EMATOLOGIA DI MANDELLI

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EMATOLOGIA DI MANDELLI a cura di GIUSEPPE AVVISATI avvisati00 prime pagineindd.indd III 17/10/2013 15.46.31

Tutti i diritti sono riservati. È vietato riprodurre, archiviare in un sistema di riproduzione o trasmettere sotto qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo elettronico, meccanico, per fotocopia, registrazione o altro, qualsiasi parte di questa pubblicazione senza autorizzazione scritta dell Editore. Ogni violazione sarà perseguita secondo le leggi civili e penali. Avvertenza Poiché le scienze mediche sono in continua evoluzione, l Editore non si assume alcuna responsabilità per qualsiasi lesione e/o danno dovesse venire arrecato a persone o beni per negligenza o altro, oppure uso od operazioni di qualsiasi metodo, prodotto, istruzione o idea contenuti in questo libro. L Editore raccomanda soprattutto la verifica autonoma delle diagnosi e del dosaggio dei medicinali, attenendosi alle istruzioni per l uso e controindicazioni contenute nei foglietti illustrativi. ISBN 978-88-299-2307-6 Stampato in Italia 2014 by Piccin Nuova Libraria S.p.A. Padova www. piccin.it avvisati00 prime pagineindd.indd IV 17/10/2013 15.46.31

AUTORI E COLLABORATORI LUCIA ANEMONA Professore Aggregato Università degli Studi Tor Vergata - Roma OMBRETTA ANNIBALI Medico Specialista in Ematologia U.O.C. di Ematologia, Trapianto di Cellule Staminali, Medicina Trasfusionale e Terapia Cellulare Policlinico Universitario dell Università Campus Bio-Medico - Roma WILLIAM ARCESE Professore Ordinario di Ematologia Direttore U.O.C. Trapianto Cellule Staminali, PTV Università degli Studi Tor Vergata - Roma GIUSEPPE AVVISATI Professore Ordinario di Ematologia Direttore della Scuola di Specializzazione in Ematologia Università Campus Bio-Medico Direttore U.O.C. di Ematologia, Trapianto di Cellule Staminali, Medicina Trasfusionale e Terapia Cellulare Policlinico Universitario Campus Bio-Medico Roma MASSIMO BRECCIA Dirigente Medico Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I FRANCESCO BUCCISANO Ricercatore Ematologia, Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione Università degli Studi Tor Vergata - Roma MARIA CANTONETTI Professore Associato Università degli Studi Tor Vergata - Roma Direttore U.O.C. Oncoematologia Policlinico Tor Vergata - Roma TOMMASO CARAVITA di TORRITTO Dirigente Medico U.O.D. DH Ematologico Ospedale Sant Eugenio - Roma CLAUDIO CARTONI Dirigente Medico Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I MICHELE CEDRONE Dirigente Medico U.O.C. Ematologia Azienda Ospedaliera San Giovanni-Addolorata - Roma NATALIA CENFRA Specializzanda in Ematologia Polo Pontino (Latina) Università degli Studi Sapienza - Roma RAFFAELLA CERRETTI Dirigente Medico U.O.C. Trapianto Cellule Staminali Policlinico Tor Vergata - Roma ANTONIO CHISTOLINI Ricercatore Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia avvisati00 prime pagineindd.indd V 17/10/2013 15.46.31

VI PAOLO CIANCIULLI Direttore del centro per la Talassemia ed Emoglobinopatie Ospedale S. Eugenio - Roma GIUSEPPE CIMINO Professore Associato in Malattie del Sangue Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia SERELINA COLUZZI Responsabile U.O.S. Immunoematologia Speciale U.O.C. Immunoematologia e Medicina Trasfusionale Policlinico Umberto I LAURA CUDILLO Professore Aggregato di Ematologia Dirigente Medico U.O.C. Trapianto Cellule Staminali, PTV Università degli Studi Tor Vergata - Roma MARIELLA D ANGIÒ Dottore di Ricerca Azienda Policlinico Umberto I Università degli Studi Sapienza Roma PASQUALINA D URSO Medico frequentatore Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia Azienda Policlinico Umberto I GOTTARDO DE ANGELIS Dirigente Medico U.O.C. Trapianto Cellule Staminali Policlinico Tor Vergata - Roma FEDERICO DE ANGELIS Specializzando in Ematologia Dipartimento di Biotecnologie Celluari ed Ematologia PAOLO DE FABRITIIS Professore Associato Università degli Studi Tor Vergata Direttore U.O.C. Ematologia Ospedale Sant Eugenio - Roma LIDIA DE FELICE Dirigente Biologo Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I MARIANNA DE MURO Medico specialista in Ematologia U.O.C. di Ematologia, Trapianto di Cellule Staminali, Medicina Trasfusionale e Terapia Cellulare Policlinico Universitario dell Università Campus Bio-Medico - Roma Autori e collaboratori MARIA I. DEL PRINCIPE Ricercatore Ematologia, Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione Università degli Studi Tor Vergata - Roma DANIELA DIVERIO Dirigente Biologo Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I MARIADOMENICA DIVONA Tecnica di Laboratorio U.O.C. Laboratorio di Oncoematologia, Dipartimento di Medicina di Laboratorio Policlinico Tor Vergata - Roma PAOLA FAZI Coordinatore Centro Dati e Sperimentazioni Cliniche Fondazione GIMEMA - Roma SUSANNA FENU Responsabile Laboratorio Ematologia U.O.C. Ematologia Azienda Ospedaliera San Giovanni-Addolorata - Roma DANIELA FRABONI Biologa U.O.C. Laboratorio di Oncoematologia, Dipartimento di Medicina di Laboratorio Policlinico Tor Vergata - Roma GIANLUCA GIOVANNETTI U.O.S. Immunoematologia Speciale U.O.C. Immunoematologia e Medicina Trasfusionale Policlinico Umberto I CORRADO GIRMENIA Dirigente Medico Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I ROBERTO LATAGLIATA Dirigente Medico Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I avvisati00 prime pagineindd.indd VI 17/10/2013 15.46.32

Autori e collaboratori FRANCESCO LO COCO Professore Ordinario di Ematologia Direttore U.O.C. Laboratorio di Oncoematologia, PTV Università degli Studi Tor Vergata - Roma GIUSEPPE ALFONSO LOMBARDO Direttore U.O.C. III Divisione Dermatologica Istituto Dermopatico dell Immacolata - Roma MAURIZIO MARTELLI Ricercatore Universitario Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia Azienda Policlinico Umberto I LUCA MAURILLO Dirigente Medico Ematologia, Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione Università degli Studi Tor Vergata - Roma FRANCESCA R. MAURO Ricercatore Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, Azienda Policlinico Umberto I ANDREA MENGARELLI Dirigente Medico Direttore f.f. - U.O.C. Ematologia e Trapianti Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma ENRICO MONTEFUSCO Professore Aggregato di Ematologia Dirigente Medico U.O.C. Ematologia Ospedale Sant Andrea CLARA NERVI Professore Ordinario di Istologia PASQUALE NISCOLA Dirigente Medico U.O.C. Ematologia - Ospedale Sant Eugenio - Roma CAROLINA NOBILE Medico specialista in Ematologia U.O.C. di Ematologia, Trapianto di Cellule Staminali, Medicina Trasfusionale e Terapia Cellulare Policlinico Universitario dell Università Campus Bio-Medico - Roma ODOARDO M. OLIMPIERI Medico specialista in Ematologia U.O.C. di Ematologia, Trapianto di Cellule Staminali, Medicina Trasfusionale e Terapia Cellulare Policlinico Universitario dell Università Campus Bio-Medico - Roma PAOLA PANETTA Biologa U.O.C. Laboratorio di Oncoematologia, Dipartimento di Medicina di Laboratorio Policlinico Tor Vergata - Roma FRANCESCA PAOLONI Biostatistico Centro Dati e Sperimentazioni Cliniche Fondazione GIMEMA - Roma MARIA TERESA PETRUCCI Dirigente Medico Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I ALESSANDRA PICARDI Professore Aggregato di Ematologia Dirigente Medico U.O.C. Trapianto Cellule Staminali, PTV Università degli Studi Tor Vergata - Roma FRANCESCO PISANI Dirigente Medico U.O.C. Ematologia e Trapianti Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma ALESSANDRO PULSONI Ricercatore Dipartimento di Biotecnologie Cellulare ed Ematologia Azienda Pliclinico Umberto I MARIA ROSARIA RICCIARDI Ricercatore TD di Ematologia Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia AZZURRA ANNA ROMEO Medico Specialista in Ematologia Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma ELEONORA RUSSO Dottore di ricerca Azienda Policlinico Umberto I ANTONIO SPADEA Dirigente Medico U.O.C. Ematologia e Trapianti Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma VII ROBERTO STASI Consultant Haematologist and Honorary Senior Lecture St. George s Hospital and Medical School London, UK avvisati00 prime pagineindd.indd VII 17/10/2013 15.46.32

AGOSTINO TAFURI Professore Associato di Ematologia Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia ANNA MARIA TESTI Ricercatore Responsabile dell Unità di Ematologia e Oncologia Pediatrica Dipartimento Biotecnologie Cellulari ed Ematologia MARIACRISTINA TIRINDELLI Ricercatore Università Campus Bio-Medico Responsabile del Centro Trasfusionale Policlinico Universitario Campus Bio-Medico - Roma ADRIANO VENDITTI Professore Associato Ematologia, Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione Università degli Studi Tor Vergata - Roma MARCO VIGNETTI Ricercatore Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia Direttore Centro Dati e Sperimentazioni Cliniche Fondazione GIMEMA - Roma avvisati00 prime pagineindd.indd VIII 17/10/2013 15.46.32

A mia moglie, Hanni, che, anche nei momenti più duri, mi ha sempre supportato rendendomi la vita piacevole e semplice. Ai miei fi gli David, Francesco, Emanuele ed a mio nipote Milo per la gioia e l amore che sanno donarmi. Ai miei maestri Prof. Franco Mandelli, Prof. Giuseppe Papa e Prof. Jan Wouter ten Cate che mi hanno trasmesso l amore per la medicina, l ematologia, il malato e la ricerca. GIUSEPPE AVVISATI avvisati00 prime pagineindd.indd IX 17/10/2013 15.46.32

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PREFAZIONE Nel panorama Italiano sono molti i testi di Ematologia presenti, tutti ad alto livello e tutti con caratteristiche che li rendono familiari ai lettori. Pertanto, non si sentiva la necessità di un nuovo testo di Ematologia per studenti. Tuttavia, l insistenza dell editore Nicola Piccin di Padova che vedeva spazio per un testo di Ematologia diverso da quelli già in commercio, mi ha stimolato nel cercare la collaborazione di altri colleghi allievi del Prof. Franco Mandelli per dare alla luce un nuovo testo che fosse anche un riconoscimento al nostro comune maestro il cui contributo al progresso dell Ematologia Italiana è innegabile. Infatti, il Prof. Mandelli, ha praticamente fondato la Scuola Ematologica Romana, ha contribuito a rivitalizzare l Ematologia Italiana, è stato l ideatore del Gruppo Cooperativo GIMEMA ed è attualmente presidente dell AIL. Per tutti questi motivi, d accordo con l editore Piccin, si è deciso di chiamare questo testo Ematologia di Mandelli. Il testo, inizialmente indirizzato agli studenti di medicina, è diventato un testo molto più complesso e sicuramente utile anche agli specializzandi ed ai cultori della materia come base di partenza per i loro approfondimenti. Dal punto di vista scientifico l ematologia, più di altre specialità, è a cavallo tra la ricerca biomedica di base e la ricerca clinica più avanzata. Questa caratteristica è insita nel sangue stesso che, essendo una sostanza liquida, consente agli ematologi di poter disporre facilmente di una biopsia del tessuto per poter studiare in laboratorio i meccanismi molecolari più fini e/o per verificare una loro intuizione e/o l efficacia di una terapia. Infatti, il prelievo di sangue per un ematologo è equivalente ad una biopsia di tessuto solido per un altro specialista ed è anche questa peculiarità che rende l ematologia diversa rispetto ad altre specialità mediche. Inoltre, la scuola ematologica italiana, è riconosciuta come una delle migliori nel mondo, ed in Italia risulta essere la prima come produzione scientifica di alto livello tra le varie specialità mediche. Per tutti questi motivi, chi si avvicina a questa specialità con entusiasmo può raggiungere grossi traguardi scientifici e professionali. Il libro è organizzato in sezioni autonome che abbracciano tutte le competenze che sono necessarie per entrare nel mondo affascinante dell Ematologia, dalle scienze biologiche di base fino alle procedure terapeutiche più avanzate, non tralasciando le terapie di supporto e accenni alla sperimentazione clinica ed alla statistica medica. I capitoli dedicati alle patologie ematologiche più frequenti sono per la maggior parte corredati di un caso clinico reale, preso dalla pratica giornaliera di ognuno dei collaboratori e che descrive bene il tipo di patologia. Il nostro impegno è quello di aggiornare il testo ogni 3 anni in modo da mantenere sempre attuale la materia, se ci riusciremo sarà anche merito dei lettori che fin da ora invito a fornire sug- avvisati00 prime pagineindd.indd XI 17/10/2013 15.46.32

XII Prefazione gerimenti e correggere eventuali errori che non mancano mai in un testo di nuova concezione, nonostante l impegno messo da tutti nella correzione delle bozze. Infine, questo testo non sarebbe stato mai possibile senza il lavoro certosino del disegnatore scientifico Marco Marzola, della signora Barbara Cariali e l entusiasmo dell editore Nicola Piccin. Come avrete modo di apprezzare, grande cura è stata data alla grafica, alle illustrazioni ed all impaginazione che rendono il testo facilmente fruibile da tutti. PROF. GIUSEPPE AVVISATI Roma, Ottobre 2013 avvisati00 prime pagineindd.indd XII 17/10/2013 15.46.32

PRESENTAZIONE Aggiungo alla prefazione del professor Giuseppe Avvisati qualche personale considerazione. Ho sempre considerato Giuseppe uno dei miei migliori allievi, ma sono certo che soltanto lui con la Sua passione per l insegnamento avrebbe potuto realizzare in così breve tempo questo trattato. Ha avuto anche una grande intuizione quella di scegliere come collaboratori solo i giovani cioè gli allievi dei miei allievi. Con lui dei non giovani c è soltanto il professor William Arcese, Suo coetaneo, per la stima reciproca che li lega da sempre. Mi ha particolarmente colpito e commosso la Sua idea di chiamare questa Sua opera Ematologia di Mandelli. Questo titolo è un grande riconoscimento per me che ho sempre dato ai miei allievi un insegnamento non solo per guidarli nella loro professione, ma anche nella loro vita cercando di dare ai malati ed ai loro famigliari, e non solo, tanta umanità. Voglio ringraziare l editore Nicola Piccin anche per aver accettato la denominazione Ematologia di Mandelli. PROF. FRANCO MANDELLI avvisati00 prime pagineindd.indd XIII 17/10/2013 15.46.32

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INDICE GENERALE GENERALITÀ Capitolo 1 EMBRIOLOGIA DELL EMOPOIESI ED EMOPOIESI........................... 3 (C. Nervi) Ematopoiesi embrionale o primitiva......... 4 Ematopoiesi definitiva o adulta............. 4 Ematopoiesi midollare.................... 5 Eritropoiesi............................. 8 Granulocitopoiesi....................... 10 Monocitopoiesi.......................... 11 Megacariocitopoiesi..................... 13 Linfopoiesi e linfociti..................... 14 Bibliografia............................ 15 Capitolo 2 LA CELLULA STAMINALE EMATOPOIETICA.. 17 (L. De Felice) Le cellule staminali...................... 17 Definizione........................... 17 Caratteristiche e potenzialità............. 17 Quiescenza........................ 17 Modalità di divisione: simmetrica verso asimmetrica................... 18 Potenzialità........................ 19 Differenze fra la potenzialità delle cellule staminali embrionali ed adulte............ 20 La cellula staminale ematopoietica......... 21 Generalità............................ 21 Caratterizzazione delle HSCs............ 23 Determinazione del potenziale proliferativo delle HSCs........................... 25 La nicchia ematopoietica................. 27 La nicchia endosteale................... 29 La nicchia vascolare.................... 31 Uso clinico: il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.......................... 32 Le fonti di HSCs: il midollo osseo ematopoietico......................... 33 Il sangue venoso periferico.............. 33 Il sangue di cordone ombelicale.......... 34 Uso clinico: approcci sperimentali.......... 36 Amplificazione in vitro delle cellule staminali ematopoietiche................ 37 Amplificazione in vitro delle cellule staminali mesenchimali (MSCs).......... 37 Prospettive future: le Induced Pluripotent Stem Cells............................. 40 Bibliografia............................ 41 Capitolo 3 PROLIFERAZIONE E CICLO CELLULARE NELLE EMOPATIE MALIGNE: MARCATORI BIOLOGICI PER TERAPIE INNOVATIVE MOLECOLARI........................... 43 (A. Tafuri con la collaborazione di M.R. Ricciardi) PROLIFERAZIONE E CICLO CELLULARE.......................... 43 avvisati00 prime pagineindd.indd XV 17/10/2013 15.46.32

XVI Introduzione........................... 43 La proliferazione cellulare............... 43 Cicline e chinasi ciclina-dipendenti..... 44 La proteina del retinoblastoma nella regolazione trascrizionale del ciclo cellulare. 45 Inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti.... 46 Fase G 0........................... 46 Alterazioni del controllo del ciclo cellulare nelle emopatie maligne....... 47 Segnali di trasduzione proliferativi e terapie innovative molecolari.................... 48 Il pathway di PI3K/PTEN/Akt/mTOR..... 48 Il pathway di Ras/Raf/MEK/ERK1/2...... 50 L apoptosi............................. 51 Induzione............................ 51 Esecuzione........................... 53 Riconoscimento e fagocitosi............. 54 Le principali vie apoptotiche............. 54 Bcl-2 nelle emopatie maligne e terapie innovative molecolari.................. 56 Interazioni tra pathway proliferativi e anti-apoptotici........................ 57 Conclusione............................ 58 Bibliografia............................ 58 Capitolo 4 LA CITOGENETICA E LA BIOLOGIA MOLECOLARE IN EMATOLOGIA........... 59 Introduzione........................... 59 (F. Lo Coco, in collaborazione con M. Divona, P. Panetta, D. Diverio) Citogenetica convenzionale............... 59 FISH................................. 60 Biologia molecolare...................... 61 Conclusioni............................ 62 Bibliografia............................ 63 Capitolo 5 RUOLO DELL IMMUNOFENOTIPO NELLA DIAGNOSTICA EMATOLOGICA E NELLA DETERMINAZIONE DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA...................... 65 (F. Buccisano in collaborazione con D. Fabroni, L. Maurillo) Introduzione........................... 65 Struttura del citofluorimetro.............. 67 Parametri citofluorimetrici............... 67 Acquisizione ed interpretazione dei dati citofluorimetrici......................... 68 La citofluorimetria in ematologia.......... 69 Caratterizzazione delle sottopopolazioni linfocitarie e dei leucociti............... 70 Determinazione quantitativa delle cellule staminali ematopoietiche................ 72 Indice generale Emoglobinuria parossistica notturna....... 72 Diagnosi delle patologie ematologiche neoplastiche.......................... 74 Sindromi linfoproliferative croniche a cellule B.......................... 74 Sindromi linfoproliferative croniche a cellule T.......................... 76 Leucemie acute..................... 77 Leucemie acute linfoidi.............. 77 Leucemie acute mieloidi.............. 77 Leucemia acuta bifenotipica........... 78 Determinazione della malattia minima residua (MMR)....................... 79 Altre applicazioni della citofluorimetria.... 81 Capitolo 6 IL SANGUE VENOSO PERIFERICO E DEL MIDOLLO OSSEO EMATOPOIETICO: PRINCIPI DI CITOMETRIA AUTOMATIZZATA E MORFOLOGIA DEGLI ELEMENTI DEL SANGUE............................... 83 (M. Cedrone, S. Fenu) Principi di funzionamento dei moderni analizzatori emocromocitometrici.......... 83 Il principio impedenziometrico di Coulter... 85 Sistemi ottici basati sulla luce laser........ 85 Reazioni chimiche con la mieloperossidasi.. 86 Valori normali dell emocromo e limiti decisonali.............................. 87 Morfologia del sangue venoso periferico e del sangue del midollo osseo ematopoietico.. 93 Aspetti tecnici dello striscio di sangue venoso periferico (svp) o di sangue prelevato dal midollo osseo ematopoietico............... 95 Principi di conta al microscopio ottico delle cellule ematiche................... 101 Valutazione morfologica dello striscio di SVP............................... 101 Valutazione morfologica dello striscio di sangue del midollo osseo ematopoietico... 102 DESCRIZIONE ED IMMAGINI DELLE CELLULE DEL SANGUE PERIFERICO E DEL MIDOLLO EMATOPOIETICO..... 104 Morfologia dei globuli rossi.............. 104 Morfologia dei leucociti................. 105 Granulociti.......................... 105 Linfociti............................ 110 Monociti............................ 111 Piastrine............................ 111 Il sangue del midollo osseo ematopoietico.. 115 Valutazione morfologica delle cellule della filiera mieloide nel sangue del midollo ematopoietico.......................... 117 Cellule della serie granuloblastica........ 117 avvisati00 prime pagineindd.indd XVI 17/10/2013 15.46.32

Indice generale Cellule della serie eritroblastica.......... 117 Cellule della serie megacariocitaria....... 117 Cellule della serie linfocitaria........... 118 Altre cellule presenti nel midollo osseo ematopoietico........................ 118 Tecnica di colorazione panottica.......... 122 Metodologia: colorazione manuale con May Grünwald-Giemsa...................... 123 Colorazione sopravitale (privo di fissativo) per i reticolociti con blu brillante di cresile. 125 Colorazioni particolari: la citochimica..... 125 Bibliografia........................... 126 Capitolo 7 MANIFESTAZIONI CLINICHE (SEGNI E SINTOMI) NELLE PATOLOGIE EMATOLOGICHE....................... 127 (G. Avvisati, O. Annibali) L anamnesi in ematologia................ 127 Esame obiettivo in ematologia............ 128 Manifestazioni emorragiche.............. 128 Anamnesi........................... 128 Clinica............................. 133 Esami di laboratorio di primo livello in presenza di manifestazioni emorragiche... 133 Diagnosi............................ 135 Terapia............................. 136 Anemia (generalità).................... 136 Alterazioni numeriche dei globuli bianchi e delle piastrine........................ 136 Linfoadenomegalia..................... 138 Eziologia........................... 138 Storia clinica........................ 138 Epidemiologia....................... 138 Fisiopatologia e patogenesi............. 138 Quadro clinico......................... 139 Segni e sintomi...................... 139 Accertamenti diagnostici............... 140 Diagnosi............................ 140 Decorso e prognosi................... 140 Terapia............................. 140 Splenomegalia......................... 142 Le cause di splenomegalia.............. 143 Quadro clinico....................... 143 Esame obiettivo...................... 143 Diagnosi............................ 144 Terapia............................. 145 Capitolo 8 LABORATORIO DI BASE IN EMATOLOGIA. 147 (G. Avvisati, O. Annibali) L interpretazione dei comuni esami di laboratorio............................ 149 Anemia............................. 149 XVII Poliglobulia......................... 149 Leucocitosi.......................... 149 Leucopenia.......................... 149 Trombocitosi........................ 150 Trombocitopenia..................... 151 Le anomalie dell elettroforesi proteica.... 151 Esami diagnostici di secondo livello....... 151 Aspirato midollare.................... 151 Definizione....................... 151 Indicazione....................... 151 Preparazione del materiale........... 152 Preparazione del paziente............ 152 Svolgimento dell esame............. 152 Sorveglianza dopo l esame........... 152 Biopsia osteomidollare................ 152 Definizione....................... 152 Indicazione....................... 152 Preparazione del materiale........... 152 Preparazione del paziente............ 153 Svolgimento dell esame............. 153 Sorveglianza dopo l esame........... 153 Tipizzazione immunofenotipica.......... 153 Esame citogenetico................... 154 Esami di biologia molecolare........... 154 Capitolo 9 ANEMIA (GENERALITÀ)................. 157 (G. Avvisati) Definizione............................ 157 Classificazione......................... 158 Diagnosi di anemia..................... 162 Caratteristiche generali................ 162 Sintomatologia clinica generale delle anemie............................. 164 Esami di laboratorio................... 165 Terapia............................. 166 Capitolo 10 ANEMIE CARENZIALI................... 167 (G. Avvisati, M. De Muro, M.C. Tirindelli) Anemia da carenza di ferro.............. 167 Eziologia e patogenesi................. 169 Presentazione clinica.................. 170 Diagnosi............................ 170 Esami strumentali.................... 171 Trattamento......................... 172 Irida (iron refractory iron deficiency anemia).. 173 Bibliografia essenziale................... 173 Anemia macrocitica.................... 173 Definizione.......................... 173 Anemia megaloblastica.................. 174 Definizione.......................... 174 avvisati00 prime pagineindd.indd XVII 17/10/2013 15.46.33

XVIII Anemia macrocitica megaloblastica da carenza di vitamina B12................. 175 Metabolismo della vitamina B12......... 175 Sorgenti alimentari, fabbisogno, contenuto nel corpo umano........... 175 Assorbimento e trasporto............ 176 Funzioni......................... 176 Presentazione clinica.................. 178 Diagnosi............................ 178 Terapia............................. 178 E il caso clinico?....................... 179 Anemia perniciosa...................... 179 Fisiopatologia....................... 179 Meccanismi di malassorbimento della vitamina B12...................... 180 Associazioni con altre malattie autoimmuni....................... 180 Presentazione clinica.................. 180 Diagnosi............................ 180 Terapia............................. 180 Altre cause di carenza di vitamina B12.... 181 Anemia macrocitica megaloblastica da carenza di folati........................ 181 Struttura e funzioni dei folati............ 181 Assorbimento e trasporto............... 182 Presentazione clinica degli stati di carenza di folati................... 182 Diagnosi di laboratorio................ 182 Quadri clinici causati da carenza di folati.. 183 Stati di carenza nutrizionale.......... 183 Stati di malassorbimento di acido folico 183 Stati di aumentato fabbisogno in folati.. 183 Stati di difettoso utilizzo dei folati..... 184 Terapia della carenza di folati........... 184 Anemie macrocitiche megaloblasiche non responsive alla terapia con vitamina B12 o folati................................ 184 Anemia macrocitica non megaloblastica.... 185 Bibliografia essenziale................... 185 Capitolo 11 ANEMIA DA MALATTIE CRONICHE....... 187 (G. Avvisati, M. De Muro, M.C. Tirindelli) Fisiopatologia della ACD................ 187 Deviazione del traffico del ferro dal plasma ai depositi, con accumulo nel sistema reticoloendoteliale.................... 188 Inibizione della proliferazione e differenziazione eritroide............... 189 Inadeguata sintesi di eritropoietina rispetto al grado di anemia o inadeguata risposta all eritropoietina...................... 189 Eritrofagocitosi e riduzione della sopravvivenza dei globuli rossi.......... 189 Indice generale Possibili vantaggi dell anemia delle malattie croniche....................... 189 Sintomatologia......................... 189 Diagnosi.............................. 189 Terapia............................... 190 Bibliografia........................... 190 Capitolo 12 LE ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI... 191 (S. Coluzzi con la collaborazione di G. Giovannetti) Introduzione.......................... 192 Definizione............................ 193 Epidemiologia......................... 193 Diagnosi.............................. 193 Classificazione sierologica delle AEA..... 194 AEA da anticorpi caldi................. 194 AEA da anticorpi freddi................ 196 AEA di tipo misto.................... 196 AEA di tipo bifasico, detta anche emoglobinuria parossistica a frigore (EPF). 196 Etiologia.............................. 197 Altre condizioni cliniche associate ad autoimmunizzazione eritrocitaria........ 198 Patogenesi.......................... 199 Sintomatologia delle AEA.............. 199 Segni di laboratorio................... 200 Trattamento e prognosi................ 200 Bibliografia........................... 202 Capitolo 13 ANEMIA DA DIFETTI DELLE PROTEINE DELLA MEMBRANA ERITROCITARIA..... 205 (G. Avvisati, M.C. Tirindelli) Difetti congeniti........................ 205 Sferocitosi ereditaria (SE).............. 205 Definizione....................... 205 Epidemiologia..................... 205 Eziopatogenesi.................... 206 Quadro clinico.................... 206 Diagnosi......................... 206 Decorso, complicanze e prognosi...... 206 Terapia.......................... 206 Ellissocitosi ereditaria................. 207 Definizione....................... 207 Epidemiologia..................... 207 Eziopatogenesi.................... 207 Quadro clinico.................... 207 Diagnosi......................... 208 Decorso complicanze e prognosi...... 208 Terapia.......................... 208 Stomatocitosi ereditaria................ 208 Bibliografia essenziale................... 208 avvisati00 prime pagineindd.indd XVIII 17/10/2013 15.46.33

Indice generale Capitolo 14 DISORDINI EREDITARI DELL EMOGLOBINA: TALASSEMIE....... 209 (P. Cianciulli) Definizione e sinonimi................... 210 Ontogenesi dell emoglobina.............. 210 Epidemiologia......................... 211 Eziologia.............................. 212 Fisiopatologia.......................... 213 Trasmissione ereditaria................. 213 Descrizione clinica...................... 213 Beta talassemia major................... 213 Complicanze correlate al sovraccarico di ferro................................ 214 Beta talassemia intermedia.............. 217 Talassemia da emoglobina lepore......... 219 δβ talassemie.......................... 219 Persistenza ereditaria di HbF (HPFH)..... 220 Beta talassemia minor................... 220 Beta talassemia associata ad altre emoglobinopatie....................... 220 Diagnosi.............................. 220 Diagnosi clinica...................... 220 Diagnosi ematologica................. 220 Indici eritrocitari....................... 220 Analisi qualitativa e quantitativa della Hb.. 221 Striscio di sangue periferico.............. 221 Resistenze globulari osmotiche........... 222 Analisi molecolare...................... 222 Indagini complementari di chimica clinica.. 223 Diagnosi differenziale................... 223 Coesistenza di α-talassemia............ 223 Coesistenza di δ-talassemia............ 223 Consulenza genetica e diagnosi prenatale... 223 Terapia della talassemia major........... 224 Terapia trasfusionale.................. 224 Valutazione del sovraccarico di ferro...... 224 Terapia del sovraccarico di ferro......... 224 Terapia ferrochelante............... 224 Trattamento delle complicanze........... 226 Splenectomia........................ 226 Trapianto di CSE...................... 226 Terapia genica....................... 227 Terapia della talassemia intermedia....... 227 Induzione della sintesi di HBF............ 227 Prognosi............................ 227 Alfa talassemie......................... 227 Idrope fetale da emoglobina Bart s........ 228 Malattia da emoglobina H (HBH)......... 229 Bibliografia........................... 229 Capitolo 15 DISORDINI EREDITARI DELL EMOGLOBINA: EMOGLOBINOPATIE................... 231 (P. Cianciulli) XIX Definizione.......................... 231 Anemia falciforme...................... 231 Definizione.......................... 231 Diffusione.......................... 231 Basi molecolari...................... 232 Patogenesi.......................... 234 Clinica............................. 235 Crisi emolitiche...................... 235 Crisi vaso-occlusive................... 236 Terapia della VOC.................... 236 Sindrome mani-piedi (hand-foot syndrome)........................ 237 Sindrome polmonare acuta (acute chest syndrome = ACS)............. 238 Accidenti vascolari................. 239 Sequestro splenico................. 240 Infarti splenici..................... 240 Priapismo........................ 240 Complicanze croniche................. 240 Ipertensione polmonare (ip).......... 240 Manifestazioni oculari.............. 241 Insufficienza renale................. 242 Ulcere trofiche agli arti inferiori....... 242 Colelitiasi........................ 242 Necrosi asettica delle ossa lunghe..... 242 Decorso clinico...................... 243 Diagnosi di laboratorio................ 243 Terapia............................. 243 Farmaci che si oppongono alla polimerizzazione dell HBS (induttori di HBF).......................... 244 Trapianto di midollo................ 245 Terapia genica..................... 245 Bibliografia selezionata.................. 246 Capitolo 16 ANEMIE EMOLITICHE EREDITARIE PER PATOLOGIE DEGLI ENZIMI ERITROCITARI. 249 (P. Cianciulli) Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD)............................... 250 Epidemiologia....................... 250 Classificazione....................... 251 Sintomatologia....................... 251 Favismo.............................. 251 Fattori ambientali..................... 251 Espressione nei maschi e nelle femmine... 252 Fisiopatologia....................... 253 Diagnosi di laboratorio................ 254 Trattamento......................... 255 Prognosi............................ 256 Deficit di piruvato kinasi (PK)............ 257 Sintomatologia....................... 257 Laboratorio.......................... 257 avvisati00 prime pagineindd.indd XIX 17/10/2013 15.46.33

XX Diagnosi............................ 258 Le complicanze...................... 258 Prognosi............................ 258 Terapia............................. 258 Bibliografia essenziale................... 259 Capitolo 17 ANEMIA EMOLITICA MICROANGIOPATICA 261 (M.C. Tirindelli) Definizioni............................ 262 Fisiopatologia.......................... 263 Etiologia e patogenesi................... 263 Caratteristiche cliniche.................. 264 Diagnosi di laboratorio.................. 264 Diagnosi differenziale................... 265 La porpora trombotica trombocitopenica (TTP = thrombocytopenic thrombotic purpura).............................. 265 Sindrome uremico emolitica (HUS)........ 267 Bibliografia essenziale................... 268 Capitolo 18 APLASIA MIDOLLARE.................. 269 (F. Pisani, A. Mengarelli) Definizione............................ 270 Epidemiologia......................... 270 Eziopatogenesi e fisiopatologia............ 270 Quadro clinico......................... 271 Accertamenti diagnostici................ 272 Diagnosi differenziale................... 272 Classificazione dell aplasia midollare...... 273 Terapia............................... 273 Il trapianto allogenico di CSE (cellule staminali ematopoietiche).............. 273 L immunosoppressione................ 273 Decorso e prognosi..................... 274 Aplasie midollari congenite.............. 274 Anemia costituzionale di Fanconi........ 274 La discheratosi congenita............... 275 La sindrome di Shwachman-Diamond.... 275 E il caso clinico?....................... 275 Bibliografia........................... 276 Capitolo 19 EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA........................... 277 (A. Mengarelli, F. Pisani con la collaborazione di A.A. Romeo) Definizione............................ 278 Epidemiologia......................... 278 Eziopatogenesi e fisiopatologia............ 278 Anemia emolitica....................... 280 Mosaicismo cellulare e fenotipico........ 281 Espansione del clone EPN e insufficienza midollare............................. 281 Indice generale Trombosi............................. 282 Clinica............................... 282 Diagnosi.............................. 283 Classificazione clinica dell EPN........... 284 Decorso e prognosi..................... 285 Terapia............................... 285 E il caso clinico?....................... 286 Bibliografia........................... 286 Capitolo 20 TROMBOCITOPENIE................... 289 (R. Stasi) Definizione............................ 290 Epidemiologia......................... 290 Eziopatogenesi e fisiopatologia............ 290 Quadro clinico......................... 291 Accertamenti diagnostici................ 291 Diagnosi differenziale................... 292 Terapia............................... 292 Decorso e prognosi..................... 294 E il caso clinico?....................... 295 Bibliografia........................... 295 Capitolo 21 NEUTROPENIE........................ 297 (R. Stasi) Definizione............................ 298 Epidemiologia......................... 298 Eziopatogenesi e fisiopatologia............ 299 Neutropenie acquisite................... 299 Neutropenia iatrogena................. 299 Neutropenia da infezioni............... 300 Neutropenia da carenza nutrizionali...... 300 Malattie autoimmuni.................. 300 Neutropenia da malattie ematologiche o sostituzione midollare................ 300 Neutropenia da ipersplenismo........... 301 Neutropenie congenite.................. 301 Agranulocitosi infantile (neutropenia congenita grave, sindrome di Kostmann).. 301 Neutropenia ciclica................... 301 Quadro clinico......................... 301 Accertamenti diagnostici................ 302 Diagnosi differenziale................... 303 Terapia............................... 303 Decorso e prognosi..................... 305 E il caso clinico?....................... 305 Bibliografia........................... 306 NEOPLASIE MIELOIDI Capitolo 22 LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE............. 309 (A. Venditti con la collaborazione di M.I. Del Principe) avvisati00 prime pagineindd.indd XX 17/10/2013 15.46.33

Indice generale Introduzione.......................... 309 Epidemiologia......................... 310 Etiologia e patogenesi................... 310 Disordini ereditari.................... 310 Agenti chimici....................... 310 Radiazioni.......................... 311 Fisiopatologia.......................... 311 Insufficienza midollare................ 311 Localizzazioni extra-midollari........... 312 Quadro clinico......................... 312 Iter diagnostico........................ 313 Diagnosi differenziale................... 318 Classificazione delle LMA............... 318 Cenni di terapia........................ 322 Prognosi.............................. 324 Bibliografia........................... 324 Capitolo 23 LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA..... 327 (G. Avvisati, Francesco Lo Coco) Introduzione.......................... 327 Storia ed epidemiologia................. 327 Caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche..................... 327 Caratteristiche genetiche................ 328 Caratteristiche cliniche.................. 329 Cenni di terapia........................ 329 Conclusioni........................... 329 Bibliografia........................... 329 Capitolo 24 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA......... 331 (E. Montefusco, M. Breccia) Introduzione/premessa.................. 331 Definizione............................ 332 Epidemiologia......................... 332 Eziopatogenesi......................... 332 Fisiopatologia.......................... 332 Quadro clinico......................... 334 Diagnosi.............................. 335 Diagnosi differenziale................... 337 Prognosi.............................. 337 Terapia............................... 341 Gli inibitori molecolari.................. 341 Imatinib............................ 341 Inibitori delle tirosino-chinasi di seconda generazione........................... 341 Dasatinib........................... 341 Nilotinib............................ 342 Bibliografia........................... 343 Capitolo 25 LE NEOPLASIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE............................ 345 (A. Spadea, R. Latagliata) XXI Definizione.......................... 345 Patogenesi delle SMC ph neg........... 346 Policitemia vera........................ 347 Epidemiologia....................... 347 Eziopatogenesi....................... 347 Caratteristiche biologiche.............. 347 Crescita spontanea dei progenitori eritrocitari........................ 347 Citogenetica...................... 347 EPO endogena.................... 348 Diagnosi............................ 348 Sintomatologia della PV............... 349 Sintomatologia d esordio............ 349 Sintomatologia durante il decorso..... 350 Esame obiettivo e dati di laboratorio...... 350 Decorso............................ 350 Valutazione prognostica................ 351 Terapia............................. 351 Trombocitemia essenziale................ 352 Epidemiologia....................... 352 Eziopatogenesi....................... 352 Diagnosi........................... 353 Sintomatologia...................... 353 Sintomatologia d esordio............ 353 Sintomatologia durante il decorso..... 354 Decorso............................ 354 Valutazione prognostica................ 354 Terapia............................. 354 Mielofibrosi idiopatica.................. 355 Epidemiologia....................... 355 Eziopatogenesi....................... 355 Diagnosi............................ 356 Sintomatologia....................... 356 Sintomatologia d esordio............ 357 Sintomatologia durante il decorso..... 357 Dati di laboratorio.................... 357 Decorso............................ 358 Valutazione prognostica................ 358 Terapia............................. 358 Terapia dell anemia................ 358 Terapia della splenomegalia sintomatica 359 Terapia dei sintomi sistemici......... 360 Terapia mielosoppressiva............ 360 Trapianto di cellule staminali......... 360 Terapia della crisi blastica........... 360 Terapie innovative................. 360 Bibliografia consigliata.................. 361 Capitolo 26 SINDROMI MIELODISPLASTICHE........ 363 (M. Breccia. R. Latagliata) Definizione............................ 363 Epidemiologia......................... 363 Eziologia.............................. 364 Patogenesi............................ 364 avvisati00 prime pagineindd.indd XXI 17/10/2013 15.46.33

XXII Alterazioni morfologiche................ 365 Diseritropoiesi....................... 366 Disgranulopoiesi..................... 366 Dismegacariocitopoiesi................ 367 Anomalie funzionali.................. 367 Elementi blastici..................... 367 La biopsia osteomidollare nelle SMD..... 367 Alterazioni biologiche................... 369 Alterazioni citogenetiche............... 369 Alterazioni del cromosoma 5............ 369 Alterazioni genetiche molecolari......... 370 Colture cellulari...................... 370 La classificazione WHO delle SMD........ 370 Sintomatologia delle SMD............... 371 Sintomatologia d esordio............... 371 Sintomatologia legata alle citopenie...... 371 Sintomatologia dell evoluzione in LMA... 371 Diagnosi.............................. 372 Iter diagnostico...................... 372 Diagnosi differenziale................. 372 Decorso clinico......................... 372 Fattori prognostici...................... 373 I sistemi a punteggio (Score Systems)... 374 International Prognostic Scoring System (IPSS).............................. 374 Who-related Prognostic Scoring System (WPSS)............................ 374 Terapia. 374 Terapia di supporto................... 375 Anemia: che fare?.................. 375 Neutropenia: che fare?.............. 376 Trombocitopenia: che fare?.......... 376 Eritropoietine........................ 377 Agenti demetilanti.................... 377 Chemioterapia intensiva............... 377 Trapianto di midollo allogenico.......... 377 Lenalidomide nel trattamento della sindrome del5q-...................... 378 Bibliografia........................... 378 NEOPLASIE LINFOIDI Capitolo 27 LE LEUCEMIE LINFOIDI ACUTE.......... 381 (A.M. Testi, G. Cimino con la collaborazione di M. D Angiò e N. Cenfra) Definizione............................ 381 Epidemiologia......................... 381 Patogenesi............................ 382 Classificazione......................... 383 Morfologia.......................... 383 Immunofenotipo..................... 384 Citogenetica e biologia molecolare: implicazioni prognostiche.............. 384 Indice generale Classificazione who................... 387 Presentazione clinica.................... 387 Laboratorio........................... 388 Diagnosi.............................. 389 Diagnosi differenziale................. 389 Terapia............................... 389 Terapia delle LLA.................... 389 Fasi della terapia..................... 392 Fase di induzione.................. 392 Fase di consolidamento/intensificazione 393 Fase di reinduzione................. 393 Mantenimento..................... 393 Profilassi delle localizzazioni al SNC..... 393 Ruolo del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (CSE) nel trattamento delle LLA........................... 394 Forme particolari di LLA............... 394 LLA B matura....................... 394 LLA Ph-positive...................... 395 Leucemie neonatali................... 395 Terapia di supporto................... 396 Follow up e monitoraggio dei pazienti guariti................................ 396 Bibliografia........................... 399 Capitolo 28 LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA.......... 401 (F.R. Mauro) Definizione............................ 402 Epidemiologia......................... 402 Eziologia.............................. 402 Patogenesi............................ 402 Diagnosi.............................. 404 Esame emocromocitometrico........... 404 Diagnosi morfologica................. 404 Diagnosi immunofenotipica............. 404 Altri accertamenti.................. 404 Diagnosi differenziale................... 406 Prognosi.............................. 407 I fattori prognostici..................... 407 La stadiazione clinica.................. 407 Altri parametri clinici.................. 407 Espressione di cd38, cd49d e zap-70...... 407 Cd38............................ 407 Cd49d........................... 407 Zap-70........................... 407 Stato mutazionale dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline (IGHV)... 407 Alterazioni citogenetiche valutate con metodica FISH....................... 408 Delezione 13q14................... 408 Trisomia 12....................... 408 Delezione 11q23................... 408 Delezione 17p..................... 408 avvisati00 prime pagineindd.indd XXII 17/10/2013 15.46.33

Indice generale Sintomatologia......................... 408 Complicazioni della LLC................ 409 Infezioni............................ 409 La sindrome di Richter (SR)............ 409 Seconde neoplasie.................... 409 Complicazioni autoimmuni............. 409 Terapia. 409 Indicazione al trattamento.............. 409 Scelta del tipo di trattamento............ 410 Opzioni terapeutiche.................. 411 Chemioterapici.................... 411 Anticorpi monoclonali.............. 411 Nuovi agenti biologici.............. 411 Trapianto allogenico................ 412 Leucemia prolinfocitica................. 412 Segni e sintomi...................... 412 Diagnosi............................ 412 Terapia............................. 413 Large Granular Cell Leukemia........... 413 Eziopatogenesi....................... 413 Manifestazioni cliniche................ 414 Diagnosi............................ 414 Terapia............................. 414 Bibliografia........................... 415 Capitolo 29 I LINFOMI NON HODGKIN.............. 417 (M. Cantonetti) Introduzione.......................... 417 Epidemiologia......................... 417 Etiopatogenesi......................... 419 Fisiopatologia.......................... 420 Segni e sintomi......................... 420 Diagnosi.............................. 421 Valutazione dell estensione della malattia: stadiazione............................ 422 Decorso e prognosi..................... 423 Terapia. 424 Linfomi non Hodgkin aggressivi a cellule B. 435 Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL = Diffuse Large B Cell Lymphoma)......................... 435 Definizione....................... 435 Epidemiologia..................... 435 Etiologia............................ 435 Quadro clinico....................... 435 Diagnosi............................ 435 Stadiazione.......................... 438 Prognosi............................ 438 Terapia............................. 438 Linfoma di Burkitt (LB)............... 439 Definizione....................... 439 Epidemiologia..................... 439 Etiologia e patogenesi............... 439 XXIII Quadro clinico.................... 440 Diagnosi......................... 440 Stadiazione.......................... 441 Terapia............................. 441 Linfomi non Hodgkin indolenti a cellule B.. 442 Linfoma follicolare (LF)............... 442 Definizione....................... 442 Epidemiologia..................... 443 Fisiopatologia..................... 443 Quadro clinico.................... 443 Diagnosi......................... 443 Stadiazione....................... 443 Prognosi......................... 446 Terapia.......................... 446 Linfoma mantellare (LM).............. 448 Definizione....................... 448 Epidemiologia..................... 448 Fisiopatologia..................... 448 Quadro clinico.................... 448 Diagnosi......................... 448 Stadiazione....................... 450 Prognosi......................... 450 Terapia.......................... 450 Linfoma marginale (MZL = marginal zone lymphoma)..................... 450 Linfoma marginale nodale (NMZL)...... 450 Linfoma marginale splenico (SMZL)..... 451 Linfomi non Hodgkin a cellule T.......... 452 Linfomi a cellule T e NK mature.......... 452 Linfomi a cellule T nodali................ 453 Linfoma t angioimmunoblastico (AILT)... 453 Linfoma anaplastico a grandi cellule ALK positivo (ALCL ALK+)................ 454 Linfoma anaplastico a grandi cellule ALK negativo (ALCL ALK-)................ 455 Linfomi a cellule T periferiche non altrimenti specificati (PTCL-NOS)....... 455 Linfomi primitivi cutanei................ 456 (in collaborazione con G.A. Lombardo) Linfomi t primitivi della cute (ctcl)........ 457 Micosi fungoide (MF)................. 457 Sindrome di Sézary (SS)............... 462 Malattie linfoproliferative cutanee a cellule T CD30 positive................ 463 I linfomi cutanei B primitivi della cute (PCBCL)............................. 464 Linfoma primitivo cutaneo centro follicolare (PCFCL)................... 464 Linfoma primitivo cutaneo a grandi cellule B della gamba (PCLBCL, LT)..... 465 Linfoma primitivo cutaneo della zona marginale (PCMZL).................. 466 Bibliografia essenziale................... 468 avvisati00 prime pagineindd.indd XXIII 17/10/2013 15.46.34

XXIV Capitolo 30 LINFOMI EXTRANODALI E FORME CLINICHE PARTICOLARI................ 469 (M. Martelli con la collaborazione di E. Russo) Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (PCNSL).............................. 469 Linfoma primitivo testicolare............ 473 Linfoma primitivo della mammella....... 473 Linfoma a grandi cellule B primitivo del mediastino............................ 473 Linfoma a grandi cellule B intravascolare.. 475 Linfoma primitivo delle cavità corporee.... 476 Linfoma primitivo intestinale a cellule T associato a enteropatia.................. 476 Linfoma a cellule T o NK di tipo nasale/ cutaneo............................... 476 Linfomi dell apparato gastrointestinale.... 476 Linfoma marginale extranodale di tipo MALT................................ 477 Linfoma MALT gastrico................. 478 Linfomi MALT non gastrici.............. 480 Bibliografia........................... 481 Capitolo 31 LINFOMA DI HODGKIN................. 483 (A. Pulsoni con la collaborazione di P. D Urso) Introduzione/definizione................. 483 Epidemiologia......................... 483 Istopatologia.......................... 484 Ruolo del microambiente............... 486 Sintomatologia......................... 486 Manifestazioni cliniche legate alle tumefazioni linfonodali................ 486 Manifestazioni cliniche legate a infiltrazione di tessuti extranodali........ 486 Manifestazioni cliniche sistemiche....... 487 Diagnosi e stadiazione................... 488 Il problema della tossicità dei trattamenti.. 490 I fattori di rischio e la scelta del trattamento ottimale............................... 490 L evoluzione nel tempo delle strategie di trattamento nel LH..................... 491 L interim PET......................... 492 La varietà a predominanza linfocitaria nodulare.............................. 493 I risultati oggi......................... 494 Bibliografia........................... 495 Capitolo 32 LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE....... 497 (A. Pulsoni con la collaborazione di P. D Urso) Indice generale Definizione............................ 497 Epidemiologia......................... 497 Fisiopatologia.......................... 497 Quadro clinico......................... 498 Diagnosi.............................. 498 HCL variante........................ 499 Diagnosi differenziale................... 499 Cenni di terapia........................ 500 Bibliografia........................... 501 Capitolo 33 PARAPROTEINEMIE O GAMMAPATIE MONOCLONALI. GENERALITÀ........... 503 (O.M. Olimpieri, M.T. Petrucci, G. Avvisati) Patogenesi delle paraproteinemie......... 504 Fisiopatologia delle paraproteinemie...... 507 Alterazioni secondarie alla crescita del clone neoplastico nel mieloma multiplo... 508 Invasione midollare: anemia e altre citopenie......................... 508 Lesioni ossee ed ipercalcemia nel mieloma multiplo.................. 509 Alterazione del sistema immunitario e suscettibilità infettiva nel mieloma multiplo.......................... 510 Alterazioni secondarie alla crescita del clone neoplastico nelle altre paraproteinemie...................... 510 Macroglobulinemia di Waldenström... 510 Malattie da catene pesanti............ 511 Alterazioni secondarie alla sintesi di immunoglobuline monoclonali.......... 511 Insufficienza renale nel mieloma multiplo.......................... 511 Sindrome da iperviscosità............ 512 Complicanze neurologiche........... 513 Complicanze emorragiche........... 513 Amiloidosi....................... 513 Bibliografia........................... 515 Capitolo 34 GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO INDETERMINATO (MGUS).. 517 (G. Avvisati, M.T. Petrucci) Bibliografia essenziale................... 519 Capitolo 35 MALATTIA MIELOMATOSA.............. 521 (G. Avvisati, M.T. Petrucci) Mieloma multiplo (MM)................. 524 Definizione.......................... 524 Epidemiologia....................... 524 Etiologia............................ 525 Patogenesi.......................... 525 avvisati00 prime pagineindd.indd XXIV 17/10/2013 15.46.34

Indice generale Presentazione clinica (sintomi e segni).... 526 Insufficienza midollare.............. 526 Diatesi emorragica................. 527 Dolori ossei....................... 527 Diatesi infettiva.................... 528 Insufficienza renale................. 528 Manifestazioni neurologiche......... 528 Diagnosi............................ 528 Diagnosi differenziale................. 529 Valutazione iniziale................... 529 Stadiazione.......................... 532 Terapia............................. 532 Generalità........................ 532 Come scegliere il trattamento più i doneo per un paziente con MM sintomatico?...................... 534 Paziente anziano (70-75 aa) o non eleggibile a trapianto di CSE......... 534 Il paziente giovane di nuova diagnosi.. 535 Trapianto allogenico mieloablativo di CSE............................. 535 Il futuro.......................... 535 Ruolo della radioterapia................ 536 Terapia di supporto nei pazienti con MM.. 536 Complicanze del MM e loro terapia...... 537 Valutazione della risposta al trattamento... 538 Decorso e prognosi................... 542 Forme particolari di mieloma............ 543 Mieloma micromolecolare (malattia delle catene leggere)....................... 543 Mieloma IgD........................ 544 Mieloma IgE........................ 544 Mieloma IgM........................ 544 Mieloma biclonale.................... 544 Mieloma non secernente............... 544 Mieloma asintomatico (smoldering)...... 544 Plasmocitoma solitario osseo............ 545 Plasmocitoma extramidollare dei tessuti molli.545 Leucemia plasmacellulare.............. 545 Mieloma osteosclerotico............... 546 E il caso clinico?....................... 546 Bibliografia essenziale................... 547 Capitolo 36 MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTRÖM....................... 549 (G. Avvisati, M.T. Petrucci) Epidemiologia, eziologia, fisiopatologia.... 549 Sintomatologia......................... 550 Laboratorio........................... 550 Diagnosi.............................. 550 Complicanze.......................... 551 Prognosi.............................. 551 XXV Terapia............................... 552 Bibliografia essenziale................... 552 Capitolo 37 AMILOIDOSI SISTEMICA DA CATENE LEGGERE DELLE IMMUNOGLOBULINE (AMILOIDOSI AL)...................... 553 (G. Avvisati, M.T. Petrucci) Incidenza ed epidemiologia.............. 553 Etiopatogenesi......................... 553 Clinica............................... 553 Diagnosi.............................. 554 Prognosi e sopravvivenza................ 555 Terapia............................... 555 Bibliografia essenziale................... 556 EMOSTASI, COAGULAZIONE E TROMBOSI Capitolo 38 FISIOLOGIA DELL EMOSTASI............ 559 (G. Avvisati, O.M. Olimpieri) Introduzione.......................... 559 Componente emostatica................. 560 Fase vascolare....................... 562 Fase piastrinica...................... 565 Fase coagulativa...................... 569 Fase di rivascolarizzazione............... 574 Gli anticoagulanti fisiologici............ 575 Il sistema fibrinolitico................. 577 Bibliografia........................... 579 Capitolo 39 ALTERAZIONI QUALITATIVE DELLE PIASTRINE (TROMBOCITOPATIE)........ 581 (G. Avvisati, A. Chistolini) Definizione............................ 581 Classificazione......................... 581 Fisiologia delle piastrine................. 581 Valutazione della funzionalità piastrinica... 582 Trombocitopatie acquisite............... 583 Epatopatie.......................... 583 Uremia............................. 583 Emopatie maligne mielo e linfoproliferative..................... 583 Diabete mellito....................... 583 L acido acetilsalicilico (aspirina)...... 584 Il dipiridamolo.................... 584 I FANS (farmaci antiinfiammatori non steroidei)......................... 584 La ticlopidina ed il clopidogrel........ 584 avvisati00 prime pagineindd.indd XXV 17/10/2013 15.46.34

XXVI Gli inibitori delle GpIIb/IIIa.......... 584 Alcuni antibiotici (come le penicilline). 584 Trombocitopatie congenite............... 584 Malattia di Bernard-Soulier............. 584 Tromboastenia di Glanzmann........... 584 Difetti di secrezione................... 585 Difetti enzimatici..................... 585 La terapia/profilassi delle emorragie....... 585 Bibliografia essenziale................... 585 Capitolo 40 COAGULOPATIE....................... 587 (G. Avvisati, A. Chistolini) Definizione............................ 587 Coagulopatie congenite.................. 587 Emofilia A............................ 588 Epidemiologia....................... 588 Il FVIII............................. 588 Genetica............................ 588 Classificazione....................... 588 Sintomatologia....................... 588 Diagnosi........................... 589 Terapia............................. 589 Complicanze........................ 589 Emofilia B............................ 590 Coagulopatie congenite rare............. 590 Carenza dei fattori della via estrinseca (allungamento isolato del tempo di protrombina)........................ 591 Carenza del fattore VII.............. 591 Carenza dei fattori della via intrinseca (allungamento isolato del tempo di tromboplastina parziale attivato)......... 591 Carenza del fattore XII.............. 591 Carenza del fattore XI............... 592 Carenza dei fattori della via comune (allungamento del tempo di protrombina e del tempo di tromboplastina parziale attivato)............................ 592 Carenza del fattore X............... 592 Carenza del fattore V............... 592 Carenza del fattore II (protrombina).... 592 Carenza di fibrinogeno.............. 592 Carenza del fattore XIII (sono normali tutti gli esami di screening).......... 592 Coagulopatie acquisite.................. 593 Epatopatia.......................... 593 Deficit di vitamina K.................. 593 Inibitori acquisiti della coagulazione...... 594 Bibliografia essenziale................... 594 Capitolo 41 LA MALATTIA DI VON WILLEBRAND..... 595 (G. Avvisati, A. Chistolini) Indice generale Fattore von Willebrand (vwf)............ 596 Diagnosi.............................. 596 Sintomatologia......................... 598 Terapia............................... 599 Bibliografia essenziale................... 599 Capitolo 42 TROMBOFILIA......................... 601 (A. Chistolini, G. Avvisati con la collaborazione di F. De Angelis) Carenza di antitrombina................ 602 La carenza congenita.................. 602 Carenza acquisita di AT................ 602 Deficit di proteina C.................... 602 Carenza congenita.................... 602 Carenza acquisita..................... 602 Deficit di proteina S.................... 603 Polimorfismo G20210A del gene della protrombina........................... 603 Fattore V di Leiden..................... 603 Iperomocisteinemia..................... 603 L iperomocisteinemia moderata come fattore di rischio atero-trombotico........ 603 Disfibrinogenemie...................... 604 Manifestazioni cliniche.................. 604 Screening trombofilico.................. 604 Terapia............................... 604 Bibliografia essenziale................... 605 Capitolo 43 TROMBOSI, TROMBOEMBOLISMO, MALATTIA TROMBOEMBOLICA......... 607 (G. Avvisati, O.M., Olimpieri, A. Chistolini con la collaborazione di F. De Angelis) Trombosi vasale........................ 607 Le trombosi arteriose (fisiopatologia)...... 608 La malattia tromboembolica venosa....... 609 Epidemiologia ed eziologia del TEV...... 609 Fisiopatologia del TEV................ 610 Stasi ematica...................... 610 Danno endoteliale.................. 610 Ipercoagulabilità................... 611 Rischio di TEV e malattie neoplastiche. 611 Rischio di TEV e chirurgia........... 613 Manifestazioni cliniche del TEV......... 614 Diagnostica del TEV.................. 615 Trombosi venose superficiali (TVS)........ 615 Trombosi venose profonde (TVP)......... 616 Anamnesi ed esame obiettivo........... 616 Test di laboratorio.................... 616 Diagnostica per immagini.............. 617 Flebografia.......................... 617 Tecniche ecografiche.................. 617 Tc e risonanza magnetica nucleare (RMN). 618 avvisati00 prime pagineindd.indd XXVI 17/10/2013 15.46.34

Indice generale Embolia polmonare..................... 620 Anamnesi ed esame obiettivo........... 620 Esami strumentali.................... 621 Angiografia polmonare................ 621 Scintigrafia polmonare ventilatoria e perfusionale......................... 622 TC................................ 622 Bibliografia........................... 623 Capitolo 44 PRINCIPI DI PROFILASSI E TERAPIA ANTITROMBOTICA.................... 625 (G. Avvisati, O.M., Olimpieri Gli anticoagulanti farmacologici.......... 625 Eparina e derivati..................... 625 Eparina non frazionata................. 625 Eparine a basso peso molecolare (EBPM).. 626 Fondaparinux........................ 627 Antagonisti della vitamina K (VKA)...... 628 Inibitori specifici (i nuovi anticoagulanti).. 629 Farmaci fibrinolitici................... 631 Gli agenti antitrombotici meccanici....... 631 La terapia del TEV.................... 632 La profilassi del TEV.................. 636 La profilassi nel paziente non chirurgico 637 La profilassi nel paziente chirurgico.... 638 Bibliografia essenziale................... 639 Capitolo 45 COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA (CID).................... 641 (G. Avvisati, A. Chistolini) Definizione............................ 641 Etiologia.............................. 642 Patogenesi............................ 642 Manifestazioni cliniche.................. 644 Diagnosi.............................. 645 Terapia............................... 647 Bibliografia essenziale................... 649 TERAPIE DI USO COMUNE CONSULENZE ED EMERGENZE IN EMATOLOGIA Capitolo 46 TERAPIA TRASFUSIONALE.............. 653 (M.C. Tirindelli, C. Nobile) La terapia trasfusionale con emocomponenti........................ 654 La trasfusione di eritrociti concentrati..... 654 Preparati eritrocitari................ 654 Indicazioni alla terapia trasfusionale con eritrociti...................... 656 Gli antigeni eritrocitari.............. 658 XXVII La tipizzazione eritrocitaria e le prove di compatibilità pretrasfusionali....... 659 La somministrazione della trasfusione di eritrociti....................... 660 La trasfusione di concentrati piastrinici.... 660 La trasfusione di plasma fresco congelato (PFC)...................... 662 Gel piastrinico e colla di fibrina.......... 663 Terapia trasfusionale con emoderivati..... 663 Complicanze della terapia trasfusionale.... 663 Reazioni emolitiche ritardate............ 665 Reazioni febbrili non emolitiche......... 665 Reazioni allergiche................... 665 Trasmissione di agenti patogeni.......... 666 TRALI (Trasfusion Related Acute Lung Injury)............................. 666 Altre complicanze.................... 666 Le procedure di aferesi.................. 667 Aferesi produttiva.................... 667 Aferesi terapeutica.................... 668 La leucoaferesi di progenitori emopoietici ai fini del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (CSE)................. 668 Memorandum per la somministrazione della trasfusione....................... 668 Richiesta di emocomponenti ed emoderivati......................... 668 Identificazione del paziente e dei suoi campioni di sangue................... 669 Consenso alla trasfusione............... 669 Trasporto e conservazione delle unità di sangue............................. 669 La trasfusione, cosa fare............... 669 Identificazione del paziente e delle unità consegnate................... 669 Osservazione clinica della trasfusione.. 669 La valutazione dell efficacia.......... 669 Cosa fare in presenza di reazioni trasfusionali acute.................... 670 Provvedimenti immediati............ 670 Analisi delle complicanze............ 670 Documenti di registrazione della trasfusione.......................... 670 Strategie alternative alla trasfusione di sangue omologo........................ 670 Diagnosi e correzione dell anemia preoperatoria........................ 671 Carenza di ferro senza anemia........ 672 Anemia da carenza di ferro (IDA-Iron Deficency Anemia)................. 674 Anemia da malattia cronica (Anemia of Cronic Desease - ACD)........... 674 Anemia da malattia cronica con carenza di ferro associata (ACD + IDA)....... 674 avvisati00 prime pagineindd.indd XXVII 17/10/2013 15.46.34

XXVIII Terapia.......................... 674 Eritopoietina umana ricombinante (EPO).. 675 Predeposito di sangue autologo (PAD).... 675 Emodiluizione normovolemica preoperatoria (ENP)................... 678 Colla di fibrina e gel di piastrine......... 678 Recupero intra e postoperatorio del sangue autologo............................ 679 Impiego di farmaci antifibrinolitici per ridurre il sanguinamento............... 679 Bibliografia........................... 682 Capitolo 47 IL TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE.......... 683 (P. De Fabritiis con la collaborazione di T. Caravita di Toritto) Introduzione.......................... 683 Razionale del trapianto autologo.......... 684 Dalla mobilizzazione alla reinfusione delle CSE................................ 686 Il fenomeno della mobilizzazione........ 687 Criopreservazione e reinfusione delle CSE. 688 L attecchimento delle CSE............... 689 Applicazioni cliniche.................... 689 Indicazioni.......................... 691 Principali applicazioni terapeutiche del trapianto di CSE....................... 692 Linfomi............................ 692 Linfoma di Hodgkin................ 693 Linfomi non Hodgkin............... 693 Discrasie plasmacellulari............... 693 Mieloma multiplo.................. 693 Amiloidosi AL.................... 694 Macroglobulinemia di Waldenström... 694 Leucemie acute...................... 694 Leucemia linfoide acuta............. 694 Leucemia mieloide acuta............ 694 Leucemia linfoide cronica.............. 694 Tumori solidi........................ 696 Malattie autoimmuni.................. 697 Il trapianto autologo nel paziente pediatrico 697 Complicanze a breve e lungo termine.. 697 Bibliografia........................... 698 Capitolo 48 IL TRAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE......................... 699 (W. Arcese con la collaborazione di R. Cerretti, L. Cudillo, G. De Angelis, A. Picardi) Indice generale Introduzione.......................... 699 Il sistema maggiore di istocompatibilità.... 700 Tipologia di donatore allogenico di CSE.... 702 Definizione di donatore alternativo........ 703 La selezione del donatore volontario....... 704 La selezione dell unità di sangue di cordone ombelicale..................... 705 La selezione del donatore aploidentico..... 706 Fonti di CSE e metodiche di raccolta...... 708 Metodica di raccolta delle CSE midollari... 708 Metodica di raccolta delle CSE da sangue periferico............................. 709 Metodica di raccolta e banche del sangue di cordone ombelicale................... 709 Regimi di condizionamento.............. 710 Il decorso del trapianto allogenico......... 712 La graft-versus-host disease.............. 713 La GVHD acuta (fig. 48.13).............. 713 GVHD cronica......................... 717 Graft-versus leukemia.................. 718 Complicanze del trapianto allogenico...... 718 Le infezioni batteriche, fungine e virali.... 718 Agenti patogeni ed infezioni della fase precoce (dal giorno 0 a +30).............. 719 Batteri............................. 719 Funghi............................. 720 Virus............................... 720 Agenti patogeni ed infezioni della fase intermedia (dal giorno +30 a +100)........ 720 Citomegalovirus...................... 720 Funghi............................. 720 Agenti patogeni ed infezioni della fase tardiva (>100 giorni).................... 721 La malattia veno-occlusiva epatica........ 721 Microangiopatia trombotica post-trapianto. 721 La cistite emorragica................... 722 Endocrinopatie........................ 722 Disordini linfoproliferativi post-trapianto.. 722 Seconde neoplasie...................... 722 I risultati del trapianto allogenico......... 723 Leucemia mieloide acuta (LMA)......... 723 Leucemia linfoide acuta (LLA).......... 724 Sindromi mielodisplastiche (SMD)....... 724 Leucemia mieloide cronica (LMC) e mielofibrosi......................... 724 Leucemia linfatica cronica (LLC)........ 724 Linfomi non Hodgkin e linfomi di Hodgkin 725 Mieloma multiplo.................... 725 Aplasia midollare grave................ 725 Altre sindromi da insufficienza midollare.. 725 Emopatie congenite................... 725 Patologie non ematologiche............. 725 Bibliografia........................... 727 avvisati00 prime pagineindd.indd XXVIII 17/10/2013 15.46.34

Indice generale Capitolo 49 LE INFEZIONI NEI PAZIENTI CON MALATTIE DEL SANGUE E SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE....................... 729 (C. Girmenia) Introduzione.......................... 729 Fattori di rischio infettivo.............. 729 Patogenesi delle infezioni.............. 730 Epidemiologia delle infezioni........... 735 Infezioni batteriche................. 735 Infezioni fungine................... 735 Infezioni virali.................... 740 Strategie diagnostiche e terapeutiche alle infezioni............................ 742 Strategie diagnostiche............... 742 La profilassi antimicrobica........... 745 La terapia antimicrobica............. 746 Prospettive di ricerca nelle complicanze infettive delle malattie del sangue........ 749 Bibliografia........................... 749 Capitolo 50 ALTERAZIONI EMATOLOGICHE E POLIABORTIVITÀ IN CORSO DI GRAVIDANZA........................ 751 (G. Avvisati, O. Annibali) Modificazioni del volume plasmatico e della massa eritrocitaria in corso di gravidanza............................ 751 Anemia............................... 751 Trombocitopenia....................... 752 Leucocitosi............................ 752 Fattori della coagulazione ed inibitori fisiologici della coagulazione............. 752 Poliabortività da cause ematologiche...... 752 Epidemiologia....................... 753 Etiopatogenesi....................... 753 Fisiopatologia....................... 753 La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS)................................ 753 Profilassi della poliabortività da APS...... 753 Trombofilia ereditaria................... 754 Profilassi della malattia tromboembolica in presenza di trombofilia ereditaria o pregressi episodi tromboembolici nelle donne in gravidanza................... 756 Bibliografia........................... 756 Capitolo 51 EMERGENZE IN EMATOLOGIA........... 757 (G. Avvisati, A. Tafuri) Sindrome da lisi tumorale............... 757 XXIX Patogenesi e clinica della TLS............ 758 La sindrome da iperviscosità............. 760 Iperleucocitosi......................... 760 Provvedimenti terapeutici.............. 760 Shock settico.......................... 763 Enterocolite nel neutropenico............ 764 Bibliografia........................... 765 Capitolo 52 SOVRACCARICO DI FERRO.............. 767 (G. Avvisati, A. Tafuri) Emocromatosi HFE..................... 767 Emocromatosi non HFE................. 768 Emosiderosi........................... 768 Manifestazioni cliniche del sovraccarico di ferro............................... 769 Diagnosi.............................. 769 Cenni di terapia........................ 769 Bibliografia........................... 770 Capitolo 53 LA CONSULENZA EMATOLOGICA........ 771 (G. Avvisati, O. Annibali, M. De Muro) Consulenza ematologica nelle malattie epatiche.............................. 771 Alterazioni coagulative................ 771 Alterazioni dei globuli rossi............. 771 Citopenie........................... 771 Consulenza ematologica nei pazienti con insufficienza renale..................... 772 Consulenza ematologica in corso di malattie infettive....................... 772 Infezioni e globuli rossi................ 772 Infezioni e globuli bianchi.............. 772 Infezioni e piastrine................... 772 Splenomegalia secondaria all infezione... 772 Manifestazioni ematologiche in corso di malaria............................. 773 Manifestazioni ematologiche in corso di Leishmaniosi........................ 773 Manifestazioni ematologiche in corso di HIV............................. 773 Consulenza ematologica in corso di patologie autoimmuni................... 773 Consulenza ematologica in oncologia...... 774 Consulenza ematologica in chirurgia...... 774 Valutazione pre-operatoria del rischio emorragico.......................... 774 Gestione del paziente chirurgico con anomalie dello screening coagulativo..... 775 Gestione perioperatoria della terapia anticoagulante orale................... 776 Profilassi del tromboembolismo in chirurgia e traumatologia............... 777 avvisati00 prime pagineindd.indd XXIX 17/10/2013 15.46.34

XXX Capitolo 54 CURE DOMICILIARI IN EMATOLOGIA..... 779 Generalità e definizioni.................. 779 (C. Cartoni, P. Niscola) Il paziente in terapia causale............ 780 Cure domiciliari per pazienti con malattia cronica o avanzata.................... 783 Gestione a domicilio di sintomi e complicanze associate alle fasi avanzate delle emopatie neoplastiche............. 785 Sintomatologia emorragica........... 785 Le complicanze infettive............ 785 Il dolore.......................... 786 Cure di fine vita a domicilio............ 786 Conclusioni e prospettive.............. 787 Capitolo 55 IL DOLORE IN EMATOLOGIA............. 789 (P. Niscola, C. Cartoni) Valutazione, prevenzione e trattamento del dolore............................. 789 Valutazione del dolore................... 789 La prevenzione del dolore............... 790 Misure causali non analgesiche........... 793 La terapia analgesica................... 795 Conclusioni........................... 795 Bibliografia........................... 797 NOTE DI METODOLOGIA CLINICA E STATISTICA Capitolo 56 LA SPERIMENTAZIONE CLINICA......... 801 (M. Vignetti, P. Fazi) Introduzione.......................... 801 Aspetti storici.......................... 802 Un caso eclatante..................... 803 Le normative........................ 803 Le GCP............................... 804 Sperimentazione clinica osservazionale ed interventistica....................... 805 Le fasi della sperimentazione clinica interventistica......................... 806 Fase I farmacologia nell uomo......... 806 Fase II studi esplorativi............... 806 Fase III studi di conferma............. 807 Fase IV uso terapeutico............... 807 Sperimentazione profit e no profit..... 807 Alcuni esempi....................... 809 Indice generale Ottimizzazione del percorso terapeutico (ruolo del trapianto)....... 809 La storia del Glivec................. 809 I gruppi cooperatori ed il gimema........ 810 Bibliografia........................... 811 Letture consigliate...................... 811 Capitolo 57 NOTE DI STATISTICA................... 813 (F. Paoloni, O.M. Olimpieri, G. Avvisati) Introduzione.......................... 813 Popolazione e campione................. 813 Variabili.............................. 814 Descrizione e sintesi delle variabili........ 814 Variabili qualitative................... 814 Tabelle di frequenza................ 815 Tabelle a doppia entrata............. 815 Variabili quantitative.................. 815 Media aritmetica................... 815 Deviazione standard................ 816 Mediana......................... 816 Quantili.......................... 816 Densità di frequenza................ 816 Studi clinici........................... 817 Tipi di studi clinici.................... 818 Studi clinici osservazionali........... 818 Studi clinici sperimentali............ 818 Test di verifica delle ipotesi.............. 821 Numerosità campionaria................ 822 Test statistici.......................... 822 Chi-quadrato di Pearson................ 823 Test esatto di Fisher................... 823 Chi-quadrato di McNemar.............. 824 t di Student.......................... 824 Analisi della varianza (ANOVA)......... 825 U di Mann-Whitney................... 825 Kruskal-Wallis....................... 826 t di Student per campioni appaiati........ 826 ANOVA per misure ripetute............ 827 Test di Wilcoxon per dati appaiati........ 827 Analisi di sopravvivenza................. 829 Kaplan-Meier........................ 830 Rischi competitivi.................... 831 Analisi multivariata.................... 832 Modello logistico..................... 832 Modello di Cox...................... 833 Bibliografia........................... 833 INDICE ANALITICO..................... 835 avvisati00 prime pagineindd.indd XXX 17/10/2013 15.46.35