocitica: Valutare la risposta midollare Valutare l EPO sierica, se ridotta, considerare la funzionalità renale (creatinina e clearance) o alterazioni endocrine (ipotiroidismo, ipogonadismo ed ipopituarismo) 1. Valutare la presenza di malattie croniche ( Il-1 che inibisce l EPO) Anemia normocromica normocitica (MCV = 80-96 fl, MCH = 27-32 pg) Conta reticolocitaria Aumentata Possibile anemia emolitica o perdita ematica Bassa/normale Valutare midollo Anomalo Metastasi Mielofibrosi Mieloma multiplo Leucemia SMD Anemia aplastica Normale Test funzionalità Rene, fegato, endodrino Malattie sistemiche Malattie croniche 11

Approccio all anemia ipoproliferativa b. Anemia ipocromica microcitica: Valutare la riserva di Fe ++ : - Ferritina bassa con riserve assenti indica riduzione del Fe ++ circolante - Ferritina sierica o nelle riserve o nel SRE, indica cattivo utilizzo del Fe ++ (anemie croniche) - Presenza di sideroblasti ad anello (alterato precursore con abnorme accumulo di ferro mitocondriale) indica anemia sideroblastica o porfiria 2. Anomalia della sintesi globinica: - Elettroforesi dell Hb - Presenza dei corpi di Heinz, indica Hg instabile Anemia ipocromica microcitica (MCV < 80 fl, MCH < 27 pg) RDW Normale RDW Alto RDW Sideremia, TIBC, % sat. ferritina, Fe ++ midollare Fe midollare e della ferritina Fe midollare e della ferritina Fe midollare e Ferritina nella norma Riduzione Fe midollare e della ferritina Anemia Malattia cronica Anemia Sideroblastica Elettroforesi Hb Deficit di ferro Talassemia 12

Anemia microcitica da ferrocarenza Sede di assorbimento dei nutrienti: 13

FERRO COMPOSTI FUNZIONALI QUASI SEMPRE EMICI* - PER LA RESPIRAZIONE CELLULARE (ENZIMI) - PER IL DEPOSITO DELL O 2 (MIOGLOBINA, MUSCOLO) - PER IL TRASPORTO E LO SCAMBIO DELL O 2 (EMOGLOBINA, ERITRONE) COMPOSTI DI DEPOSITO - FERRITINA, EMOSIDERINA (SISTEMA MONOCITO- MACROFAGICO, EPATOCITI) * EME: NUCLEO TETRAPIRROLICO CON UN ATOMO DI FERRO CAPACE DI LEGARE O 2 14

Distribuzione del ferro nell organismo: Maschio Femmina % del totale Emoglobina 2700 mg 1500 mg 70 Mioglobina 350 mg 220 mg 10 Enzimi (citocromi, catalasi, perossidasi ) 8 mg 7 mg 0,2 Transferrina 6 mg 5 mg 0,2 Ferritina - 800 mg 320 mg 16-21 Emosiderina IL FERRO NELL ORGANISMO COMPOSTI FUNZIONALI -EMICI - EMOGLOBINA 1800-2800 MG - MIOGLOBINA 300-600 MG - ENZIMI 6-10 MG -NON EMICI - PROTEINE, ENZIMI 2-4 MG COMPOSTI DI TRASPORTO - TRANSFERRINA 2-4 MG COMPOSTI DI DEPOSITO - FERRITINA, EMOSIDERINA 200-1200 MG TOTALE ~ 2300-4600 MG 50 mg/kg 15

IL BILANCIO MARZIALE DELLA GRAVIDANZA PERDITE BASALI PLACENTA, CORDONE, EMORRAGIE DA PARTO FERRO CEDUTO AL FETO * FERRO NECESSARIO PER AUMENTARE LA MASSA ERITROCITARIA TOTALE FERRO NECESSARIO MENO* COSTO TOTALE DELLA GRAVIDANZA MENO PERDITE BASALI MENO FERRO RISPARMIATO IN 10 MESI DI AMENORREA COSTO NETTO DELLA GRAVIDANZA 160 MG 250 MG 300 MG 450 MG 1160 MG 450 MG 710 MG 180 MG 200 MG 330 MG L ASSORBIMENTO DEL FERRO IL FERRO EMICO (CARNE) VIENE ASSORBITO PIU DEL FERRO NON EMICO LUME INTESTINALE CELLULA DEI VILLI INTESTINALI FERROPORTINA (+HFE) (EPCIDINA) TRANSFERRINA FEGATO (EPATOCITI) E MIDOLLO (ERITROBLASTI) IL TURN OVER DEL FERRO ERITROCITI MACROFAGI TRANSFERRINA ERITROBLASTI 16

IL TURNOVER DEL FERRO ASSORBIMENTO: DUODENO E DIGIUNO, REGOLATO DALL EPCIDINA, CHE REGOLA LA CAPACITA DELLE CELLULE DEI VILLI DI SCARICARE IL FERRO NEL SANGUE - DIPENDE DAGLI ALIMENTI - IL FERRO EMICO (CARNE) E E ASSORBITO MEGLIO DI QUELLO NON-EMICO - NELL ADULTO 1,0 1,5 mg/die PERDITE FISIOLOGICHE: DALLA CUTE E DALLE MUCOSE NON REGOLABILE NELL ADULTO 0,6 1,0 mg/die PERDITE MESTRUALI: 15 20 mg/mese IN UN MESE: UN MASCHIO PERDE 18 30 mg UNA FEMMINA PERDE 33 50 mg 17

OMEOSTASI CELLULARE DEL FERRO IL FERRO NEGLI ALIMENTI CONTENUTO IN FERRO PER 100 g FERRO EMICO CARNE DI MAIALE 2 6 mg DI MANZO 3 6 mg DI VITELLO 2 4 mg DI CONIGLIO 2 3 mg PESCE 1 3 mg FERRO NON EMICO FEGATO LATTE FORMAGGIO UOVA PANE/PASTA RISO FARINA DI SOIA VERDURA (SPINACI) VINO 5 15 mg 0,5 mg 0,5-2 mg 2,5 mg 1 2 mg < 0,5 mg 10-12 mg 5 mg 2 12 mg 18

Cause di carenza di Fe -1 Idiopatica (17%) Ridotto assorbimento (19%) - Dieta inadeguata - acloridria - chirurgia gastrica - morbo celiaco - farmaci (anti-h2,antiacidi) 19

Cause di carenza di Fe -2 Aumentata perdita: - Sanguinamento gastroenterico (56%) (ernia jatale, ulcera peptica, farmaci anti-infiammatoricumarinici-steroidei, neoplasie, diverticoli, mal.infiamm.croniche, emorroidi, angiodisplasia) - Menometrorragie (29%) - Gravidanze ripetute, allattamento - Donazioni ripetute - Maratoneti LE CAUSE DELLA CARENZA MARZIALE - DEFICIT DI APPORTO (LATTE NON MATERNO, NON ARRICCHITO IN FERRO, DIETA POVERA) - DEFICIT DI ASSORBIMENTO (MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DEL TUBO DIGERENTE, MALASSORBIMENTI, ANTICORPI ANTI-GLIADINA) - AUMENTO PERDITE - FISIOLOGICHE MESTRUAZIONI, GRAVIDANZE - PATOLOGICHE BENIGNE METRORRAGIE, ERNIA GASTRICA IATALE, ULCERE GASTRICHE E DUODENALI, POLIPOSI COLICA, ANGIOMI, EMORROIDI,..... - PATOLOGICHE MALIGNE TUMORI DEL TUBO DIGERENTE 20

LE CAUSE DELLA CARENZA DI FERRO -NEI PAESI RICCHI PREVALENTEMENTE UN ECCESSO DI PERDITA - CAUSE GINECOLOGICHE NELLE FEMMINE - CAUSE GASTROENTERICHE NEI MASCHI -NEI PAESI POVERI PREVALENTEMENTE UN DIFETTO DI APPPORTO E ASSORBIMENTO CARENZA MARZIALE E ANEMIA SIDEROPENICA L IMPORTANZA DELLE PICCOLE EMORRAGIE O PERDITE CRONICHE IN 1 ml DI SANGUE CI SONO 0,15 g DI Hb IN 1 g DI Hb CI SONO 3,33 mg DI FERRO IN 1 ml DI SANGUE CI SONO 0,50 mg DI FERRO PERDERE 5 ml DI SANGUE AL GIORNO VUOL DIRE PERDERE CIRCA 2,5 mg DI FERRO, CIOE PIU DEL DOPPIO DELLA PERDITA FISIOLOGICA 21

Manifestazioni cliniche Unghie Prurito Stomatite angolare Disfagia Glossite atrofica Papilledema (raro) Gastrite Infezioni (riduzione dei T) Splenomegalia Anomalie scheletriche (infanzia) SINTOMI E SEGNI DELLA CARENZA MARZIALE E DELL ANEMIA SIDEROPENICA - CARENZA E ANEMIA SI STABILISCONO LENTAMENTE. IL PAZIENTE SI ABITUA AL SUO STATO. - DEFICIT DI CONCENTRAZIONE, DI ATTENZIONE, DI MEMORIA. - FRAGILITA UMORALE E COMPORTAMENTALE. - FACILE STANCABILITA. - ASTENIA, CARDIOPALMO E DISPNEA DA SFORZO. - TACHICARDIA, PALLORE. - FRAGILITA DEI CAPELLI E DELLE UNGHIE. - DISTROFIA MUCOSA CAVO ORALE E FARINGE (SINDROME DI PLUMMER-VINSON). 22

Pallore cutaneo e delle mucose Fragilità ungueale, coilonichia 23

Sindrome di Plummer-Vinson Striscio periferico: eritrociti ipocromici 24

DIAGNOSI DI LABORATORIO DELLA SIDEROPENIA Hb (g/dl) Hb (g/dl) MCV (fl( fl/) MCH (pg( pg) MCHC (g/dl) Sideremia (µg/dl) Transferrina(ml/ dl) Saturazione Transferrina(%) Ferritina (µg/l) GR Ipocr.. (%) Normale >15 >12 >80 >28 >32 >50 250-300 >20 >20 <2,5 % Latente >15 >12 >80 >28 >32 50 300-400 <15 <20 <2,5 % Manifesta <15 <12 <80 <28 <30 <50 >400 <15 <12 >2,5 % Midollo nell anemia ferrocarente Iperplasia con microcitosi ed anomalie nucleari: -ponti - binuclearità - frammentazione 25

COME SI MISURA IL FERRO NELL ORGANISMO SIDEREMIA - MISURA LA QUANTITA DI FERRO CHE CIRCOLA LEGATO ALLA TRANSFERRINA - MOLTO BASSA (< 30) IN CASO DI ANEMIA SIDEROPENICA - BASSA (< 80) IN CASO DI CARENZA MARZIALE - BASSA (< 80) IN CASO DI ANEMIA SECONDARIA (INTRAPPOLAMENTO DEL FERRO NEL SISTEMA MONOCITO-MACROFAGICO) MACROFAGICO) - ALTA (> 150) IN CASO DI EMOCROMATOS E EMOSIDEROSI Sideremia:(ferro non legato a proteine di trasporto) valori normali50-160 mcg/100 ml assorbimento Fe è assorbito a livello duodenale Aumento dei valori Anemia aplastica, Anemia mediterranea Emocromatosi, Emosiderosi Epatite virale acuta Leucemie Terapia endovenosa Trasfusioni Diminuzione dei valori Allattamento, Gravidanza Anemia da deficit introduttivo Emorragie,Parassitosi Età avanzata, Infezioni croniche, Diabete Insufficienza renale cronica Neoplasie 26

Transferrina La transferrina sierica è sintetizzata nel fegato come una glicoproteina monomerica contenente due catene oligosaccaridiche. Valori normali: 200-360 mg/dl. Si usa determinare anche la TIBC (total iron binding capacity) Nel sano è saturata con Fe il 30% della Tr Nell anemico meno del 16% I valori ALTI di trasferrina: anemia sideropenica gravidanza, uso di estroprogestinici I valori sono BASSI :diarrea persistente con perdita di proteine,malnutrizione, deficit ereditario COME SI MISURA IL FERRO NELL ORGANISMO TRANSFERRINEMIA MISURA LA QUANTITA DI PROTEINA (TRANSFERRINA) CAPACE DI LEGARE IL FERRO (TOTAL IRON BINDING CAPACITY, TIBC) - MOLTO ALTA (> 400) IN CASO DI ANEMIA SIDEROPENICA - ALTA (> 300) IN CASO DI CARENZA MARZIALE - BASSA (< 250) IN CASO DI INTRAPPOLAMENTO DEL FERRO NEL SISTEMA MONOCITO-MACROFAGICO MACROFAGICO (ANEMIE SECONDARIE) - MOLTO BASSA (< 200) IN CASO DI EMOCROMATOSI E EMOSIDEROSI 27

COME SI MISURA IL FERRO NELL ORGANISMO SATURAZIONE DELLA TRANSFERRINA SIDEREMIA TRANSFERRINEMIA 120 X 100 X 100 = 40 % 300 - MOLTO BASSA (< 10%) IN CASO DI ANEMIA SIDEROPENICA - BASSA (< 25%) IN CASO DI CARENZA MARZIALE - ALTA (> 50%) IN CASO DI ANEMIA SECONDARIA - MOLTO ALTA (> 75%) IN CASO DI EMOCROMATOSI E EMOSIDEROSI Farmaci che alterano la transferrina Principio attivo (Nome Commerciale) Aumen to Riduzi one Contraccettivi orali Corticosteroidi Corticotropina Destrano (Dacriosol, Eudextran, Plander, Stranoval) Estrogeni Ferro (Actiferro, Addamel, Condrofer, Cromatonferro, Emoferrina, Emopon, Endorem, Epaplex, Extrafer, Ferlatum, Ferlixit,,) Testosterone (Andriol, Androderm, Facovit, Rubidiosin composto, Sustanon, Testo Enant, Testoviron depot, Testovis) 28

FERRITINA GLI AGGREGATI DI FERRITINA (EMOSIDERINA) NELLE CELLULE DEL SISTEMA MONOCITO- MACROFAGICO SI POSSONO VEDERE COLORANDO PREPARATI DI BIOPSIA OSSEA O MIDOLLARE COL METODO DI PEARL LA QUANTITA DI FERRO DEPOSITATA NEL FEGATO SI PUO MISURARE SULLA BIOPSIA EPATICA CON METODI CHIMICI LA QUANTITA DI FERRO DEPOSITATA NEL MIOCARDIO SI PUO MISURARE CON LA RMN O CON LA SQUID La Ferritina La Ferritina e' costituita da 24 subunità proteiche, ciascuna con un peso molecolare di 20.000 D. La funzione primaria della Ferritina è quella di accumulare il ferro intracellulare,come ossido, costituendo una riserva di ferro rapidamente mobilizzabile. i livelli medi, lievemente più elevati alla nascita, si abbassano durante l'infanzia fino alla pubertà. Valori inferiori alla norma indicano, con sicurezza, carenza di ferro e permettono la diagnosi differenziale tra anemia sideropenica ed anemia dovuta ad altre cause. 29

NORMALE DEPLEZIONE DEPOSITI ERITROPOIES I I CARENTE ferritina valori normali20-200 mcg/100ml FunzioneIndica la riserva organica di ferro a livello epatico Aumento dei valori: Eccessiva introduzione di ferro Emocromatosi Infezioni croniche Leucemia Neoplasie maligne Trasfusioni Diminuzione dei valori Artrite reumatoide Deficit di introduzione di Fe Emorragie Gravidanza DIVERSI STADI DELLA CARENZA MARZIALE Fe Deposito Fe trasporto Fe eritrocitario ANEMIA Ferritina (µg/l) N Sideremia (µg/dl) N N Transferrina (mg/dl) Saturazione Transferrina (%) Eritrociti N >20 N N >20 N <15 N <10 Ipocro. Microc 30

Terapia marziale: Dieta ricca di ferro Solfato ferroso per os (Ferrograd cpr 1 x almeno 80 gg = 2 scatole) Ferro gluconato e.v. (2 fl x almeno 5 gg) CONTROLLO EFFICACIA DELLA TERAPIA: Conta reticolocitaria dopo 4-7 gg Incremento Hb dopo 7 gg, quindi 0,2 g/die Contenuto in Fe facilmente assorbibile FEGATO, FRATTAGLIE, FRUTTI DI MARE CARNE DI CAVALLO CARNE DI BUE ALTRE CARNI (inclusi i salumi) PESCI mg di Fe contenuto in 100 gr di alimento 5-10 3,9 2,5 1-2 1 mg di Fe assorbiti presumibilmente per 100 gr di alimento 0,77 0,9 0,6 0,3 0,4 0,1 31

PANE Contenuto in Fe difficilmente assorbibile CACAO, LIEVITO VERDURE (radicchio,( spinaci, indivia, broccoletti) FRUTTA SECCA OLEOSA (noci, nocciole) CIOCCOLATO LEGUMI (fagioli, ceci) RISO, PASTA, UOVA PASTICCERIA (torte, biscotti) FRUTTA FRESCA, ORTAGGI, LATTE, FORMAGGI mg di Fe contenuto in 100 gr di alimento 10 1-5 2 1,5 1 1-3 <1 mg di Fe assorbiti presumibilmente per 100 gr di alimento 0,5 0,2 0,06 0,09 0,05 0,05 0,1 <0,05 Effetti collaterali dei Sali di ferro per via orale: Nausea Vomito Pirosi gastrica Stipsi Diarrea 32

Indicazioni all uso del ferro per via parenterale: Turbe dell assorbimento Nutrizione parenterale totale Malattie infiammatorie croniche dell intestino Velocità di perdita molto alta Intolleranza o mancata osservanza delle prescrizioni Effetti collaterali della somministrazione del ferro e.v.: Cefalea Malessere Linfoadenomegalie Artralgie Mialgie Orticaria Reazioni allergiche fino allo shock Peggioramento dell artrite reumatoide 33