SINOSSI DEL PROTOCCOLO

Protocollo GO27821, versione 2 SINOSSI DEL PROTOCCOLO TITOLO: NUMERO DI PROTOCOLLO: STUDIO DI FASE II, RANDOMIZZATO, MULTICENTRICO, IN DOPPIO CIECO, CONTROLLATO VERSO PLACEBO, PER VALUTARE L'EFFICACIA E LA SICUREZZA DI MetMAb IN COMBINAZIONE CON BEVACIZUMAB + PLATINO + PACLITAXEL O PEMETREXED + PLATINO COME TRATTAMENTO IN PRIMA LINEA DI PAZIENTI CON CANCRO POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE (NSCLC) NON SQUAMOSO DI STADIO IIIB o IV GO27821 NUMERO EUDRACT: 2011-003719-42 NUMERO IND: 100537 PRODOTTO DI PROVA FASE: INDICAZIONE: MetMAb (PRO143966, RO5490258) II Carcinoma polmonare nona piccole cellule (NSCLC) SPONSOR: F. Hoffmann-La Roche Ltd Obiettivi Obiettivo primario Gli obiettivi co-primari dello studio sono i seguenti: Valutare l'efficacia di MetMAb rispetto al placebo nei pazienti con NSCLC non squamoso nel trattamento di prima linea, espressa come sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo Sperimentatore nella popolazione (non selezionata) intent-to-treat (ITT) in ciascuna delle due coorti di trattamento combinato: Trattamento Avastin (Coorte 1): MetMAb + bevacizumab + platino + paclitaxel vs. placebo + bevacizumab + platino + paclitaxel Trattamento non Avastin (Coorte 2): MetMAb + platino + pemetrexed vs. placebo platino + pemetrexed Valutare l'efficacia di MetMAb rispetto al placebo nei pazienti con NSCLC non squamoso nel trattamento di prima linea, espressa come sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo Sperimentatore nel sottogruppo di pazienti con tumori Met-positivi (popolazione Metpositiva) in ciascuna delle due coorti di trattamento descritte sopra Obiettivi secondari Gli obiettivi secondari dello studio sono i seguenti: Valutare l'efficacia di MetMAb rispetto al placebo espressa come OS in ciascuna delle due coorti di trattamento descritte sopra, sia per la popolazione ITT, sia per quella Met-positiva Sinossi in italiano del protocollo GO27821, versione 2 1

Valutare l'efficacia di MetMAb rispetto al placebo misurata come tasso di risposta globale (ORR), la durata della risposta (DOR) e il tasso di controllo della malattia (DCR) in ciascuna delle due coorti di trattamento descritte sopra, sia per la popolazione ITT, sia per quella Metpositiva Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MetMAb rispetto al placebo nei pazienti con NSCLC non squamoso nel contesto di prima linea in ciascuna delle due coorti di trattamento descritte sopra, focalizzandosi su tutti gli eventi avversi (AE), gli AE gravi, gli eventi avversi NCI CTCAE di grado 3 e le tossicità di laboratorio di grado 3 Descrivere la farmacocinetica (PK) di MetMAb quando somministrato in combinazione con bevacizumab, platino e paclitaxel o pemetrexed Valutare il possibile effetto di MetMAb sulla farmacocinetica di bevacizumab, platino, paclitaxel e pemetrexed tramite confronto dei rispettivi trattamenti combinati con MetMAb e placebo Valutare i livelli nel siero e l'incidenza di ATA rispetto a MetMAb Obiettivi esplorativi Gli obiettivi esplorativi dello studio sono i seguenti: Analizzare le potenziali correlazioni tra risposta di immunogenicità e farmacocinetica, sicurezza e attività Valutare la potenziale associazione di tessuto da analizzare, biomarcatori nel plasma e nel siero e cellule tumorali in circolazione nel sangue con la risposta al farmaco sperimentale, compresi efficacia e/o eventi avversi, nonché incrementare la conoscenza e la comprensione della biologia di NSCLC Disegno dello studio Descrizione dello studio Si tratta di uno studio randomizzato, di fase II, multicentrico, globale, in doppio cieco e controllato da placebo, per valutare l'efficacia e la sicurezza di MetMAb nei pazienti affetti da NSCLC non squamoso di Stadio IIIB o IV incurabile in un contesto in prima linea. MetMAb sarà confrontato con il placebo in combinazione con uno dei due regimi chemioterapici di supporto; la scelta della chemioterapia di supporto sarà determinata dall'idoneità del paziente all'uso di bevacizumab, dalla decisione dello Sperimentatore e dallo standard di cura del sito in merito all'uso di bevacizumab. Lo studio è concepito per valutare l'efficacia di MetMAb con uno qualsiasi dei due regimi. Per lo studio sono previste due coorti di trattamento indipendenti. All'interno di ogni coorte i pazienti idonei saranno stratificati tramite espressione Met (punteggio clinico di 3 o 2 vs. 1 o 0). I pazienti saranno randomizzati con un rapporto 1:1 per un regime in induzione in una delle due coorti seguenti: Coorte 1: MetMAb + bevacizumab + platino (cisplatino o carboplatino) + paclitaxel vs. placebo + bevacizumab + platino (cisplatino o carboplatino) + paclitaxel Coorte 2: MetMAb + platino (cisplatino o carboplatino) + pemetrexed vs. placebo platino (cisplatino o carboplatino) + pemetrexed Il medico curante stabilirà il regime di supporto più appropriato per ogni singolo paziente sulla base del suo giudizio clinico e delle condizioni mediche comorbide del paziente. Il trattamento in induzione sarà somministrato in 4 cicli da 21 giorni cad. oppure fino a evidente progressione della malattia (se questa condizione è precedente). Ai pazienti la cui malattia non sarà progredita dopo 4 cicli verrà offerta una terapia di mantenimento composta da MetMAb bevacizumab o placebo + bevacizumab (per la coorte 1) o MetMAb pemetrexed o placebo + pemetrexed (per la coorte 2) somministrata in un ciclo di 21 giorni. Il trattamento di mantenimento continuerà fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o decesso. Le valutazioni della risposta del tumore avverranno ogni 6 settimane (± 7 giorni) durante la somministrazione della chemioterapia di induzione, quindi ogni 9 settimane (± 7 giorni) durante la terapia di mantenimento. La risposta si baserà sui Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1). Il rilevamento dei dati di follow-up, compresi quelli relativi a Sinossi del protocollo in italiano, versione 1 2

terapie anticancro successive, continuerà per ciascun paziente sino alla sua morte o alla conclusione dello studio. Gli endpoint di sicurezza e di efficacia saranno valutati in tutti i pazienti arruolati e in base allo stato di diagnosi Met. Oltre alla sorveglianza della sicurezza standard in questo studio, verranno istituiti due comitati per valutare la sicurezza in questa sperimentazione (vedere sezione 3.1.2). Sarà effettuato un campionamento per valutare la farmacocinetica di MetMAb in tutti i pazienti. Circa 12 pazienti per ogni braccio di trattamento in ciascuna coorte saranno sottoposti a campionamento di farmacocinetica aggiuntivo in siti clinici predefiniti al fine di valutare il potenziale effetto di MetMAb sui componenti dei regimi combinati (bevacizumab, platino, paclitaxel e pemetrexed); questi siti clinici saranno selezionati per la loro capacità e volontà di effettuare un campionamento aggiuntivo per la farmacocinetica. I pazienti arruolati in questi siti selezionati, indipendentemente dal loro regime, avranno la possibilità di acconsentire e sottoporsi al campionamento aggiuntivo per la farmacocinetica. Numero dei pazienti Almeno 260 pazienti in totale saranno randomizzati fino all'arruolamento di 130 pazienti con tumori Met-positivi: 140 pazienti nella coorte 1 (70 con tumori Met-positivi) e 120 pazienti nella coorte 2 (60 pazienti con tumori Met-positivi). Popolazione target Per l'ingresso nello studio i pazienti devono soddisfare i criteri seguenti: Capacità e volontà di fornire un consenso informato scritto e conformarsi al protocollo dello studio Sesso maschile o femminile ed età 18 anni Stato di performance ECOG 0 o 1 Tumori NSCLC di istologia non squamosa di Stadio IIIB o IV confermati istologicamente o citologicamente I pazienti con NSCLC di Stadio IIIB sono idonei solo se la loro patologia è classificata come T4 e non può essere curata con chirurgia definitiva o radioterapia. Per i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante: un intervallo senza chemioterapia di almeno 12 mesi dall'ultimo ciclo Tessuto adeguato per test immunoistochimico centrale del recettore Met e test EGFR se lo stato EGFR non è noto Vedere sezione 4.5.1.10 per requisiti sul tessuto. Evidenza radiografica della patologia (una patologia misurabile è da preferire, ma non obbligatoria) Per le donne non in stato di post-menopausa (12 mesi di amenorrea) o non sterili in seguito a intervento chirurgico (assenza di ovaie e/o utero): accordo a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l ultima dose di farmaco dello studio Per i pazienti di sesso maschile la cui compagna è in pre-menopausa: accordo a utilizzare un metodo contraccettivo a barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l ultima dose di farmaco dello studio I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti saranno esclusi dallo studio: Criteri correlati al cancro Trattamento sistemico precedente per NSCLC non squamoso di Stadio IIIB o IV Evidenza istologica di NSCLC misto con predominanza del tipo a cellule squamose Precedente esposizione a trattamento sperimentale mirato a HGF o Met Sinossi del protocollo in italiano, versione 1 3

Pazienti con tumori per i quali è stata confermata la presenza di mutazioni con attivazione di EGFR, idonei alla terapia anti--egfr (per esempio gefitinib o erlotinib), secondo quanto determinato dallo Sperimentatore Patologia nota del sistema nervoso centrale (CNS), diversa dalla metastasi cerebrale trattata e stabile (nessuna evidenza di progressione dopo il trattamento e nessuna necessità in atto di assumere desametasone, come stabilito tramite esame clinico e imaging cerebrale post-trattamento [tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI)] alla baseline) Storia di un'altra malignità nei 3 anni precedenti, con intervallo libero da malattia < 3 anni I pazienti con storia precedente di cancro in situ o cancro della pelle a cellule basali o squamose sono idonei. Funzione ematologica, biochimica e organica: Conta granulocitica 1500/mm 3 ; conta piastrinica 100.000/mm 3 ed emoglobina 9,0 g/dl nei 7 giorni precedenti l'arruolamento Tempo di tromboplastina parziale (PTT), rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) > 1,5 il limite superiore di normalità (ULN) (tranne per pazienti che ricevono una terapia anticoagulante) AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasi alcalina (ALP) 2,5 ULN; [ 5 ULN con metastasi epatiche] Bilirubina totale 1,5 ULN (tranne per pazienti con diagnosi di malattia di Gilbert). Calcio nel siero ULN (corretto per basse concentrazioni dell albumina sierica) Creatinina sierica 1,5 ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) 60 ml/min (Cockcroft e Gault) Diabete incontrollato, come dimostrato da livello di glucosio nel siero a digiuno 200 mg/dl In generale: Gravidanza o allattamento (o test di gravidanza positivo nelle 48 precedenti l'assunzione di un qualsiasi componente del farmaco sperimentale) Storia significativa di patologia cardiovascolare (cioè angina instabile, ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, definita dalla New York Heart Association [NYHA] di classe II, III o IV) nei 6 mesi precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1, infarto miocardico nell'anno precedente o attuale aritmia ventricolare cardiaca da trattare con farmaci Infezione attiva grave ( grado 3) al momento della randomizzazione o altre gravi condizioni mediche di base che comprometterebbero la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo Pazienti con positività nota all'hiv Qualsiasi condizione (cioè psicologica, geografica, ecc.) che non consente la conformità alle procedure dello studio e di follow-up Aspettativa di vita 12 settimane Assunzione di un farmaco sperimentale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco dello studio Sensibilità nota a un componente qualsiasi di cisplatino o carboplatino Importante intervento o procedura di tipo chirurgico, biopsia aperta, pleurodesi aperta o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 oppure una necessità anticipata di intervento chirurgico importante durante lo studio Criteri correlati a bevacuimuzab (i pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti non devono essere randomizzati nella coorte 1): Storia di emottisi di grado 2 (definita come almeno 2,5 ml di sangue rosso acceso) nei 3 mesi precedenti l'arruolamento Sinossi del protocollo in italiano, versione 1 4

Imaging con evidenza di tumore che invade i maggiori vasi sanguigni (cioè arteria polmonare o vena cava superiore) Analisi delle urine con dipstick per rilevare proteinuria 2+ I pazienti con proteinuria 2+ alla baseline devono essere sottoposti a raccolta delle urine nell'arco di 24 ore e mostrare 1 g di proteine entro 24 ore. Rapporto urina/creatinina 1 I pazienti con rapporto urina/creatinina 1 possono essere arruolati se dimostrano < 1 g di proteine nella raccolta delle urine delle 24 ore Storia precedente di crisi ipertensiva o di encefalopatia ipertensiva Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione sanguigna sistolica > 150 e/o diastolica > 100 mm Hg con farmaci anti-ipertensivi). Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 Storia di fistola, perforazione o ascesso gastrointestinale; patologia intestinale infiammatoria o diverticolite Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante) Ferita grave e non in via di guarigione, ulcera attiva o frattura ossea non trattata Biopsia percutanea o altra procedura chirurgica di minore entità, fatta eccezione per posizionamento di un dispositivo per l'accesso vascolare, pleurodesi chiusa, toracentesi e mediastinoscopia nei 7 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 Impossibilità di interrompere l'assunzione di aspirina o di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (NSAID), diversi da un dosaggio di aspirina 1,3 g al giorno per un periodo di 5 giorni (periodo di 8 giorni per agenti a lunga durata di azione, come piroxicam) Sensibilità nota a un componente qualsiasi di bevacizumab Criteri correlati a pemetrexed (i pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti non devono essere randomizzati nella coorte 2): Sensibilità nota a un componente qualsiasi di pemetrexed o paclixatel Impossibilità per il paziente di interrompere il trattamento con i NSAID Lunghezza dello studio La durata totale dello studio è di circa 23 mesi, compresi 17 mesi di andamento progressivo e 6 mesi di follow-up (in seguito all'arruolamento dell'ultimo paziente). Fine dello studio L'analisi di efficacia sarà effettuata quando si saranno manifestati 48 eventi PFS valutati dallo Sperimentatore in pazienti con tumori Met-positivi e 96 eventi PFS nella popolazione ITT. Il followup per la sopravvivenza proseguirà fino a quando tutti i pazienti saranno morti, risulteranno persi al follow-up oppure fino a quando lo Sponsor non deciderà di terminare lo studio, a seconda dell'evento che si verificherà per primo. In base al risultato dello studio, i pazienti potranno continuare il trattamento, qualora ne stiano traendo beneficio, con follow-up di sicurezza continuo. Misure di esito di efficacia La misura di esito di efficacia primaria viene definita come segue: Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo tra la data della randomizzazione e la data della prima progressione documentata della malattia o del decesso, a seconda dell'evento che si verificherà per primo. La progressione della malattia sarà determinata sulla base della valutazione dello Sperimentatore tramite RECIST v1.1. La misura di esito di efficacia secondaria viene definita come segue: Sinossi del protocollo in italiano, versione 1 5

Sopravvivenza globale (OS) definita come il tempo intercorso dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa Tasso di risposta globale (ORR), definito come la percentuale di pazienti che secondo lo Sperimentatore ottengono una risposta oggettiva in base a RECIST v.1.1 Durata della risposta (DOR), definita come il tempo intercorso tra la prima manifestazione di una risposta oggettiva documentata e la progressione della malattia (determinata dallo Sperimentatore tramite RECIST v1.1) o il decesso per qualsiasi causa durante lo studio Tasso di controllo della malattia (DCR) (tasso di risposta parziale più risposta completa più malattia stabile per almeno 6 settimane), determinato dallo Sperimentatore tramite RECIST v1.1 Sinossi del protocollo in italiano, versione 1 6

Misure di esito di sicurezza Le misure di esito di sicurezza per questo studio vengono definite come segue: Incidenza, natura e gravità degli eventi avversi, compresi eventi avversi gravi Variazioni nei risultati delle analisi cliniche di laboratorio e nelle misurazioni dei segni vitali prima e dopo la somministrazione del farmaco sperimentale Incidenza e livelli nel siero di ATA rispetto a MetMAb Misure di esito di farmacocinetica Le misure di esito di farmacocinetica per questo studio vengono definite come segue: Concentrazione di MetMAb nel siero prima del dosaggio (C min ) il Giorno 1 dei Cicli 1, 2 e 4 e al termine dello studio Concentrazione di MetMAb nel siero dopo il dosaggio (C max ) il Giorno 1 dei Cicli 1, 2 e 4 e al termine dello studio Concentrazione di bevacizumab nel siero prima del dosaggio (C min ) il Giorno 1 dei Cicli 1 e 4 (coorte 1; n = 12) Concentrazione di bevacizumab nel siero dopo il dosaggio (C max ) il Giorno 1 dei Cicli 1 e 4 (coorte 1; n = 12) Parametri farmacocinetici per paclitaxel nel plasma il Giorno 1 dei Cicli 1 e 4 (coorte 1; n = 12) Parametri farmacocinetici per pemetrexed nel plasma il Giorno 1 dei Cicli 1 e 4 (coorte 2; n = 12) Parametri farmacocinetici per platino ultrafiltrabile e totale nel plasma il Giorno 1 dei Cicli 1 e 4 (coorti 1 e 2; n = 12 cad.) Farmaci sperimentali Prodotto sperimentale MetMAb (15 mg/kg per via endovenosa) ogni 21 giorni; fino a 4 cicli durante il trattamento di induzione; in assenza di progressione della malattia, terapia di mantenimento fino alla progressione della malattia, al decesso o al manifestarsi di tossicità inaccettabile, a seconda dell'evento che si verifica per primo. Comparatore Placebo (dose, percorso e regime identici a quelli descritti per MetMAb). Farmaci non sperimentali Coorte 1: Bevacizumab (15 mg/kg per via endovenosa) ogni 21 giorni (fino a 4 cicli) durante il trattamento in induzione e, se applicabile, durante il trattamento di mantenimento con MetMAb/placebo Paclitaxel (200 mg/m 2 IV) ogni 21 giorni (fino a 4 cicli) Cisplatino (75 mg/m 2 per via endovenosa) o carboplatino (AUC 6 per via endovenosa) ogni 21 giorni (fino a 4 cicli) Coorte 2: Pemetrexed (500 mg/m² per via endovenosa) ogni 21 giorni (fino a 4 cicli) durante il trattamento in induzione e, se applicabile, durante il trattamento di mantenimento con MetMAb/placebo Cisplatino (75 mg/m 2 per via endovenosa) o carboplatino (AUC 6 per via endovenosa) ogni 21 giorni durante il trattamento in induzione (fino a 4 cicli) Metodi statistici Le analisi di efficacia comprenderanno tutti i pazienti inclusi nella randomizzazione (la popolazione ITT), con pazienti assegnati al braccio di trattamento nel quale sono stati randomizzati. Gli stessi Sinossi del protocollo in italiano, versione 1 7

metodi di analisi per analisi primaria e secondaria saranno applicati sia alla popolazione ITT, sia alla popolazione Met-positiva. Analisi primaria PFS definita come il tempo tra la data della randomizzazione e la data della prima progressione documentata della malattia o del decesso, a seconda dell'evento che si verifica per primo. La progressione della malattia sarà determinata sulla base della valutazione dello Sperimentatore tramite RECIST v1.1. I pazienti che che non avranno subito una progressione della malattia o non risulteranno deceduti al momento dell'analisi saranno censiti al momento della valutazione del tumore. I pazienti con nessuna valutazione del tumore post-baseline saranno censiti alla data di randomizzazione. Per la stima della PFS media per ciascun braccio di trattamento sarà impiegata la metodologia Kaplan--Meier; sarà inoltre costruita la curva Kaplan Meier per rappresentare visivamente la differenza tra i bracci di trattamento. Le stime dell'effetto del trattamento saranno espresse come HR tramite un modello di Cox stratificato mediante stato di diagnosi Met, comprendente intervalli di confidenza al 95%. Determinazione delle dimensioni del campione Lo studio di fase II è concepito per consentire una valutazione preliminare dell'efficacia e della sicurezza di MetMAb in combinazione con bevacizumab + carboplatino/cisplatino + docetaxel (coorte 1) o pemetrexed + carboplatino/cisplatino (coorte 2) in pazienti con NSCLC non squamoso di Stadio IIIB/IV. Una speciale attenzione viene dedicata ai risultati nei pazienti con tumori Metpositivi. Per lo studio saranno arruolati circa 260 pazienti. Si prevede che al 50% circa dei pazienti arruolati sarà diagnosticato un tumore Met-positivo tramite IHC e si otterranno così circa 70 pazienti nella coorte 1 e circa 60 pazienti nella coorte 2. In ciascuna coorte, per la valutazione dell'endpoint primario, i pazienti saranno seguiti sino al punto in cui lo Sperimentatore osserverà almeno 48 eventi PFS tra i pazienti con tumori Met-positivi e 96 eventi PFS nella popolazione ITT. Ipotizzando che la PFS media nel braccio di controllo della coorte 1 sia di circa 6 mesi e l'hr target sia 0,65 e che la PFS media nel braccio di controllo della coorte 2 sia di 5 mesi e l'hr target di 0,65, esso può essere raggiunto circa 6 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente in entrambe le coorti. Questo studio genera delle ipotesi e sarà in grado di rilevare solo un beneficio di ampia portata fornito dalla terapia combinata a base di MetMAb + bevacizumab + carboplatino/cisplatino + paclitaxel (coorte 1) o MetMAb + pemetrexed + carboplatino/cisplatino (coorte 2) nella popolazione ITT e nei pazienti con tumori Met-positivi. Ad esempio, con 48 eventi c'è l'80% di potenza di rilevare, con un livello di significatività di 0,05 -bilaterale, un HR di 0,45 nei pazienti con tumori Metpositivi e con 96 eventi c'è l'80% di potenza di rilevare, con un livello di significatività di 0,05 bilaterale, un HR di 0,56 nella popolazione ITT. Questo studio non avrà una potenza adeguata per rilevare differenze con significatività clinica minima tra i bracci di trattamento. Ad esempio, con 48 eventi PFS c'è solo il 32% di potenza di rilevare un HR di 0,65 e con 96 eventi PFS c'è solo il 56% di potenza di rilevare un HR di 0,65. Pertanto, il test dell'ipotesi formale è limitato dal fatto che a livello statistico risultati negativi non portano necessariamente a effetti di trattamento significativi sul piano clinico. Analisi ad interim In tre momenti predefiniti saranno convocati IMC e SOC (vedere sezione 3.1.2) per valutare la sicurezza nello studio. Verrà prestata particolare attenzione ai risultati dei pazienti con tumori Metnegativi. Sinossi del protocollo in italiano, versione 1 8