Dossier Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie

Toracica anno XXIX 1 marzo 2009 Medicina Aggiornamenti di terapia Gestione dell insufficienza respiratoria cronica nella pneumologia territoriale Crescita invasiva e cancro: inibizione farmacologica dell oncogene Met nel carcinoma broncogeno non a piccole cellule (NSCLC) Aggiornamenti di fisiopatologia BNP nella diagnosi differenziale della dispnea Rassegna di fisiopatologia, clinica e riabilitazione cardiorespiratoria Dossier Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie Necrosi emorragica di localizzazioni primitiva e secondarie di Ca broncogeno Organo uffi ciale della Società Italiana di Medicina Respiratoria

Toracica anno XXIX 1 marzo 2009 Medicina Organo ufficiale della Società Italiana di Medicina Respiratoria (SIMeR) Consiglio Direttivo SIMeR Presidente V. Brusasco (Genova) Presidente Eletto S. Centanni (Milano) Past President C. Saltini (Roma) Presidenti Onorari L. Allegra (Milano) G.W. Canonica (Genova) C. Grassi (Milano) E. Pozzi (Pavia) Vice Presidenti G.U. Di Maria (Catania) G. Viegi (Pisa) Segretario Generale G. D Amato (Napoli) Tesoriere C. Mereu (Pietra Ligure GE) Consiglieri L. Carratù (Napoli) N. Crimi (Catania) E.E. Guffanti (Casatenovo LC) R. Pellegrino (Cuneo) G. Viegi (Pisa) Il Consiglio Direttivo della Società Italiana di Medicina Respiratoria ringrazia i Sostenitori S.I.Me.R. che hanno aderito al Progetto di sviluppo culturale della Società: A. Menarini AstraZeneca Boehringer Ingelheim & Pfizer Italia GlaxoSmithKline Merck Sharp & Dohme Nycomed Chiesi Farmaceutici Presidenti dei Gruppi di Studio Allergologia ed Immunologia G. Liccardi (Napoli) Biologia Cellulare P. Rottoli (Siena) Pneumologia Interventistica e Chirurgia Toracica L. Corbetta (Firenze) Clinica A. Palla (Pisa) Epidemiologia R. Pistelli (Roma) Fisiopatologia Respiratoria G.U. Di Maria (Catania) Infezioni e Tubercolosi L. Richeldi (Modena) Medicina Respiratoria del Sonno O. Resta (Bari) Miglioramento Continuo della Qualità in Pneumologia S. Tognella (Bussolengo VR) Patologia Respiratoria in età avanzata N. Scichilone (Palermo) Oncologia M. Caputi (Napoli) Pneumologia Territoriale F. Blasi (Milano) Componenti Aggiunti per incarichi speciali C. Albera (Torino) F. Braido (Genova) G.W. Canonica (Genova) M. Cazzola (Napoli) G. Girbino (Messina) A. Sanduzzi Zamparelli (Napoli) Collegio dei Probiviri R. Dal Negro (Bussolengo VR) G. Gialdroni Grassi (Milano) S.A. Marsico (Napoli) Revisori dei Conti R. Corsico (Pavia) C. Romagnoli (Pavia) S. Valente (Roma)

SOMMARIO anno XXIX 1 marzo 2009 Toracica Medicina Organo ufficiale della Società Italiana di Medicina Respiratoria (SIMeR) Rivista fondata da Carlo Grassi Direttore Scientifico E. Pozzi (Pavia) Comitato di Redazione L. Carozzi (Pisa) F. Dente (Pisa) M. Gjomarkaj (Palermo) G. Lobefalo (Napoli) S. Nava (Pavia) G. Pelaia (Catanzaro) Segreteria di Redazione A.G. Corsico (Pavia) M. Luisetti (Pavia) Tel. 0382 501029 Fax 0382 503425 e-mail: angelo.corsico@unipv.it Edizioni Internazionali srl Divisione EDIMES Edizioni Medico-Scientifiche - Pavia Via Riviera 39-27100 Pavia Tel. 0382 526253 Fax 0382 423120 e-mail: edint.edimes@tin.it Registrazione Trib. di Milano n. 729 del 18/10/2004 Variazione in corso l DOSSIER Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie 3 E. Pozzi AGGIORNAMENTI DI TERAPIA Gestione dell insufficienza respiratoria cronica nella pneumologia territoriale. Nostra esperienza in una ASL Umbra 20 S. Rossi, R. Tazza, M. Petrini Crescita invasiva e cancro: inibizione farmacologica dell oncogene Met nel carcinoma broncogeno non a piccole cellule (NSCLC) 28 G. Stella, E. Pozzi AGGIORNAMENTI DI FISIOPATOLOGIA BNP nella diagnosi differenziale della dispnea 36 F. Mariani Necrosi emorragica di localizzazioni primitiva e secondarie di Ca broncogeno 40 G. Stella, C. Catanese, E. Pozzi TESI DI LAUREA Proteinosi alveolare polmonare 47 F. Mariani

Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie dossier Nel marzo 1942 una donna di 33 anni ricoverata nell Ospedale di New Haven (Connecticut) per sepsi streptococcica riuscì a superare l infezione grazie all intervento dei curanti che riuscirono a procurarsi una nuova sostanza ad azione antibatterica denominata Penicillina. Pochi anni dopo, intervistato dal New York Times, Fleming stesso, scopritore dell antibiotico, avanzava l ipotesi che fosse ineluttabile il verificarsi dello sviluppo di resistenza dei patogeni nei riguardi della nuova molecola, quale naturale risposta alla pressione selettiva esercitata dalla chemioterapia antimicrobica. L introduzione di nuovi farmaci antimicrobici nel corso dei decenni successivi ha difatti invariabilmente dato luogo all apparire di ceppi resistenti tra le specie batteriche naturalmente suscettibili agli stessi (Figura 1). All emergere ed all estendersi delle resistenze non è purtroppo conseguita, negli ultimi anni, l individuazione di nuovi chemioterapici. A complicare ulteriormente la situazione si è dovuto constatare l estendersi nel medesimo ceppo, di contemporanea resistenza a più classi di farmaci antibatterici; tali ceppi, di conseguenza, sono definiti multiresistenti (MDR). La Tabella 1 mostra i criteri che vengono generalmente utilizzati per definire i ceppi MDR, sottolineando peraltro il fatto che vi è accordo generale per quanto attiene i micobatteri, mentre esiste un certo grado di confusione relativamente ai batteri (1). A favorire l emergere del fenomeno della resistenza ha certamente contribuito l impiego sempre più esteso degli agenti antimicrobici ad ampio spettro, che rappresentavano il 24% di tutti gli antibiotici usati negli anni 91-92 ma almeno il 48% di quelli impiegati nel biennio 98-99. A ciò aggiungasi l improprio impiego degli ernesto Pozzi Clinica di Malattie dell Apparato Respiratorio dell Università Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia ABSTRACT Impact of microbial resistance on the empirical antibiotic therapy of respiratory infections The emergence of microbial resistance is the natural consequence of the extended use of antibacterial drugs. The are different ways in which resistance is established between the susceptible bacteria, and the resistance can be transmitted from a bacterial strain to another in different modalities. During the last years new bacterial strains developed simultaneously resistance to different classes of antibiotics, so-called multidrug resistant strains (MDR), usually the prerogative of hospital infections and in particular the intensive care unit. All this implies the possibility of an inappropriate empirical therapy, with negative patient s consequences and increase society costs. Reminding the different antibiotics feats and the molecular mechanisms by which resistance occurs and is transmitted, in this paper are mentioned MDR respiratory pathogens, infectious situations to suspect the involvement and the criteria to be followed for the empirical antibiotic therapy. Key words: pneantimicrobial resistance, respiratory infections, empirical therapy. Medicina Toracica 1/2009 3

dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n Figura 1 emergenza di patogeni antibiotico-resistenti. tabella 1 definizione di ceppi batterici multi resistenti. Batteri Multidrug resistant (Mdr): resistenti ad almeno 2 classi di antibatterici extensive drug resistant (Xdr): resistenti a tutte le classi tranne 1 o 2 Pandrug resistant: (Pdr) resistenti a tutte le classi Micobatteri Multidrug resistant (Mdr): resistenti a inh e ramp extended drug resistant (Xdr): resistente ad inh, ramp, qualsivoglia fluorochinolone ed almeno uno dei farmaci di 2ª linea iniettabili antimicrobici per trattare infezioni di natura virale ed il loro abuso in ambiente veterinario per favorire la rapida crescita degli animali d allevamento; fra le classi maggiormente coinvolte a quest ultimo proposito si riportano alcuni glicopeptidi (avoparcin), streptogramine (virginiamicina) e macrolidi (tilosina e spiramicina) (2). In una popolazione batterica il livello di antibiotico resistenza viene formulata in funzione della concentrazione minima inibente (MIC) del farmaco stabilita in vitro; peraltro l impatto clinico della resistenza dipende anche dalla farmacodinamica della molecola e dalla sua capacità di raggiungere nel focolaio infettivo appropriate concentrazioni. Geni e resistenza I ceppi batterici possiedono geni che codificano per proteine o RNA ribosomico capaci di evadere l azione degli antibiotici. L antibiotico resistenza può essere intrinseca o acquisita; quella intrinseca si associa a geni cromosomici caratteristici dell organismo. Un esempio è quello di tutti gli streptococchi che risultano intrinsecamente resistenti agli aminoglicosidi così come quello di tutti i bacilli Gram-negativi che risultano intrinsecamente resistenti alla vancomicina. L antibiotico resistenza acquisita coinvolge invece una modifica della composizione genetica del battere, che si verifica o per una mutazione nel DNA cromosomico o per l acquisizione di nuovo materiale genetico. La mutazione nel DNA batterico è piutto- 4 Medicina Toracica 1/2009

Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie dossier sto rara, essendo stimata la sua frequenza in termini di 1 evento su 10 7 batteri, si realizza in corso di chemioterapia e comporta lo sviluppo di resistenza in un organismo inizialmente suscettibile. La resistenza per mutazione cromosomica non è trasferibile ad altri organismi, come dimostrato ad esempio per la resistenza all isoniazide del Mycobacterium tuberculosis. Lo sviluppo di resistenza da acquisizione di nuovo materiale genetico si realizza invece col trasferimento di segmenti di DNA da plasmidi, da trasposoni o da integroni di batteri differenti. I plasmidi sono molecole di DNA extracromosomico che si replicano indipendentemente dai cromosomi batterici, possono trasportare geni che inducono resistenza agli antibiotici così come geni che favoriscono la sopravvivenza e la virulenza batterica. I trasposoni sono sequenze di DNA più piccole di quelle dei plasmidi, mentre gli integroni sono elementi genetici mobili contenenti numerosi cluster di geni che spesso includono determinanti multiresistenti agli antibiotici. Questi elementi genetici mobili possono essere trasferiti da un organismo all altro anche fra specie batteriche differenti. MeccanisMi di resistenza agli antibiotici Ciascuna classe di antibiotici esercita la sua azione interagendo con target batterici specifici, oppure inibendo la sintesi della parete batterica, la sintesi proteica o la replicazione degli acidi nucleici (Figura 2). Quando si realizza la resistenza intrinseca o quella acquisita, i determinanti genetici della resistenza codificano per meccanismi biochimici specifici, capaci o di inattivare enzimaticamente i farmaci o di alterare la struttura del siti target dell antibiotico o di impedirne l accesso o comunque l adeguata concentrazione del farmaco antimicrobico nel sito attivo (Tabella 2) (3). L inattivazione enzimatica dei farmaci è esemplificata dalle β-lattamasi, capaci di idrolizzare l anello β-lattamico di penicilline, cefalosporine e carbapenemici. Molte sono le β-lattamasi individuate, alcune codificate da geni cromosomici, altre localizzate in plasmidi o trasposoni. Le β-lattamasi sono responsabili della penicillino-resistenza dello Staphylococcus aureus, dell ampicillino-resistenza dell Haemophylus influenzae e della Extendet spectrum resistance alle cefalosporine di E. coli e degli Enterobatteri (Tabella 2); in aggiunta queste ultime associano cross resistenza spesso con altre classi di antibiotici come i fluorochinoloni, il trimetoprim-sulfametossazolo e gli aminoglicosidi. Le carbapenemasi, dette anche β-lattamasi ad ampio spettro, sono in grado di indurre resistenza ad imipenem e meropenen di Pseudomonas aeruginosa e di altri bacilli Gram negativi. Un importante gruppo di carbapenemasi è quella della Klebsiella pneumonie (KPC), famiglia di enzimi in grado di inattivare non solo tutti i β-lattamici, compresi i carbapenemici, ma anche di indurre resistenza verso altre classi di antimicrobici e quindi di indurre la multiresistenza (Tabella 3). Alcuni antibiotici agiscono invece legandosi ad uno specifico target batterico; è il caso dei β-lattamici che sfruttano il legame con strutture proteiche della parete batterica chiamate Penicillin-Binding-Proteins (PBP); modificandosi queste sotto la pressione antibiotica, viene impedito all antibiotico di legarle e quindi di agire. La meticillino-resistenza dello Staphylococcus aureus (MRSA) ad esempio si realizza per la codifica di una alterata PBP2A ad opera di un elemento genetico definito Staphylococcal cassette cromosone mec (SCCmec); ne consegue l mpossibilità dell aggancio con i β-lattamici e quindi la resistenza anche a cefalosporine e carbapenemici. Questo meccanismo rende ragione anche della penicillino resistenza dello Streptococcus pneumoniae. Un ulteriore sito target è rappresentato da proteine denominate DNA girasi (codificate da gyra e gyrb) e topoisomerasi (codificate da parc e pare), essenziali per Medicina Toracica 1/2009 5

dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n Figura 2 sito d azione degli antibatterici e meccanismi di resistenza. la replicazione del DNA batterico ed oggetto di blocco ad opera dei fluorochinoloni. Mutazioni multiple nel gene di gyra o parc indotte dalla pressione antibiotica possono indurre resistenza nei confronti di questa classe di farmaci. Un altro meccanismo di resistenza è legato all impossibilità dell antibiotico di raggiungere concentrazioni ottimali nel sito target, in conseguenza di modifiche della permeabilità della parete batterica o di presenza nella cellula batterica di pompe di efflusso. È noto che la cell wall dei batteri Gramnegativi è costituita dal sovrapporsi di una membrana interna ed una esterna, che agiscono come barriera impermeabile; per consentire il movimento verso il citoplasma di molecole attraverso la membrana esterna, la cellula batterica produce delle proteine di membrana, dette porine, attraverso le quali passano anche gli antibiotici. Mutazioni che provocano variazione nella struttura delle proteine della membrana esterna impediscono l accesso degli agenti antimicrobici nel sito attivo, come si realizza nei ceppi Pseudomonas aeruginosa e di altri agenti Gram-negativi divenuti resistenti ai β-lattamici ed agli aminoglicosidi. Alcuni microrganismi hanno invece sviluppato la capacità di espellere dal citoplasma gli antibiotici con l intervento di pompe di efflusso, che sono state individuate sia in organismi Gram-positivi che Gram-negativi; è questo il meccanismo che si realizza nello sviluppo di resistenza nei riguardi di tetracicline, macrolidi, clindamicina, fluorochinoloni ed aminoglicosidi. Essendo in grado di espellere contemporaneamente molte classi differenti di an- 6 Medicina Toracica 1/2009

Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie dossier tabella 2 Meccanismi di antibiotico resistenza ed esempio di patogeni che hanno acquisito la antibiotico resistenza. Meccanismo Patogeno resistente antibiotico divenuto inattivo inattivazione dell antibatterico β-lattamasi inatt. enzimatica di aminoglicosidi alterazione sito target Alterato PBP Alterato dna o topoisomerasi riduzione accesso sito target Modifica proteine di membrana o porine S. aureus H. influenzae Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae S. pneumoniae Meticillino res. S. aureus S. pneumoniae Enterobacteriaceae P. aeruginosa Enterobacteriaceae P. aeruginosa Penicilline Cefalosporine Gentamicina Tobramicina Penicillina Meticilina Cloxacilina Ciprofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Gentamicina Tobramicina Pompe di efflusso S. aureus streptococchi Tetracicline Clindamicina eritromicina tibiotici, tali pompe possono indurre resistenza sia nei riguardi di una sola classe che simultaneamente di diverse, a caratterizzarne la MDR. tabella 3 resistenza batterica da inattivazione enzimatica degli antibiotici. Beta-lattamasi Cromosomica Penicillina res di S. aureus, N. gonorrheae Ampicillino res di H. influenzae extended spectrum cefalosporine res di E.coli ed K. pneumoniae Plasmidica Classe A di E. coli e Klebsiella sp (mutazioni di TeM), Classe C cefalosporinasi di Citrobacter, Enterobacter, Serratia sp carbapenemasi Cromosomica imipenem e meropenem res. di P. aeruginosa Plasmidica Carbapenemasi di K. Pneumoniae Spesso resistenza ad altre classi come fluorochinoloni, TMP/SMX, aminoglicosidi emergenza e diffusione di organismi antibiotico resistenti L isolamento di ceppi batterici MDR si avvera con particolare frequenza in ambienti ospedalieri, dove il loro diffondersi consegue o al ricovero di soggetti infettati o colonizzati da batteri resistenti o dall emergere di ceppi resistenti a seguito della pressione selettiva esercitata dalla terapia attuata. L esposizione all antibiotico può distruggere infatti tutta la popolazione batterica suscettibile e causa dell infezione, ma non la porzione intrinsecamente resistente o quella divenuta resistente; si seleziona così una popolazione batterica resistente che si moltiplica e diviene dominante. Ne costituiscono conferma il rapporto tra uso di macrolidi e sviluppo di resistenza agli stessi di Streptococchi di gruppo A (Finlandia 1997) e di S. pneumoniae (USA, 2001), l impiego di fluorochinoloni e loro perdita di efficacia nei riguardi di pneumococchi (Canada, 1999) e, in unità di terapia intensiva, l affermarsi di resistenza di Medicina Toracica 1/2009 7

dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n bacilli Gram-negativi alla ciprofloxacina (USA, 2003). A dimostrazione della responsabilità dell impiego di farmaci ad ampio spettro nel facilitare l emergere di resistenza si può ricordare il rapporto tra l uso di cefalosporine ad ampio spettro e l acquisizione della vancomicino-resistenza ad opera degli enterococcchi e degli organismi produttori di extended spectrum β-lattamasi. Per quanto attiene la diffusione di organismi antibiotico-resistenti da un paziente ad un altro in ospedale sono ritenuti responsabili il personale che non rispetta le più elementari norme igieniche; si realizza cioè una trasmissione clonale di organismi antibiotico-resistenti, documentata per MRSA, enterococchi vancomicino-resistenti, C. difficile e bacilli Gram-negativi multi-drugs resistenti (4). PatoGeni GraM Positivi Mdr La Tabella 4 ricorda i patogeni Gram-positivi resistenti ed in particolare i multidrug resistenti. Streptococcus pneumoniae penicillino-resistenti Dopo decenni di impiego della penicillina come farmaco di prima scelta nelle infezioni sostenute dallo S. pneumoniae, da qualche anno si segnalano, con incidenza differente tra le diverse nazioni, ceppi penicillino-resistenti. Vengono ritenuti penicillino-suscettibili i ceppi con MIC <0.12 mg/ml, resistenti intermedi (PISP) quelli con MIC compresa tra 0.12 e 1.0 mg/ ml, alti resistenti quelli con MIC >2 mg/ml (PRSP). Individuati nel 1967 in Australia, i ceppi resistenti alla penicillina si sono diffusi in tutti i continenti, in particolare Sud Africa, Spagna ed Ungheria, pur con differente proporzione tra le diverse nazioni (<10% in Africa, >40% in Asia). Nel nostro paese i ceppi penicillino-resistenti raggiungono il 12-14% degli isolati, peraltro solo il 3-4% dei quali con MIC da alti resistenti. Non inaspettatamente la resistenza alle due classi risulta minore dove l impiego degli antibiotici è basso (es. Olanda), maggiore invece dove l accesso agli antibiotici è maggiore. La selezione dei ceppi resistenti si realizza per lo più in quelli che colonizzano o infettano i bambini, probabilmente perché in questa categoria di soggetti si realizza un più lungo periodo di colonizzazione ed un maggior tempo di contatto con gli antibatterici. La alta penicillino-resistenza risulta espressa da sette sierotipi: 6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F, 23F (4). I fluorochinoloni rappresentano la sola classe di antibiotici verso la quale la resistenza si sviluppa nei soggetti adulti, essendo il loro impiego riservato infatti a questa categoria di persone. La resistenza ai fluorochinoloni risulta dovuta alla mutazione del target primario, la topoisomerasi IV codificata dal parc, e del target secondario, la sub-unità A della DNA-girasi (gyra); negli anni 90 sono stati isolati ceppi che esprimono parc e quindi resistenza alla ciprofloxacina, ma ancora sensibili a levofloxacina, moxifloxacina e plurifloxacina. È stata inoltra dimostrata la selezione di ceppi resistenti ai macrolidi (almeno il 30-40%) e che entro tre mesi dall impiego della azitromicina viene favorito il rischio di sviluppo di infezioni invasive non solo di ceppi eritromicino-resistenti ma anche di MDR. Tale resistenza risulta mediata dalla mutazione di 23S rrna (ermb) o della pompa di efflusso (mef). È ormai acquisita inoltre la resistenza del 40% dei ceppi al trimetoprim-sulfametossazolo, dovuta ad una alterata deidrofolato-reduttasi codificata da un mosaico di geni (5). Nei riguardi delle infezioni sostenute da Streptococcus pneumoniae penicillino e cefalosporino resistente, in diversi studi prospettici internazionali è stato dimostratabella 4 Patogeni Gram-positivi Mdr. comunitari S. pneumoniae penicillino-resistente macrolide-resistente nosocomiali S. aureus meticillino-resistente (MrsA) vancomicino-resistente Enterococchi glicopeptidi resistenti 8 Medicina Toracica 1/2009

Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie dossier to che anche l impiego di agenti antimicrobici classificati in vitro come inattivi non ha comportato mancanza di azione ed in particolare non ha determinato un incremento della mortalità; in ogni caso l uso aggressivo di vancomicina o di cefalosporine di 3 generazione per via endovenosa (ceftriaxone o cefotaxime) ha sempre consentito il controllo dell infezione. È comunque dimostrata l individuazione di ceppi MDR, intendendosi per tali quelli contemporaneamente resistenti a β-lattamici, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo e rifampicina. Al momento attuale comunque il 98% dei ceppi di S. pneumoniae isolati, compresi i penicillino-resistenti, risultano ancora sensibili ai fluorochinoloni, nonostante il loro utilizzo da oltre 20 anni. Staphylococcus aureus meticillino resistenti (MRSA) e MDR Lo S. aureus rappresenta il principale patogeno responsabile di infezioni della cute e dei tessuti molli, così come di infezioni ossee e di batteriemie; la polmonite si presenta in genere come complicanza di un episodio influenzale. Ceppi resistenti alla penicillina, a seguito della produzione di β-lattamasi, vennero segnalati già nell immediato periodo seguente la introduzione in terapia dell antibiotico (1941); altrettanto velocemente si è realizzata successivamente (primi anni 60) la resistenza alle penicilline isossazoliche (meticillina, oxazolina, flucloxazolina), sintetizzate per resistere alle β-lattamasi. Purtroppo la meticillino resistenza si associa alla resistenza crociata nei confronti di tutti gli antibiotici β-lattamici attualmente disponili. Risalgono inoltre agli anni 50 le prime segnalazioni dell emergere di ceppi resistenti alla streptomicina, al cloramfenicolo, alla ossitetraciclina ed infine ai macrolidi. I ceppi meticillino resistenti (MRSA) sono frequentemente responsabili delle infezioni nosocomiali e rappresentano attualmente almeno il 50% degli isolati. L introduzione dello studio dei patterns di macrorestrizione nei primi anni 90 ha consentito di identificare le modalità di trasmissione e di diffusione nazionale ed internazionale dei ceppi meticillino-resistenti, distinguendo i MRSA ospedalieri (ha) da quelli domiciliari (ca); la disseminazione intra ed interospedaliera di hamrsa dipende dal ricovero di soggetti infetti o colonizzati da MRSA e dal suo diffondersi ai contatti, in particolare anziani o portatori di difetti funzionali dei macrofagi quali diabetici ed insufficienti renali, per opera preponderante delle mani dello staff medico. I ceppi MRSA ospedalieri presentano spesso la multi-resistenza dovuta all acquisizione di differenti determinanti genetici e mutazioni. Nel corso degli ultimi anni ceppi MRSA sono stati anche individuati in infezioni domiciliari dei tessuti molli ed anche in alcune polmoniti necrotizzanti; i soggetti interessati non presentano storia pregressa di infezioni o di colonizzazione da MRSA, di ospedalizzazione, di residenza in reparti di lungodegenza nell ultimo anno e non risultano portatori di cateteri; molti di questi ceppi contengono i geni luks-pv, lukf-pv che codificano per la leucocidina di Panton-Valentine (PVL), tossina il cui ruolo per altro è ancora discusso ma che aumenta il rischio di trasmissione e di complicanze. La polmonite da MRSA-PVL si presenta in genere con febbre alta (>39 C), emottisi, ipotensione, frequenza respiratoria >40 min, tachicardia (>140 min), infiltrati alveolari multilobulari, cavitazioni, versamento pleurico, leucopenia, PCR elevata, sepsi sistemica. La Tabella 5 riassume le caratteristiche distintive tra le infezioni polmonari da MRSA contratte in comunità verso quelle ospedaliere; nel primo caso trattasi in genere di soggetti giovani, tossicodipendenti od omosessuali, residenti in carceri, ospizi o ricoveri, con pregressa sindrome influenzale, la cui polmonite assume l atteggiamento necrotizzante. Nel secondo caso trattasi per lo più di soggetti anziani, portatori di comorbilità, con ferite chirurgiche, portatori di cateteri venosi od urinari, con storia clinica di colonizzazione da MRSA, in dialisi. Nel 1997 in Giappone per la prima volta venne segnalata in ceppi MRSA la sensi- Medicina Toracica 1/2009 9

dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n Enterococchi glicopeptidi resistenti La vancomicina, pur essendo disponibile nell uso clinico dalla fine degli anni 50, ha dato luogo alla selezione di Enterococchi vancomicino-resistenti solo dopo 30 anni di impiego; in particolare risultano resistenti meno del 2% degli Enterococcus fatabella 5 Caratteri distintivi tra polmoniti da MrsA acquisite in ospedale (HA) ed a domicilio (CA). Parametro Ha-Mrsa ca-mrsa Paziente tipico Anziano, debilitato e/o Giovane, sano atleta, militare malattia cronica sede di infezione VAP Polmoniti necrotizzanti shock settico trasmissione in ospedale in comunità, trasmissione nei famigliari storia clinica Positiva per colonizzazione da MrsA, recente ricovero, terapia antibiotica, cateteri Non significativa virulenza ceppo diff. comunitaria limitata geni PVL assenti diffi. comunitaria frequente, geni PVL spesso presenti sensibilità agli antibiotici Multiresistenti difficile scelta sensibili a più antibiotici bilità intermedia alla vancomicina (VISA), confermata nel 2004 in diversi territori internazionali. Si ipotizza che ciò avvenga per la trasmissione allo S. aureus del gene codificante vana di E. faecalis. L esatto meccanismo con il quale si è affermato tale fenotipo non è stato comunque ancora del tutto chiarito, e si ritiene possa essere legato anche ad un ispessimento della cell wall che intrappola la molecola dell antibiotico prima che essa possa raggiungere il sito target citoplasmatico. Nel nostro paese al momento non ci sono segnalazioni di infezioni domiciliari da MRSA glicopeptidi resistenti, isolamenti del tutto rari anche in ambiente nosocomiale. In riferimento alla sensibilità di MRSA alla vancomicina, si deve tener conto del valore della MIC, essendosi dimostrato che esiste una correlazione tra questa ed il tempo di eradicazione della batteriemia. I nfatti, sebbene il cut-off di sensibilità a vancomicina sia stato fissato in 4 mg/l, è stato dimostrato che i soggetti trattati con vancomicina e con MIC pari a 2 mg/l hanno un rischio di mortalità superiore a quello dei pazienti trattati e con MIC pari a 1,5 mg/l, ma superiore addirittura ai soggetti non trattati con questo antibiotico. Ne consegue che in caso di individuazione di una polmonite sostenuta da un ceppo MRSA, qualora la MIC fosse 1 mg/l conviene attuare una alternativa terapeutica alla vancomicina, vale a dire il linezolid. È stato di conseguenza proposto, in caso di polmonite nosocomiale sospetta da S. aureus, che si attui una terapia empirica con la associazione vancomicina + rifampicina in infusione continua, con successivo adeguamento in funzione delle risultanze microbiologiche, vale a dire con ulteriore impiego di vancomicina se MIC <1 mg/l, passaggio al linezolid in caso contrario (6). Ad evitare peraltro che una polmonite critica non abbia a giovarsi da subito della più efficace terapia antibatterica è necessario conoscere i dati epidemiologici relativi alla MIC nella propria realtà clinica: qualora infatti i ceppi di MRSA isolati risultino tolleranti alla vancomicina (MIC >2 mg/l) in proporzione superore al 20-30%, conviene partire già in prima battuta con una altenativa, ad esempio il linezolid. Linezolid 600 mg i.v. ogni 12 ore + clindamicina 1,2-1,8 g i.v. ogni 8 ore rappresenta la scelta terapeutica empirica ottimale del infezione da sospetto MRSA; nel sospetto di infezione da MRSA PVL-positiva,in alternativa alla clindamicina conviene impiegare la rifampicina 600 mg i.v. ogni 12 ore. 10 Medicina Toracica 1/2009

Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie dossier ecalis ma oltre il 30% degli Enterococcus faecium, responsabili entrambi di infezioni nosocomiali. Il glicopeptide inibisce nei Gram-positivi la sintesi della cell wall batterica, in particolare la sintesi dei peptidoglicani, formando una fenditura attorno al gruppo D-ala-D-ala del precursore di-saccaridepentapeptide. Nei ceppi vancomicinoresistenti l impossibilità della fenditura è legata alla sostituzione nel C-terminale del residuod-ala (vanx, vany) e del rimpiazzo con d-lattato (vana). Ad esaudire l elevato bisogno di d-lattato, gli enterococci vancomicino-resistenti producono una eccesso di deidrogenasi (vanh), per cui sono conosciuti 5 differenti genotipi di Enterococcus spp vancomicino-resistenti. Il gene vana si presenta integrato in plasmidi codificanti per un sistema di uccisione post-segregazionale. Sembra sia stato dimostrato che a favorire la diffusione di E. faecium vancomicinoresistente sia stato l impiego in veterinaria dell avoparcin, presente quindi anche negli alimenti derivati, il cui uso è stato per questo inibito dalla Comunità Europea nel corso del 2000. Identificano i ceppi MDR di E. faecium quelli che associano alla vancomicina una resistenza anche all ampicillina ed ai fluorochinoloni (muazione in gira e parc). PatoGeni GraM negativi Mdr La Tabella 6 ricorda i Gram-negativi MDR, categoria generalmente isolata in ambiente ospedaliero, tipicamente resistenti a penicilline, incluse quelle combinate con inibitori delle β-lattamasi, a cefalosporine, ai fluorochinoloni, al trimetoprin-sulfametossazolo ed agli aminoglicosidi. Molti ceppi inoltre risultano resistenti anche ai carbapenemici, lasciando come unico antibatterico attivo la colimicina. Pseudomonas aeruginosa MDR La P. aeruginosa risulta il bacillo Gramnegativo MDR più frequentemente responsabile di infezioni respiratorie, specie nei tabella 6 Bacilli Gram-neg multiresistenti. Patogeni % di resistenti P. aeruginosa 39 fluorochinoloni 30 aminoglicosidi 32 carbapenemici 41 ceftazidime 18 multiresistenti Acinetobacter baumannii Enterobacteriaceae K. pneumoniae 60 ceftazidime e cefepime 26 imipenem 50 ciprofloxacina 38 amikacina 30 multiresistenti 50 Mdr in icu 27 aminiglicosidi 28 fluorochinoloni 35 cefalosporine 3ª generazione 1,7 carbapenemici soggetti ricoverati in unità di terapia intensiva (ICU). Almeno il 10-15% di ceppi isolati in tali ambienti ospedalieri risulta MDR, dei quali il 30% almeno è resistente ai fluorochinoloni, il 15-30% ai carbapenemici. In Europa i ceppi MDR di P. aeruginosa rappresentano almeno il 18%. Il sospetto di una infezione respiratoria da P. aeruginosa MDR deve nascere in presenza di soggetti sottoposti a VAP o neutropenici febbrili o particolarmente critici. La MDR della P. aeruginosa è il risultato della convergenza di multipli meccanismi di resistenza; all alta resistenza intrinseca agli antibiotici dovuta alla bassa permeabilità della membrana esterna si aggiunge la produzione di β-lattamasi AmpC, e carbapenemasi, incluse le metallo-β-lattamasi (MBLs) e le serino carbapenemasi classi A e D, che conferiscono resistenza ai carbapenemici. A ciò aggiungasi la presenza di geni che codificano per pompe di efflusso e di enzimi inattivanti gli aminoglicosidi. L acquisizione di MBLs assume particolare rilevanza, in quanto non solo comporta resistenza verso tutte le cefalosporine ad ampio spettro ma anche resistenza agli inibitori delle serino-β-lattamasi (7). La prima MBL ereditata, l enzima IMP-1, è stata identificata in Giappone alla fine degli anni 80 in un ceppo di P. aeruginosa MDR; Medicina Toracica 1/2009 11

dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n successivamente altri 5 tipi di enzimi (VIM, SPM, GIM, SIM e AIM) sono stati individuati in varie nazioni, evidenziando fenotipi MDR responsabili di infezioni ospedaliere. Tipi IMP e VIM di MBLs interessano diverse specie di enterobacteriacee; L Italia è stata la seconda nazione, dopo il Giappone, in cui è stato segnalato l isolamento di ceppi produttori di MBLs, con una frequenza stimata in circa l 1,8% dei ceppi isolati, responsabili tra l altro della diffusione di conseguenti infezioni (8). Nell area mediterranea i ceppi carbapenemico-resistenti di P. aeruginosa sono ormai diventati endemici e quelli MDR, resistenti cioè a piperacillina, ceftazidime, imipenem e gentamicina raggiungono ormai il 5%, per raggiungere il 13% dei ceppi isolati nelle ICU. Ne consegue che il solo antibatterico disponibile contro i ceppi MDR risulta la colimicina. Responsabile dell emergere della multi-resistenza è senza dubbio l impiego prolungato di farmaci anti-pseudomonas, quali il cefotaxim, l imipenem, la piperacillina/tazobactam; per prevenire tali conseguenze si consiglia quindi di trattare le infezioni da P. aeruginosa con l associazione di almeno due farmaci attivi, anche se la risposta alla terapia di associazione non sembra esitare in migliori risultati. Enterobacteriaceae Tra le Enterobacteriaceae, sono ritenute responsabili delle infezioni polmonari in ICU e delle polmoniti nosocomiali nell ordine l E. coli, l Enterobacter spp, la K. pneumoniae e la Serratia spp, i cui ceppi resistenti ai carbapenemici risultano responsabili, sicuramente del ritardo nella attuazione di una corretta terapia, di un maggior periodo di ospedalizzazione e di conseguenti maggiori costi; quanto alla mortalità, mentre viene ritenuta molto alta da alcuni Autori, studi controllati non la ritengono diversa rispetto alle infezioni sostenute da ceppi non carbapenemicoresistenti. La mortalità nelle infezioni sostenute da microrganismi della famiglia delle Enterobacteriaceae produttori di MBLs si stima attorno al 20% dei casi, per raggiungere anche il 60% nei soggetti con una precedente esposizione ai carbapenemici (9). Il meccanismo di resistenza è legato alla produzione di AmpC β-lattamasi e di ESBLs. Il fenotipo XDR delle Enterobaacteriaceae è rappresenato dala resistenza ai carbapenemici, mediata da MBLs di tipo VIM e IMP. Il più alto livello di resistenza ai carbapenemici è raggiunto dalla K pneumoniae, la cui frequenza può variare tra il 12.5% nelle guardie mediche fino a quasi il 50% nelle ICU. La resistenza alla colistina risulta invece mediata dal cambiamento dei lipopolisaccaridi a carica negativa indotti dai loci regolatori pmra e phop. Il fattore di rischio per la selezione di di K.pneumoniae carbapenemico-resistenti sembra individuato nell impiego di fluorochinoloni e di penicilline anti-pseudomonas. La colistino-resistenza consegue invece all mpiego dell antibiotico, specie in ambiente ospedaliero intensivista. Anche in ambiente pediatrico, in particolare nelle unità di terapia intensiva, l esito delle infezioni sostenute da bacilli Gramnegativi produttori di ESBLs ricalca quello dei soggetti adulti. Acinetobacter baumannii MDR Il genere Acinetobacter viene classificato nella famiglia delle Moraxellaceae e comprende coccobacilli Gram-negativi, aerobi stretti, non mobili, catalasi-positivi, ossidasi-negativi. Se ne classificano oltre 30 specie diverse, di cui la 2, la 3 e la 13 patogene per l uomo; si tratta di speci geneticamente correlate e stante la difficoltà di differenziarle vengono raggruppate nel termine di A. baumannii. Si tratta di batteri estremamente diffusi nel suolo e negli alimenti, compresi i vegetali, la carne ed i pesci; non raramente essi colonizzano per brevi periodi l epidermide di soggetti normali, più raramente la lingua, le narici, il tratto intestinale; la colonizzazione di epiteli umani è resa possibile dall adesione alle cellule epiteliali mediante fimbrie o catene di polisaccaridi. È inoltre dimostrata la loro capacità di aderire a 12 Medicina Toracica 1/2009

Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie dossier superfici di plastica o di vetro e dar luogo a biofilm su cateteri venosi. Le infezioni da A. baumannii interessano invece tipicamente gli ambienti ospedalieri, in particolare le unità di terapia intensiva, in forma di polmoniti, batteriemie, infezioni di ferite chirurgiche, di tessuti molli, del tratto urinario. I soggetti colpiti risultano caratteristicamente gli anziani, i portatori di comorbilità importanti, i soggetti immunodepressi, i grandi ustionati od i politraumatizzati, i soggetti sottoposti a procedure invasive, i portatori di cateteri, i soggetti ventilati meccanicamente, quelli a lungo ospedalizzati e precedentemente trattati con antibiotici (10). La più frequente complicanza infettiva è rappresentata dalle polmoniti, sempre a decorso molto impegnativo, talora anche acquisite a domicilio, in soggetti affetti da BPCO, insufficienza renale, diabete mellito, forti fumatori e bevitori. L aumento di recente registrato di infezioni polmonari sostenute dall Acinetobacter viene messo in relazione all aumento dei soggetti suscettibili in conseguenza del progredire della sopravvivenza di soggetti critici. Tale batterio rappresenta il paradigma dei ceppi MDR e la resistenza viene messa in relazione alla sua abilità di sopravvivere negli ambienti, di accumulare meccanismi di resistenza tramite acquisizione di plasmidi, transposoni ed integroni che associano alla sua resistenza intrinseca la scarsa permeabilità della membrana esterna, la espressione costitutiva di pompe di efflusso e la produzione di metallo β-lattamasi (classe B) e di carbapenemasi (OXA-23- like, OXA-24-like, OXA-58-like β-lattamasi classe D) (1). Studi caso-controllo hanno messo in relazione l emergere della multiresistenza all impiego dei carbapenemici e delle cefalosporine di 3 a generazione, seguiti dai fluorochinoloni, dagli aminoglicosidi e dal metronidazolo. Il secondo più comune fattore di rischio è rappresentato dalla ventilazione meccanica che viene praticata infatti in almeno il 25% dei casi infettati. La percentuale di resistenza agli antibiotici varia notevolmente nelle differenti aree del mondo, ma i ceppi MDR sono in costante aumento (30% almeno); un importante ruolo nella diffusione è esercitato tra l altro dalla notevole capacità dell organismo di sopravvivere per mesi su superfici inanimate. La diffusione del germe MDR in ambiente ospedaliero è facilitata dalla colonizzazione di superfici inanimate, della cute del personale e dei circuiti di ventilatori meccanici. In ogni caso le infezioni da A. baumannii in tutte le casistiche risultano correlate ad un alto rischio di mortalità, causa la resistenza alla totalità degli antibiotici testati. La risultante di studi multicentrici europei ha confermato la resistenza all imipenem nel 26.3% dei ceppi isolati, al meropenem nel 29%, all ampicillina-sulbactam nel 51% ed alla polimixina B del 2-3%, con variazioni significative fra le diverse nazioni. I carbapenemici (imipenem e meropenem) risultano ancora i farmaci di prima scelta nel trattamento delle infezioni severe da A.baumannii. Purtroppo i ceppi resistenti ai carbapenemici risultano raramente sensibili agli altri β-lattamici anti-pseudomonas, a differenza dei ceppi di P. aeruginosa che non mostrano analoga cross-resistenza. Spesso la colistina o la tigerciclina sono i soli farmaci attivi nei riguardi di A. baumannii, anche se iniziano segnalazioni di ceppi resistenti anche nei riguardi di questi ultimi 2 antibatterici. La colistina (o polimixina E) costituisce con la polimixina B la classe delle polimixine, polipeptidi cationici che interagiscono con i lipopolisaccaridi dei batteri Gram-negativi, peraltro in disuso dai primi anni 80 a causa della loro tossicità che ne ha limitato l impiego alla Fibrosi Cistica. La colistina è disponibile in due forme, la colistina solfato ed il colistimetato sodico, profarmaco impiegato per via parenterale per la sua minore tossicità. La colistina è sicuramente battericida per lo A. baumannii, sia che si tratti di ceppi MDR che di quelli carbapenemico-resistenti; in vivo, a seguito del suo impiego per via venosa, è stata dimostrata la favorevole evoluzione di infezioni sostenute d Acine- Medicina Toracica 1/2009 13

dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n tobacter e da P. aeruginosa MDR, pur se mai impiegata in monoterapia. Una associazione particolarmente favorevole sarebbe risultata quella con la rifampicina. La sua somministrazione per via aerosolica ha avuto largo impiego anche in corso di polmonite, oltre che per la prevenzione ed il trattamento delle infezioni in corso di Fibrosi Cistica. La più attiva tra le molecole inibitrici delle β-lattamasi, il sulbactam, esercita in vitro anche una azione battericida diretta nei riguardi di A. baumannii, anche se la sua associazione con ampicillina, cefoperazone e penicilline anti-pseudomonas non mostra alcuna azione sinergica verso tale battere. In vivo peraltro l associazione sulbactamampicillina a dosaggi massimali ha consentito di ottenere, in polmoniti da ventilatori in ICU sostenute da ceppi MDR, risultati analoghi a quelli ottenibili nel trattamento di ceppi non resistenti. Le tetracicline, in particolare minociclina e doxiciclina, possiedono attività battericida verso lo A. baumannii; la minociclina inoltre conserva in vitro la sua attività anche verso ceppi tetraciclina o doxiciclina resistenti, risultando insensibile alla pompa di efflusso codificata dal gene teta, così come conserva una attività anche nei riguardi di ceppi MDR o imipenem-resistenti. Mancano peraltro studi in vivo controllati ed i pochi casi trattati in ICU di infezioni respiratorie sostenute da ceppi MDR hanno mostrato una mortalità compresa tra il 25 ed il 33% dei casi. Il derivato semisintetico della tetraciclina, la glicilciclina denominata tigeciclina, ha dimostrato di poter evadere i meccanismi di resistenza di A. baumannii, incluse le pompe di efflusso codificate da teta e tetb ed i meccanismi ribosomici di protezione; in vitro risulta quindi confermata la sua azione battericida anche verso ceppi MDR ed imipenem-resistenti. L esperienza clinica, anche se ancora limitata, conferma la validità del suo impiego in soggetti critici, anche se costantemente utilizzato in associazione con altri antibatterici. Meno favorevoli sono i risultati comunicati nelle forme batteriemiche, causa le insufficienti concentrazioni ematiche ottenibili. Gli aminoglicosidi, l amikacina in particolare, conservano una buona attività verso il 60% dei ceppi, mentre risultano ancora attivi verso una minoranza di ceppi carbapenemici-resistenti e quasi nulla verso i MDR. Pura bassa è l attività di fluorochinolni, ciprofloxacina in particolare, versi ceppi di A. baumannii MDR od imipenem-resistenti. Non sono disponibili dati relativi al loro impiego clinico (11). Contrariamente a quanto rilevato in vitro in relazione all azione sinergica esercitata dall associazione di più molecole di classe diversa verso ceppi di A. baumannii MDR, l esperienza clinica nell impiego di associazioni non appare altrettanto favorevole; studi retrospettivi sembrano deporre per una maggiore efficacia dell associazione carbapenemico con ampicillina/sulbactam rispetto a quella carbapenemico più amikacina o carbapenemico da solo. impatto della resistenza MicroBica L impatto esercitato dalla antibioticoresistenza, della MDR in particolare, viene valutato confrontando gli esiti di analoghe infezioni sostenute però dagli stessi ceppi ma antibiotico-sensibili, sviluppatesi in corso di comorbilità confrontabili. Vengono presi in considerazioni l incremento della mortalità, della morbilità, quali il numero di complicanze e l eccesso di giorni di ricovero, l aumento dei costi ospedalieri e di farmaci. Le numerose metanalisi effettuate dimostrano ad esempio che batteriemie da MRSA comportano, rispetto ad analoghe condizioni infettive sostenute da ceppi di MSSA, un rischio di morte doppio, un tempo di ricovero ospedaliero più lungo di 2 giorni almeno; nel caso di infezioni da K. pneumoniae produttore di β-lattamasi a spettro esteso, il ricovero si estende da una degenza media di 12 gg ad oltre i 29, così come da 20 a 34 per la P. aeruginosa carbapenemico-resistente. 14 Medicina Toracica 1/2009

Antibiotico resistenza e suo impatto sulla terapia empirica delle infezioni respiratorie dossier Non sorprende quindi l aumento dei costi correlati, anche se dati al proposito sono del tutto frammentari; in Canada ad esempio nel 2001 è stato stimato che il costo ospedaliero di ciascun caso di infezione da MRSA raggiungesse la cifra di $ 14.360. È stato stimato ad esempio che una terapia iniziale inadeguata di infezioni sostenute da bacilli Gram-negativi produttori di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) comporta un tempo di cura di ben 6 volte quello necessario per infezioni causate da bacilli non ESBL-produttori. La terapia di ceppi MDR richiede talvolta l impiego anche di farmaci maggiormente tossici: la colistina per il trattamento di P. aeruginosa o di Acinetobacter si associa ad maggior rischio di disfunzione renale; il linezolid nel trattamento di MRSA o di infezioni da Enterococcchi si può associare ad anemia, trombocitemia, sindrome serotoninica (12). La terapia empirica costituisce spesso, quando condotta contro ceppi MDR misconosciuti, una terapia inefficace e quindi foriera di maggior mortalità. la terapia empirica Al cospetto di una infezione respiratoria grave, prima che sia identificato il batterio responsabile e la sua sensibilità ai farmaci antimicrobici, il clinico deve procedere ad una scelta empirica del farmaco più adatto. Non devesi dimenticare peraltro che alcuni segni e sintomi, specie nei soggetti ventilati, possono essere dovuti non all infezione ma ad altre complicanze, ad esempio un edema polmonare od una emorragia endoalveolare; la febbre e l ipotensione possono essere anche dovuti ad emorraggia cerebrale, cirrosi avanzata, neoplasie, patologie autoimmuni. In queste situazioni la terapia antibiotica potrebbe solo provocare un dismicrobismo intestinale, l infezione da Clostridium difficile o la colonizzazione di batteri antibioticoresistenti. Per aumentare le probabilità che la scelta empirica dell antibiotico risulti efficace è opportuno personalizzare la scelta sulla base dell impiego precedente di antibiotici e di precedenti isolamenti e valutare i risultati delle indagini di sorveglianza nazionale ed internazionale. Ogni soggetto differisce infatti in funzione delle specifiche comorbilità, della gravità della malattia, del tipo di infezione, del precedente impiego di antibiotici, delle eventuali allergie, della colonizzazione ad opera di organismi antibiotico-resistenti. Nel sospetto di infezioni sostenute da patogeni Gram-negativi, una prima valutazione deve tendere ad individuare l eventuale responsabilità di P. aeruginosa, frequente se trattasi di VAP, di febbre in soggetti neutropenici, e di qualsivoglia infezione in soggetti critici. La terapia empirica non deve invece prevedere la copertura antipseudomonas se trattasi di CAP. I farmaci anti-pseudomonas sono rappresentati dai β-lattamici, dagli aminoglicosidi e dai fluorochinoloni. Gli aminoglicosidi non vanno mai usati da soli, i fluorochinoloni hanno sviluppato resistenze, specie nei ceppi di isolamento nelle terapie intensive, per cui i β-lattamici rimangono gli antibiotici di scelta per la terapia empirica anti-pseudomonas. L associazione carbapenemico (imipenem o meropenem) più amikacina assicura il 95% di successi, ma altrettanto valida può essere la scelta empirica di piperacillina/tazobactam, a condizione che tale associazione non sia stata praticata nell arco del mese precedente. L amikacina viene consigliata sulla base delle risultanze epidemiologiche, che dimostrano come tale molecola risulti non attiva nel 19% dei ceppi, contro il 43% della gentamicina ed il 39% della tobramicina. La tigeciclina, nuova molecola semisintetica derivata dalla minociclina, non risulta affetta dai due maggiori determinanti della resistenza alle tetracicline, rappresentate dalle pompe di efflusso e dalla protezione dei ribosomi. Il farmaco si presenta attivo sia verso la K. pneumoniae PDR che verso lo A. baumannii; il suo elevato volume di distribuzione dopo infusione e.v. lascia supporre il raggiungimento di elevate concentrazioni tessutali, incluso il polmone, ma al momento è solo disponibile per infezioni addominali e cutanee complicate. Medicina Toracica 1/2009 15

dossier n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n tabella 7 risultati di differenti dosaggi di β-lattamici e carbapenemici in infezioni gravi da bacilli Gram-negativi. Piperacillina/tazobactam*: mortalità a 14 gg 3,375 g i.v. in 30 min. ogni 4-6 ore 31.6% 3.375 g i.v. in 4 ore ogni 8 ore 12.2% Meropenem in vap**: guarigione 1 g in 360 min ogni 6 ore 90.5% 1 g in 30 min ogni 6 ore 56.6% *Lodise et al., 2007; **Lorente et al., 2006. Quanto alla scelta empirica nel sospetto di una infezione da MRSA, si rimanda a quanto già ricordato nell apposito capitolo. Un ultima raccomandazione riguarda il rispetto delle nozioni di farmacodinamica, in particolare per quanto riguarda l impiego delle molecole concentrazione-dipendente, quali i β-lattamici. La Tabella 7 dimostra come la infusione di queste molecole in modo tale da mantenere per la maggior parte delle ore del giorno la loro concentrazione ematica oltre i valori delle MIC assicura una miglior prognosi delle infezioni gravi (13, 14). come Prevenire l emergere di resistenze L emergere di ceppi antibiotico-resistenti comporta un sovraccarico inaccettabile in termine di perdita di salute e di costi economici. Da ciò l interesse per ridurre l emergenza dei ceppi resistenti e di contenere la diffusione dei ceppi resistenti già emersi. Benché si ritenga che lo sviluppo di ceppi resistenti sia soprattutto appannaggio degli ambienti ospedalieri, in realtà la genesi della resistenza si realizza anche in ambienti domiciliari. Ciò appare dovuto in particolare al sempre maggior impiego di antibiotici a largo spettro, che rappresentavano nei primi anni 90 il 24% degli antibiotici impiegati per raggiungere il 48% negli anni 98-99. Le più recenti osservazioni riportano che l impiego dei macrolidi rappresenta il 13% delle prescrizioni negli adulti, dei fluorochinolonii il 16%, delle cefalosporine di III generazione il 12%. L uso dei fluorochinoloni in particolare appare in costante aumento, spesso con una errata indicazione; la conseguenza è l aumento delle resistenze verso queste molecole che spesso si associa anche a resistenze verso altri antibiotici a largo spettro, quali gli aminoglicosidi, le cefalosporine di III generazione, i carbapenemici (15). Nell intento di ridurre la selezione di ceppi resistenti, conviene quindi impostare una terapia empirica con antibiotici a largo spettro, per passare il più precocemente possibile, sulla base degli accertamenti colturali, all impiego di antibiotici a spettro limitato. Nelle terapie intensive, nei riguardi di una VAP, iniziare con la combinazione di imipenem, amikacina e vancomicina consente la più ampia copertura possibile, sia verso MRSA, che P. aeruginosa ed Acinetobacter; sulla scorta delle risultanze colturali la terapia deve subire adattamenti entro 48 ore e si consiglia inoltre di non prolungare il trattamento oltre i 7 giorni, anche se le condizioni del malato richiedono un più lungo periodo di trattamento. L emersione della resistenza dello S. pneumoniae ha un andamento ciclico, con punte nei mesi invernali quando risulta maggiore l impiego degli antibatterici. Anche se la riduzione della resistenza batterica passa attraverso la razionalizzazione dell impiego degli antibiotici, nel caso specifico dello S. pneumoniae la riduzione della resistenza può diventare una realtà attraverso l impiego del vaccino antipneumococcico, sia l eptavalente (PVC7: sieroipo 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) che il nonavalente (PVC9; serotino 1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), coniugati con tossina difterica non tossica (CRM 197 ) (16). 16 Medicina Toracica 1/2009