Nuovo approccio terapeutico nell asma: IgE

Dott. Scoditti Alfredo Pneumologo-Allergologo Responsabile Reparto di Pneumologia Casa di Cura «S. Camillo» - Taranto Nuovo approccio terapeutico nell asma: IgE

Sottopopolazioni Th-linfocitarie coinvolte nella patogenesi dell asma 2011 PROGETTO LIBRA www.ginasma.it Durrant DM, Metzger DW. Immunol Invest 2010

% FEV 1 predetto Effetti IgE mediati: ruolo dei mediatori infiammatori nella fase precoce e tardiva della crisi asmatica Rilascio mediatori dai mastociti 100 80 Richiamo chemiotattico neutrofili e rilascio mediatori Situazione tipica del paziente asmatico continuamente esposto all allergene Richiamo chemiot. eosinofili e rilascio mediatori 60 40 20 0 Antigene Mediatori preformati: istamina, proteasi, proteoglicani; Mediatori neo-formati: PGD2, LTC4, LTD4, LTE4, PAF, interleuchine broncospasmo + vasodlitazione 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tempo (ore) Molecole di adesione (rolling, adesione, apoptosi, rimodellamento): infiammazione persistente ostruzione ed aumentata reattività delle vie aeree 24

Le IgE giocano un ruolo centrale nell asma Circa due terzi delle forme asmatiche sono stimate su base allergica 1 Più del 50% dei pazienti con forme gravi hanno asma allergico 2 1. Novak N, Bieber T. J Allergy Clin Immunol 2003; 2. ENFUMOSA. Eur Respir J 2003

L espressione dei recettori per le IgE ad alta affinità è aumentata nell asma fatale Espressione del recettore FceRI nella lamina propria (cellule + /mm 2 ) 1,200 *p<0.05 vs gli altri gruppi; biopsie 1,085 * 1,000 800 600 400 200 0 328 302 Morte non polmonare (n=9) Asma moderato/intermittente (n=16) Asma fatale (n=10) Fregonese L, et al. Am J Respir Crit CareMed 2004

Meccanismi fisiopatologici e relative opzioni terapeutiche: il concetto dell anti IgE Allergene Sintesi IgE Degranul. mastocellule Med. infiamm Segni e sintomi clinici Rinite allergica Meccanismo fisiopatologico Asma Eczema Atopico orticaria Allergie alimentari Possibilità di intervento Evitamento dell allergene Iposensibilizz. Stabilizzatori membrana: cromoni isoprenalina Antagonisti dei mediatori: antistaminici antileucotrienici Inibitori della fase tardiva: steroidi Adattato da: Roitt J. Essential Immunology, 1994

Un nuovo possibile bersaglio farmacologico: le IgE

Il punto di attacco ideale di un anti-ige specifico IgE C 3 omalizumab FC RI

La cascata allergica è bloccata da Xolair Allergen-driven B-cell secretes IgE Xolair complexes with free IgE IgE Fc RI B-cell Xolair Mast cell

Conclusioni: farmacodinamica di omalizumab Anticorpo monoclonale (PM ~150kD) Umanizzato, con potenziale immunogenico basso / nullo Lega solo le IgE circolanti Previene il legame delle IgE a recettori ad alta e bassa affinità Forma complessi con le IgE piccoli e biologicamente inerti Non fissa il complemento Non causa anafilassi

Dall IgE all anti-ige: diminuzione eosinofili, IgE, IL4 e Basale Post-trattamento Eosinofili IgE Recettore per IgE ad alta affinità IL4 Colorazione immunoistochimica sottomucosa bronchiale (tot n=14), prima e dopo 16 sett di trattamento da Djukanovic et al Am J Respir Crit Care Med, 2004

Riccio et al. Inter J of Immun Pharmac 2012 vol 25 n 2

Valori dello spessore della membrana prima e dopo il trattamento con omalizumab Riccio et al. Inter J of Immun Pharmac 2012 vol 25 n 2

Xolair : L efficacia in pazienti con asma allergico The INNOVATE Study (Investigation of Omalizumab in severe Asthma treatment) Humbert M, et al. Allergy. 2005;60:309-316.

Obiettivi Valutare efficacia e tollerabilità di Omalizumab come terapia aggiuntiva in pazienti con asma allergico persistente 2.511 pazienti trattati con Omalizumab 1.797 pazienti trattati con placebo Humbert M, et al. Allergy. 2005;60:309-316.

Omalizumab significantly reduces clinically significant and severe exacerbations Clinically significant exacerbation rate* Severe exacerbation rate 1.2 1.0 26.2% p=0.042 0.91 0.91 0.6 0.5 50.0% p=0.002 0.48 0.48 0.8 0.68 0.4 0.6 0.3 0.24 0.24 0.4 0.2 0.2 0.1 0 Omalizumab (n=209) Placebo (n=210) 0 Omalizumab (n=209) Placebo (n=210) Humbert M, et al. Allergy 2005

AQLQ score (% change from baseline) Xolair Improved Quality of Life Xolair Placebo 100 95% 91%* 90%* 89%* 91%* 80 60 40 46% 57% 40% 44% 46% 20 0 Activities Emotions Symptoms Environment Overall AQLQ=Asthma Quality-of-Life Questionnaire. *P<0.001. P=0.002. Humbert M, et al. Allergy. 2005;60:309-316.

Reduction in asthma-related events: proportion of patient with at least one event during treatment with omalizumab with respect to the previous year. Patients treated with omalizumab for at least 4 months (n = 130): exacerbation: 78%, emergency visit: 87%, hospitalization: 96%.

Reduction of the mean use of inhaled corticosteroids in mg. Patients with a follow-up 5 months: previous year: 2.2 mg, after treatment: 1.6 mg.

Reduction of medication use. Patient with a follow-up 5 months. OCS (Oral Corticosteroids): 71%, anti-leukotrienes: 33%, theophylline: 47%.

Materiale da distribuire unitamente a RCP e da depositare ad AIFA legato alla specialità medicinale Depositato presso AIFA in data 22/09/2011

Disegno e obiettivi dello studio Disegno dello studio: studio in aperto, multicentrico, prospettico di sorveglianza postmarketing condotto su pazienti affetti da asma grave inadeguatamente controllato elegibili al trattamento con anti-ige Obiettivo: valutare l utilizzo del trattamento con Omalizumab in condizioni di real-life in Germania, con particolare focus su tollerabilità e compliance al trattamento. In aggiunta, i dati relativi a efficacia e sicurezza sono stati confrontati con precedenti studi clinici. Schumann C et al.- Clin Respir J. 2011 Jul 8; accepted article

Popolazione e criteri di inclusione 195 pazienti provenienti da 85 centri in Germania sono stati inclusi nel periodo tra Ottobre 2006 e Gennaio 2007. Tutti i pazienti avevano una storia di asma grave da almeno due anni, che rimaneva non controllata con ripetute esacerbazioni, nonostante la terapia in atto con ICS alto dosaggio e LABA (in accordo con l algoritmo di trattamento definito dallo step 4 delle Linee Guida GINA) Schumann C et al.- Clin Respir J. 2011 Jul 8; accepted article

Risultati: tasso di riacutizzazioni Effetto del trattamento con Omalizumab sul tasso di esacerbazioni durante il trattamento di 16 settimane; media ± deviazione standard, relativa variazione vs basale Il tasso di riacutizzazioni si riduce significativamente del 74,9% (p<0.0001) dopo 16 settimane di trattamento. Schumann C et al.- Clin Respir J. 2011 Jul 8; accepted article

Risultati: giorni di assenza dal lavoro Effetto del trattamento con Omalizumab sul numero di giornate di assenza da lavoro/scuola dovute all asma durante il periodo di 16 settimane di trattamento; variazione media ± deviazione standard, vs valore basale. Il numero di giornate perse a lavoro/scuola si riduce significativamente del 92,1% dopo 16 settimane di trattamento con omalizumab Schumann C et al.- Clin Respir J. 2011 Jul 8; accepted article

Risultati: Controllo dell asma Effetto di Omalizumab sui sintomi dell asma, valutato secondo ACQ Asthma Control Questionnaire) modificato, durante il trattamento a 16 settimane e 6 mesi; variazione media ± deviazione standard, vs valore basale. Durante il trattamento con omalizumab, il punteggio ACQ si riduce significativamente del 43.7% dopo 16 settimane e del 46.3% dopo 6 mesi di trattamento (entrambi p<0.0001). Schumann C et al.- Clin Respir J. 2011 Jul 8; accepted article

Risultati: utilizzo di altri farmaci Omalizumab consente la riduzione di uso di altri farmaci per il controllo. Viene dato il numero assoluto di pazienti che ricevevano teofillina, antileukotrieni e OCS al basale e alla visita di controllo e la relativa variazione vs basale. Schumann C et al.- Clin Respir J. 2011 Jul 8; accepted article

Dati long-term italiani Pace et al, J of Asthma 2011

Disegno dello studio Studio osservazionale della durata di 7 anni Obiettivo: valutare il numero di esacerbazioni gravi, uso di antibiotici, carico di steroidi sistemici e uso di terapia inalatoria (steroidi e broncodilatatori) Popolazione: 7 pazienti con asma grave steroido-dipendenti trattati 7 anni con Omalizumab Pace et al, J of Asthma 2011

Risultati: effetto su sintomi e FEV1 Pace et al, J of Asthma 2011

Risultati: effetto su esacerbazioni gravi Pace et al, J of Asthma 2011

Risultati: effetto su riduzione uso farmaci Terapia inalatoria (ICS e LABA) Cicli annui OCS Cicli annui antibiotici Effetto di omalizumab sulla terapia inalatoria (ICS e LABA) Pace et al, J of Asthma 2011

NOME SESSO ETA PESO Kg FEV1 % PRICK TEST IgE RICOVERI ANNO TERAPIA ACT* STEP ** INIZIO TERAPIA XOLAIR L.A. F 52 70 1.60 70 Acari 650 3 CSI LABA OCS Antileucotr. SABA 10 Asma 3 Poliposi n. Rinite 21-02- 07 A.M. F 32 75 1.60 70 Acari 395 2 CSI LABA OCS Antileucotr. SABA 9 Asma 3 24-03- 07 S.M. M 28 70 2.00 75 Acari 180 2 CSI LABA OCS SABA Aminofillina 10 Asma 3 30-05- 07 A.R. M 30 70 1.60 70 Acari Gramin. 300 3 CSI LABA OCS SABA Aminofillina 10 Asma 3 Rinite 01-02- 08 L.M. F 50 65 1.50 65 Acari Gramin. 350 3 CSI LABA OCS SABA Aminofillina 9 Asma 3 22-02- 08 V.C. F 50 80 2.00 75 Acari Gramin. 192 3 CSI LABA OCS Antileucotr. SABA 12 Asma 3 Poliposi n. Rinite 23-02-08 A.G. M 38 90 1.50 65 Acari 300 2 CSI LABA OCS Antileucotr. SABA 15 Asma 3 01-05- 08 P.M. F 40 65 1.30 58 Acari Gramin. 210 2 CSI LABA OCS Antileucotriene SABA Aminofillina 10 Asma 4 02-03- 09 A.C. F 52 60 1.18 51 Acari 511 2 CSI LABA OCS Antileucotriene SABA Aminofillina 12 Asma 3 11-03- 09 M.M. F 64 75 0.75 33 Acari 576 1 CSI LABA OCS Antileucotr. SABA 10 Asma 4 01-09- 09 D.L. F 38 60 2.00 70 Acari 421 2 CSI LABA OCS Antileucotr. SABA 10 Asma 3 20-01-2010 M.S. F 28 70 2.48 70 Acari 196 1 C.F. F 36 50 2.02 50 Acari 770 1 CSI LABA OCS Antileucotr. SABA CSI LABA OCS Antileucotr. SABA 15 Asma 3 22-01-2010 10 Asma 4 19-02-2010

FEV1 TERAPIA 14 3,00 P<0.001 12 2,50 10 FEV1 l/min 2,00 1,50 DS Mean N PZ 8 6 PRE POST 1,00 4 0,50 0,00 PRE POST 2 0 CSI LABA OCS ANTILEU AMINOF SABA Asthma control test STEP GINA 10 25,0 P<0.001 9 8 20,0 15,0 10,0 5,0 DS Mean N PZ 7 6 5 4 3 2 1 PRE POST 0,0 PRE POST 0 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP

J Allergy Clin Immunol. 2012 Apr;129(4):983-989.e6. Epub 2012 Feb 23. Omalizumab and the risk of malignancy: Results from a pooled analysis. Busse W, Buhl R, Fernandez Vidaurre C, Blogg M, Zhu J, Eisner MD, Canvin J. Department of Medicine, University of Wisconsin Medical School, Madison, Wis. OBJECTIVE: We sought to examine the incidence of malignancy using comprehensive pooled data from clinical trials of omalizumabtreated patients. CONCLUSIONS: In this pooled analysis no association was observed between omalizumab treatment and risk of malignancy in RDBPC trials; the rate ratio was below unity. The data suggest that a causal relationship between omalizumab therapy and malignancy is unlikely.

Ciò che sappiamo è una goccia, ciò che ignoriamo è un oceano. Isaac Newton