Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005

Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005 A cura di Mario De Palma e Leonardo Fabbri FEDERAZIONE ITALIANA CONTRO LE MALATTIE POLMONARI SOCIALI E LA TUBERCOLOSI

Indice

Indice Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005 Indice Autori pag. 4 Presentazione pag. 6 1 Definizione, classificazione ed eziopatogenesi pag. 10 2 Epidemiologia e costi socio-economici pag. 20 3 BPCO: dimensione sociale pag. 30 4 Anatomia-patologica pag. 44 5 Quadri clinici e stadiazione pag. 54 6 Fisiopatologia della limitazione di flusso nella BPCO. Diagnosi differenziale pag. 60 7 Cuore polmonare cronico ed ipertensione polmonare secondaria alla BPCO pag. 70 8 Ruolo delle infezioni nelle riacutizzazioni della BPCO pag. 80 9 Disturbi cardio-respiratori nel sonno nella BPCO pag. 90 10 Terapia e prevenzione pag. 100 11 Programma educazionale nella BPCO pag. 116 12 Insufficienza respiratoria cronica e sua terapia pag. 126 13 La riabilitazione respiratoria nel trattamento della BPCO pag. 136 14 La BPCO nell anziano pag. 144 15 Il medico di Medicina generale nella gestione della BPCO pag. 152 16 Qualità di vita. Misurazione dello stato di salute respiratoria e comorbidità pag. 158 3

Indice Autori

Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005 Indice Autori Nicolino Ambrosino Sandra Baldacci Simonetta Baraldo Bianca Beghè Vincenzo Bellia Stefania Bertini Germano Bettoncelli Caterina Brindicci Mauro Carone Laura Carrozzi Cristina Cinti Lorenzo Corbetta Antonio Corrado Mario De Palma Luisa M. Esposito Leonardo M. Fabbri Mariadelaide Franchi Giuseppe Insalaco Fabrizio Luppi Sara Maio Gabriella Matteelli Anna Maria Moretti Oreste Marrone Margherita Neri Marco Piattella Francesco Pistelli Roberta Poggi Alfredo Potena Andrea Rossi Marina Saetta Antonio Scognamiglio Massimiliano Serradori Antonio Spanevello Graziella Turato Giovanni Viegi Renzo Zuin 5

Presentazione

Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005 Presentazione Fra le patologie croniche respiratorie, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) rappresenta in Italia, come negli altri paesi industrializzati, una delle più frequenti cause di malattia, di invalidità e morte. Condizionata dal fumo di tabacco e dall inquinamento ambientale e professionale, secondo l Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), è destinata ad aumentare nei prossimi vent anni, risultando fra le prime cause di morte e malattia se non saranno prese efficaci misure preventive, diagnostiche e terapeutiche, a carattere individuale e sociale. A causa della BPCO e delle sue riacutizzazioni, ogni anno, è sempre più elevato il numero di soggetti adulti, vecchi ed anche giovani che debbono abbandonare il lavoro e le loro abitudini per periodi prolungati; altrettanto elevato è il numero annuale di ricoveri, giornate di ospedalizzazione e visite ambulatoriali e domiciliari, legato alla malattia ed alle sue complicazioni. Purtroppo, sebbene la diffusione ed il peso socio-sanitario della BPCO siano noti da anni, sebbene siano numerosi, in campo internazionale e nazionale, i tentativi di sensibilizzare le Sanità pubbliche, sebbene siano incisivi gli interventi per migliorare le conoscenze dei medici, per rendere più efficaci le misure preventive, per migliorare il controllo della malattia e la qualità di vita dei soggetti malati, la BPCO è in costante aumento per numero di malati e per gravità, è tuttora poco conosciuta, sottodiagnosticata e soprattutto diagnosticata e curata in ritardo ed in maniera insufficiente. 7 Per questo complesso di ragioni, dal 2001, un gruppo di lavoro, costituito da esperti scelti dall OMS e dall Istituto Statunitense per le Malattie Polmonari, Cardiache e del Sangue (NHLBI), ha lanciato il Progetto Mondiale per la Diagnosi, il Trattamento e la Prevenzione della broncopneumopatia cronica ostruttiva (Global Iniziative for Chronic Obstructive Lung Disease-GOLD-COPD) ed ha realizzato e diffuso delle Linee Guida per la Diagnosi ed il Trattamento della BPCO, con aggiornamenti annuali. In Italia, in successione, le Linee Guida GOLD sono state discusse ed adattate alla realtà nazionale, per la redazione di Linee Guida Italiane per la BPCO, disponibili, con tutto il materiale prodotto, nel sito www.goldcopd.it. Il documento, periodicamente aggiornato, è stato pubblicato e diffuso, in ambito specialistico e della Medicina generale, per affrontare, con efficacia sempre maggiore, la BPCO nel nostro paese. Le azioni finalizzate a rimuovere le situazioni problematiche che, fino ad oggi, hanno ostacolato una buona conoscenza ed un controllo ottimale della malattia, si sono moltiplicate sia nel settore scientifico sia

nel settore sociale e formativo-educazionale. Le Società Scientifiche nazionali, la Fondazione Pneumologia UIP e l Associazione pazienti BPCO sollecitano interventi politico-sanitari per la riduzione ed il contenimento dei danni da fumo di tabacco e da inquinamento ambientale e parimenti provvedimenti legislativi a favore dei pazienti allo scopo di migliorare la qualità di vita dei malati e ridurre l impatto socio-economico della malattia. 8 Anche la Federazione Italiana contro le Malattie Polmonari Sociali e la Tubercolosi, che ritiene fondamentale il continuo approfondimento culturale diretto ad ottimizzare il rapporto medico-paziente e a diffondere, anche all esterno del mondo specialistico, sulla base di evidenze scientifiche, una cultura specifica rivolta al miglioramento del controllo delle malattie respiratorie più diffuse, intende fornire un ulteriore contributo pratico ed applicativo diretto alle più recenti problematiche della BPCO, pubblicando una monografia, che, secondo una consolidata dizione, si intitola Rapporto sulla BPCO 2005. Con la preziosa collaborazione della Delegazione Italiana GOLD, i capitoli della monografia sono stati affidati ad alcuni dei maggiori esperti nazionali in materia, per una trattazione sintetica, ma esauriente e collegata alle Linee Guida, dei principali temi teorici, pratici ed applicativi, con l obiettivo di dare, soprattutto ai medici di Medicina generale italiani, uno strumento per affrontare quotidianamente ed in prima linea, i problemi della malattia. Altri obiettivi sono: migliorare la prevenzione, diminuire progressivamente la quota di pazienti che sfugge alla diagnosi ed alle terapie, migliorare il grado di aderenza dei pazienti alle prescrizioni, ritardare l evoluzione della malattia. La monografia, divisa in 16 capitoli, nella prima parte, dopo la definizione, la classificazione e la descrizione dei fattori eziopatogenetici della BPCO, ne esamina gli aspetti epidemiologici, i costi socio-economici e la dimensione sociale. In successione tratta gli aspetti anatomo-patologici, il quadro clinico, la stadiazione, la fisiopatologia della limitazione di flusso, la diagnosi differenziale, il cuore polmonare cronico e l ipertensione polmonare, secondaria alla BPCO. Nei quattro capitoli successivi prende in esame il ruolo delle infezioni nelle riacutizzazioni della malattia, i disturbi cardio-respiratori nel sonno, gli aspetti della prevenzione con la riduzione dei fattori di rischio, la terapia, ed il programma educazionale. Dopo i capitoli sull insufficienza respiratoria cronica e sua terapia e sulla riabilitazione respiratoria nel trattamento della malattia, considera il problema della BPCO nell anziano, il coinvolgimento del medico di Medicina generale nella gestione della BPCO, la qualità di vita, la misurazione dello stato di salute respiratoria ed i problemi di comorbidità. Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005

Gli aspetti comuni, di argomenti confinanti fra loro, hanno portato, probabilmente, ad alcune sovrapposizioni, ad alcune ripetizioni e forse ad apparenti contraddizioni, che sono state conservate, per dare la possibilità di confrontare e valutare visioni ed interpretazioni parallele ed articolate degli stessi problemi. Alla monografia viene allegato un CD, contenente materiale complementare al testo sui principali temi riferiti alla BPCO e sulle Linee Guida GOLD. Siamo certi che la monografia potrà rappresentare uno strumento educazionale di semplice lettura e di facile consultazione, contribuendo da una parte a migliorare le conoscenze sulla malattia, dall altra a rendere meno problematiche le questioni tuttora aperte nell ambito della più diffusa patologia cronica respiratoria: ridurne la prevalenza e la mortalità, migliorare il controllo della malattia e delle sue riacutizzazioni, ridurre gli interventi del pronto soccorso, ridurre il numero dei ricoveri ospedalieri e delle degenze, ridurre la perdita di giornate lavorative e conseguentemente migliorare la qualità di vita, la validità lavorativa e le aspettative sociali di tanti pazienti, diminuendo il costo socio-economico che grava sui cittadini e sulla società. Nel dare alle stampe la monografia, ringraziamo gli Autori che hanno assolto l incarico, in maniera esauriente, condividendo la campagna educazionale e divulgativa della Federazione Italiana contro le Malattie Polmonari Sociali e la Tubercolosi, nello spirito della GOLD-COPD. Parimenti ringraziamo Boehringer-Ingelheim e Pfizer che hanno sostenuto la pubblicazione dell opera, condividendo anch essi i nostri obiettivi. Un particolare grato riconoscimento a GPAnet, che ha curato l organizzazione editoriale ed ha realizzato con puntualità e professionalità la stampa di questo volume. 9 Mario De Palma Presidente Federazione Italiana contro le Malattie Polmonari Sociali e la Tubercolosi Leonardo Fabbri Direttore della Clinica di Malattie dell Apparato Respiratorio Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

1. Definizione, classificazione ed eziopatogenesi A cura di Fabrizio Luppi e Leonardo M. Fabbri Clinica di Malattie dell Apparato Respiratorio Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia 1.

Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005 Introduzione La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una sindrome caratterizzata da limitazione al flusso espiratorio, irreversibile o poco reversibile ed evolutiva, causata da una specifica flogosi cronica delle vie aeree e del parenchima polmonare indotta da irritanti, in particolare dal fumo di sigaretta (1,2). La peculiare alterazione funzionale della BPCO è rappresentata da un accelerata caduta del VEMS (circa 40-100 ml/anno nel paziente fumatore con BPCO rispetto a circa 10-40 nel normale non fumatore) (3). Nelle sue fasi iniziali, il paziente - pur presentando un deterioramento della funzionalità respiratoria - è spesso asintomatico, in particolare non presenta dispnea, mentre tosse ed escreato cronici possono insorgere anche in soggetti con funzione respiratoria normale. L insorgenza di dispnea dipende da una certa variabilità interindividuale, ma di solito non insorge fino a quando il paziente non presenta una significativa limitazione al flusso espiratorio. La limitazione al flusso espiratorio può comunque non essere la sola responsabile della dispnea, in quanto ad essa possono contribuire anche l iperinflazione, le alterazioni dei muscoli scheletrici e l alterazione degli scambi gassosi con conseguente ipossiemia. L acronimo BPCO rappresenta un termine non specifico, riferito a due diverse entità nosologiche, la bronchite cronica e l enfisema, che si sviluppano progressivamente quale risultato di diverse alterazioni anatomo-patologiche e funzionali. Le più recenti Linee Guida limitano le loro indicazioni alla BPCO indotta da irritanti ed in particolare dal fumo di sigaretta, includendo nel termine le entità nosologiche bronchite cronica ed enfisema ed escludendo quindi sia le forme di ostruzione dovute ad altre malattie quali gli esiti di tubercolosi, le bronchiectasie, le neoplasie, la fibrosi cistica in età adulta, che il più frequente sottogruppo di pazienti affetti da asma bronchiale che sviluppano ostruzione poco reversibile. Nel corso degli anni, la BPCO è stata definita in diversi modi e queste diverse definizioni hanno avuto un diverso impatto sulle stime epidemiologiche della malattia (4). Pur tenendo conto delle diverse definizioni, in particolare funzionali (vedi paragrafo sottostante) che possono ovviamente influenzare la prevalenza della malattia (4), a parità di definizione diagnostica, l incidenza e la mortalità dovute alla BPCO sono in costante, preoccupante incremento negli ultimi anni (1). 11 Definizione di BPCO Il primo documento dell American Thoracic Society (ATS) ha definito la BPCO una malattia caratterizzata dalla presenza di limitazione al flusso espiratorio solo parzialmente reversibile, causata da bronchite cronica od enfisema, in genere a carattere evolutivo ed associata ad iperreattività bronchiale (5). Il primo documento della European Respiratory Society (ERS) ha invece definito la BPCO in termini fisiopatologici più accurati, come ridotti flussi massimi espiratori con rallentato svuotamento dei polmoni, sottolinenando ciò che in realtà misuriamo con le prove funzionali respiratorie (non la limitazione al flusso espiratorio), evidenziando che tali alterazioni sono evolutive, in buona parte irreversibili al trattamento farmacologico (5,6). Le Linee Guida GOLD (1) definiscono la BPCO come un quadro nosologico caratterizzato da una limitazione del flusso aereo poco reversibile ed evolutiva, introducendo il concetto che la limitazione del flusso aereo non è solo dovuta all ostruzione del lume bronchiale conseguente al rimodellamento delle vie aeree, ma anche alla perdita di supporto elastico da parte del parenchima polmonare distrutto dal processo enfisematoso. Tali Linee Guida introducono anche il concetto che la peculiare alterazione funzionale che caratterizza la BPCO (riduzione del flusso) ha di solito carattere evolutivo ed è associata ad un specifica risposta infiammatoria delle vie aeree e del parenchima polmonare all inalazione di sostanze irritanti, in particolare il fumo di sigaretta (1). L ultimo documento congiunto ATS/ERS estende la definizione data dalle Linee Guida GOLD, intro-

12 ducendo il concetto che la BPCO non è solo una malattia polmonare ma spesso sistemica ed associata a comorbidità (7). Pur se non chiaramente riferito nelle varie Linee Guida, va ribadito che le conoscenze e raccomandazioni da esse riportate fanno tutte riferimento alla limitazione al flusso espiratorio causata da irritanti, e che quindi il termine BPCO dovrebbe forse limitarsi solo a questa malattia. Il che richiede nel singolo paziente almeno la presenza di due criteri orientativi: il primo il fattore di rischio sia esso il fumo e/o la esposizione ad irritanti ed il secondo l età (ad esempio superiore ai 40 anni) in quanto è improbabile lo sviluppo di BPCO al di sotto di 40 anni tranne nei casi di soggetti predisposti per deficit di α-1 antitripsina (8,9) o di sesso femminile con predisposizione indeterminata, verosimilmente genetica (10). In altre parole la sola diagnosi spirometrica non è mai comunque sufficiente. A parte alcune delle cause di limitazione al flusso espiratorio sopra riferite, va considerata la presenza di un certo numero di soggetti non fumatori che presenta una limitazione al flusso espiratorio di origine non chiara, che può andare, da alterazioni dello sviluppo delle vie aeree ai residui di ricorrenti infezioni broncopolmonari avvenute in età infantile. Nel singolo paziente è quindi indispensabile andare oltre al semplice esame spirometrico e completare gli accertamenti con una accurata anamnesi, esami per immagini (radiografia e a volte TAC toracica), esami ematochimici e microbiologici. Tutte le definizioni di BPCO hanno comunque in comune il concetto di BPCO come malattia funzionale respiratoria, in quanto tutte rimandano a tale valutazione, la spirometria in particolare, il compito di misurare la limitazione al flusso espiratorio e quindi porre la diagnosi. Tuttavia tutte differiscono nella definizione di alterazione funzionale minima considerata significativa e nelle condizioni della sua misura, se in condizioni basali o dopo broncodilatatore (1,5). Limitazione al flusso espiratorio Il concetto comune alle varie Linee Guida è che per limitazione al flusso espiratorio si intende una riduzione del VEMS, del suo rapporto con la capacità vitale forzata (CVF) o lenta (CV) e che tale riduzione non è reversibile al trattamento farmacologico. La definizione di limitazione al flusso espiratorio proposta nel 1995 dall European Respiratory Society faceva riferimento al rapporto fra VEMS e CV lenta, non forzata, e dava i limiti del 88% per l uomo e del 89% per la donna, rispetto ai teorici della Comunità Europea (6). Successivamente la definizione di limitazione al flusso espiratorio proposta sia dalle Linee Guida GOLD che dalle Linee Guida ATS/ERS fa riferimento al rapporto limite fisso di 70% del valore assoluto del rapporto VEMS/CVF (1,7). In entrambi i casi, proprio per togliere di mezzo la componente reversibile, si fa riferimento a valori misurati dopo broncodilatatore, anche se purtroppo nessuna delle Linee Guida fornisce protocolli standard di esecuzione della broncodilatazione. Se pure l uso delle diverse definizioni può portare a stime molto diverse di prevalenza di limitazione al flusso espiratorio (4) ed in particolare ad una sovrastima della prevalenza negli anziani se si fa ricorso al limite del 70% del valore assoluto del rapporto VEMS/CVF, tale sovrastima ha rilevanza puramente epidemiologica in quanto riguarda quasi esclusivamente la BPCO di grado lieve. Lo stesso vale per il limite spirometrico valutato prima o dopo broncodilatatore: è ovvio che se i valori spirometrici sui quali si definisce la diagnosi vengono misurati prima del broncodilatatore vi sarà una sovrastima della percentuale di soggetti con BPCO. REVERSIBILITÀ DELLA LIMITAZIONE AL FLUSSO ESPIRATORIO La reversibilità della limitazione al flusso espiratorio può essere misurata in termini di risposta alla singola somministrazione di un broncodilatatore inalatorio o ad un ciclo di terapia steroidea somministrati per via inalatoria od orale (1). La definizione proposta dall American Thoracic Society non Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005

1. Definizione, classificazione ed eziopatogenesi - F. Luppi, L. M. Fabbri definisce specificamente la reversibilità, nonostante un precedente documento dell ATS avesse classificato tale parametro come un aumento del VEMS di 200 ml e del 12% dopo somministrazione di un broncodilatatore per via inalatoria (11). La definizione di BPCO della European Respiratory Society definiva invece tale parametro come un aumento del VEMS >10% del teorico dopo somministrazione di un broncodilatatore (6). La GOLD definisce invece la reversibilità come un aumento del VEMS di 200 ml e del 12% rispetto al basale dopo somministrazione di una singola dose di broncodilatatore o dopo un ciclo di corticosteroidi per via inalatoria od orale (1). Il termine parzialmente reversibile spesso utilizzato anche se mal definito, fa riferimento a pazienti che presentano un miglioramento della limitazione al flusso espiratorio a seguito di somministrazione di corticosteroidi o broncodilatatori, che tuttavia presentano valori di VEMS e/o di VEMS/CVF che comunque non raggiungono valori normali. In questo ambito, tuttavia, esistono ampi livelli di reversibilità che, se misurata in termini di aumento percentuale di VEMS rispetto al basale, possono andare dallo 0 a >50%. In passato la reversibilità veniva usata per distinguere quadri di BPCO, poco o nulla reversibili, da quadri di asma ampiamente reversibile, oggi tale distinzione si affida di più alla anamnesi e ad esami della infiammazione bronchiale (eosinofili nell espettorato, concentrazione di ossido nitrico NO nell aria esalata) (12). Il minor ricorso ai test di reversibilità è anche dovuto alla loro bassa riproducibilità individuale (13) ed al fatto che tali test si basano sul VEMS e non tengono conto dei volumi polmonari, in particolare della iperinflazione presente nei soggetti con BPCO. È possibile infatti che in soggetti definiti come non reversibili in termini di aumento di VEMS, vi sia un significativo aumento di volumi statici quali il volume di riserva inspiratoria (VRI) e la capacità inspiratoria (CI) a spese della riduzione della capacità funzionale residua (CFR). In questi soggetti, la risposta in termini di volume al trattamento farmacologico, può meglio spiegare la risposta clinica sia in termini di riduzione di dispnea a riposo, sia in termini di miglior tolleranza allo sforzo (14). Il test di reversibilità è stato anche molto usato in studi clinici randomizzati per restringere la casistica ai casi più puri di BPCO, reclutando solo soggetti con un aumento di VEMS dopo broncodilatatore o ciclo di steroidi di un massimo di 200 ml o 10-15%. Anche questo criterio di inclusione tende ad essere messo in disuso, sia per la bassa riproducibilità dei test di misura, sia perché si è osservato che nella BPCO la risposta ai farmaci in termini clinici (riduzione della dispnea o aumento della tolleranza allo sforzo) si può sviluppare anche in soggetti con bassa reversibilità (14,15). 13 VALUTAZIONE DI GRAVITÀ DELLA BPCO In analogia all anamnesi, anche la valutazione di gravità della BPCO viene fatta sulla base di parametri funzionali ed in particolare del VEMS. Nelle Linee Guida GOLD (1) si fa riferimento anche all analisi della concentrazione ematica di O2 e CO2 e del ph misurati su sangue arterioso, nei pazienti gravi, mentre le Linee Guida ATS/ERS citano l utilità di completare la valutazione con altri test, quali la prova da sforzo, il test del cammino, la percezione della dispnea, ed il body mass index, che sono stati considerati utili nel definire la gravità della BPCO (16). I criteri proposti dall American Thoracic Society classificano la BPCO in 3 stadi (5) : Stadio 1: VEMS 50% del teorico Stadio 2: VEMS 35-49% del teorico Stadio 3: VEMS <35% del teorico I criteri proposti dall European Respiratory Society classificano anch essi la BPCO in 3 stadi (6) : Lieve: VEMS 80% del teorico Moderata: VEMS 50-80% del teorico Grave: VEMS <50% del teorico

I criteri proposti dal GOLD (1) e dal documento ATS/ERS (7) classificano la BPCO in 4 stadi. In presenza di un rapporto VEMS/CVF postbroncodilatatore inferiore al 70%, la BPCO viene definita: Stadio 1, lieve: in presenza di un VEMS 80% del teorico Stadio 2, moderata: in presenza di un VEMS compreso fra il 50% e l 80% del teorico Stadio 3, grave: in presenza di un VEMS compreso fra il 30% e il 50% del teorico Stadio 4, molto grave: in presenza di un VEMS <30% del teorico Gli stadi GOLD risultano quindi i seguenti: Stadio 0 - a rischio: in presenza di sintomi di bronchite cronica e di spirometria normale. Stadio I - BPCO lieve: caratterizzato da presenza di una lieve riduzione del flusso aereo espiratorio (VEMS/CVF <70%, con VEMS >80% del teorico), in presenza o assenza di sintomi respiratori. A questo stadio il soggetto fumato respesso non si rende conto di avere già una alterazione funzionale respiratoria. Stadio II - BPCO moderata: caratterizzato da peggioramento della broncoostruzione 50% <VEMS <80%), associato di solito con sintomi respiratori, in particolare dispnea da sforzo, che compare di solito sotto sforzo. Si tratta dello stadio nel quale più spesso il paziente richiede l intervento del medico a causa della dispnea da sforzo o per una riacutizzazione della malattia. 14 Stadio III - BPCO grave: caratterizzato da ulteriore peggioramento della broncoostruzione (30% <VEMS <50%) e aumento della dispnea e delle riacutizzazioni che peggiorano la qualità di vita. Stadio IV - BPCO molto grave: caratterizzato da una grave limitazione al flusso espiratorio (VEMS <30% del teorico) o dalla presenza di insufficienza respiratoria cronica. L insufficienza respiratoria è definita da una pressione parziale dell ossigeno arterioso (PaO2) inferiore a 8,0 kpa (60 mmhg) con o senza una pressione parziale della CO2 (PaCO2) maggiore di 6.7 kpa (50 mmhg) a livello del mare. L insufficienza respiratoria può anche avere effetti sul cuore, come nel caso del cuore polmonare (insufficienza cardiaca destra). I segni clinici di cuore polmonare comprendono turgore delle vene giugulari ed edemi declivi. I pazienti possono soffrire di una BPCO grave (Stadio III) anche se il VEMS è maggiore del 30% del teorico nei casi in cui tali complicazioni siano presenti. In questo stadio la qualità di vita è notevolmente compromessa dal peggioramento della broncoostruzione (50%) e le riacutizzazioni possono minacciare la vita del paziente. Queste classificazioni di gravità si sono dimostrate molto utili come riferimenti nosologici per la miglior caratterizzazione della BPCO. Ad esempio un recente elegante studio anatomo-patolgico ha dimostrato una buona correlazione fra infiammazione e rimodellamento broncopolmonare e livello di gravità (17), e buona correlazione si è trovata anche fra gravità e parametri di qualità di vita (18). Va precisato con in ogni caso si tratta di classificazioni di gravità puramente spirometriche, utili ai fini didattici e forse medico-legali, ma certamente non clinici in quanto la correlazione fra alterazione spirometrica e quadro clinico, in particolare gravità dei sintomi e di tolleranza allo sforzo, è significativa ma bassa. La valutazione di gravità individuale quindi e soprattutto la decisione terapeutica devono comunque far riferimento ai sintomi ed alle malattie concomitanti che spesso si accompagnano alle forme più gravi di BPCO. Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005

1. Definizione, classificazione ed eziopatogenesi - F. Luppi, L. M. Fabbri BRONCHITE CRONICA Nel sottolineare le due componenti della BPCO, la bronchitica e l enfisema, si introduce il rischio di generare un po di confusione in riferimento alla bronchite. In realtà, in termini anatomo-patologici, la componente bronchitica (termine usato per indicare infiammazione a carico dei bronchi) dovrebbe essere definita bronchiolitica, in quanto le alterazioni anatomo-patologiche si sviluppano a carico delle vie aeree più periferiche (fig. 1). Figura 1 Meccanismi che determinano l ostruzione bronchiale nel paziente affetto da BPCO INFIAMMAZIONE Patologia delle piccole vie Infiammazione bronchiale Rimodellamento bronchiale Distruzione parenchimale Perdita degli attacchi alveolari Riduzione del ritorno elastico RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO Il termine bronchite cronica dovrebbe invece essere limitato alla entità nosologica clinica caratterizzata dalla presenza di tosse con espettorato cronico per almeno 3 mesi all anno che perdura da almeno 2 anni (11). Ovviamente anche per la bronchite cronica vanno escluse le altre cause di tosse ed escreato cronici, in particolare l infezione con il Mycobacterium tuberculosis, il carcinoma del polmone, lo scompenso cardiaco cronico, le bronchiectasie, la fibrosi cistica, ecc. Il termine bronchite cronica è stato criticato in quanto indica la presenza di un infiammazione e non di un aumentata secrezione di muco della parete bronchiale. Tuttavia numerosi studi anatomo-patologici hanno dimostrato che i sintomi di bronchite cronica sono più associati ad un infiammazione cronica della parete bronchiale che ad alterazioni strutturali dell apparato mucosecernente (19). 15 ENFISEMA POLMONARE Il termine enfisema viene riservato al quadro anatomo-patologico polmonare caratterizzato da un permanente, anomalo ingrandimento degli spazi aerei distali ai bronchioli terminali non respiratori, accompagnato da distruzione delle loro pareti, senza fibrosi evidente. Tale alterazione porta ad una riduzione della forza di ritorno elastico del polmone e ad aumento delle resistenze a livello delle piccole vie aeree, alterazioni strutturali verosimilmente responsabili delle alterazioni funzionali respiratorie (limitazione al flusso espiratorio, aumento della capacità funzionale residua, iperinflazione) e della sintomatologia in particolare la dispnea e la limitata tolleranza allo sforzo. Pur rimanendo l enfisema una entità nosologica basata essenzialmente sul quadro anatomo-patologico e quindi inutilizzabile nel singolo paziente, oggi è possibile valutarlo mediante la tomografia assiale computerizzata ad alta risoluzione (HRCT scan), il che ha ricadute cliniche rilevanti soprattutto per i pazienti con quadri gravi candidabili al trattamento chirurgico o con riduzione dei volumi polmonari o con trapianto polmonare (20).

ASPETTI SISTEMICI DELLA BPCO Nella valutazione del paziente affetto da BPCO, vanno tenuti presenti anche gli aspetti sistemici della malattia. In particolare può essere utile fare una stima della massa magra (21,22) in particolare nei soggetti cachettici, dello stato funzionale (23,24), della tolleranza allo sforzo e della presenza di malattie concomitanti quali lo scompenso cardiaco, l ipertensione arteriosa, le vasculopatie, la depressione e dei trattamenti per esse instaurati (25). Nonostante questi fattori non siano formalmente compresi nella definizione di BPCO, essi sono importanti in termini clinici nel singolo paziente, e devono essere presi in considerazione. Fattori di rischio In Italia, come nella maggior parte dei paesi sviluppati, la BPCO è essenzialmente una malattia causata dal fumo di sigaretta. Inquinamento domestico, ambientale e lavorativo hanno oggi un peso molto inferiore rispetto al fumo di sigaretta, anche se, in particolare per l inquinamento ambientale da motoveicoli, è possibile che si vada incontro ad una preoccupante inversione di tendenza. 16 FUMO DI SIGARETTA L evidenza più solida per un rapporto causale fra uno specifico fattore di rischio e la BPCO riguarda il fumo di sigaretta. Molti studi epidemiologici hanno dimostrato che il fumo di sigaretta rappresenta il principale fattore di rischio per la BPCO. Le persone che fumano presentano più sintomi respiratori, un accelerata caduta del VEMS ed un più elevato tasso di mortalità per BPCO rispetto ai non fumatori. L età di inizio, il numero totale di sigarette fumate e lo stato di fumatore sono predittivi di mortalità per BPCO. Non tutti i fumatori sviluppano una BPCO clinicamente rilevante, tuttavia, i più recenti studi epidemiologici hanno mostrato che la maggior parte dei fumatori, se sopravvivono e fumano a sufficienza, svilupperanno limitazione al flusso espiratorio (26). Smettere di fumare rallenta la caduta del VEMS e quindi l evoluzione della BPCO (27). I fumatori di pipa e sigaro presentano tassi di morbidità e mortalità per BPCO più alti rispetto ai non fumatori, anche se tali tassi sono inferiori rispetto ai fumatori di sigaretta. L esposizione passiva al fumo di sigaretta aumenta la frequenza di insorgenza dei sintomi respiratori nell adulto (28), anche se gli effetti del fumo passivo sulla funzione respiratoria sono ovviamente minori del fumo attivo. INQUINAMENTO AMBIENTALE In tutto il mondo, ma in maniera sempre più preoccupante in particolare nei paesi in via di sviluppo, un importante fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO è rappresentato dall esposizione agli inquinanti degli ambienti interni, in particolare quelli prodotti dalla combustione dei materiali utilizzati per il riscaldamento e per cucinare. In alcuni paesi in via di sviluppo, nei quali si cucina e ci si riscalda in abitazioni poco ventilate, si osservano elevati livelli di inquinamento degli ambienti interni per accumulo di particolato ambientale (29, 30). Le donne sono maggiormente esposte a tali fattori di rischio, il che può spiegare una simile prevalenza della BPCO nelle donne rispetto agli uomini in paesi quali l India, la Cina, l America Latina, ove esiste una netta differenza nell abitudine tabagica a favore del sesso maschile (31). Il ruolo dell inquinamento atmosferico nell insorgenza della BPCO è meno chiaro, anche se sembra essere di scarso rilievo se paragonato all abitudine tabagica. Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005

1. Definizione, classificazione ed eziopatogenesi - F. Luppi, L. M. Fabbri ESPOSIZIONE PROFESSIONALE Una rilevante esposizione a polveri (inorganiche ed organiche), gas o fumi di origine professionale è associata ad un aumentato rischio di insorgenza della BPCO, che è indipendente dall abitudine tabagica. Tali fattori di rischio professionali sono tuttavia sinergici con il fumo di sigaretta (32). In altre parole, la probabilità di contrarre la BPCO in un paziente esposto a fattori di rischio professionali è significativamente maggiore se tale soggetto fuma abitualmente (33). PREDISPOSIZIONE INDIVIDUALE Nonostante sia noto che il rischio di contrarre la BPCO dipenda essenzialmente dal numero di sigarette fumate e dalla durata dell abitudine tabagica, è chiaro che esiste un ampia variabilità interindividuale nei confronti dello sviluppo della malattia. Nonostante gli effetti dell esposizione a vari fattori di rischio ambientali siano cumulativi, essi non sono tuttavia sufficienti a spiegare le differenze fra vari soggetti fumatori, anche a parità di numero di sigarette fumate, sul deterioramento della funzionalità respiratoria. L evidenza che i fattori genetici sono importanti nella patogenesi della BPCO deriva dall osservazione di soggetti con severo deficit di α-1-antitripsina, il principale inibitore delle serino-proteasi, i quali presentano un elevato rischio di sviluppare la BPCO (34). I soggetti che presentano tale deficit e che fumano tendono a sviluppare una malattia più grave e più precoce rispetto ai soggetti con un deficit di α-1-antitripsina di uguale gravità, ma che non fumano (35). Inoltre, parenti di primo grado di pazienti che presentano un grave deficit di α-1-antitripsina presentano una prevalenza più alta rispetto a fumatori che non sono parenti di pazienti che presentano tale deficit genetico (36). Gli studi genetici fino ad ora condotti non hanno tuttavia identificato altri singoli geni chiaramente responsabili dell insorgenza della BPCO. Sono state descritte associazioni fra la BPCO e diversi polimorfismi genetici, che comprendono l α-1-antichimotripsina, l epossido idrolisi microsomiale, la glutatione S-transferasi, l eme ossigenasi-1 ed il TNF-α (37). I risultati di tali studi sono stati troppo diversi nelle varie popolazioni. 17 Conclusioni In sintesi, la BPCO è una sindrome caratterizzata da una tipica alterazione funzionale respiratoria, la limitazione poco reversibile del flusso massimo espiratorio, associata nella maggior parte dei casi a sintomi respiratori cronici, dispnea tosse ed escreato, e causata nella maggior pare dei casi dal fumo di sigaretta. Nel singolo paziente, la gravità della BPCO va valutata sulla base del quadro funzionale respiratorio e delle manifestazioni cliniche, in particolare i sintomi respiratori, gli aspetti sistemici e le malattie concomitanti. BIBLIOGRAFIA 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Update 1 July 2003. A collaborative project of the National Health L, and Blood Institute, NIH and the World Health Organisation ed. www.goldcopd.com: National Institutes of Health, National Heart Lund and Blood Institute, Bethesda, Md, 2003. 2003. 2. Pauwels RA, Rabe KF. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Lancet 2004; 364:613-20. 3. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977; 1:1645-8. 4. Viegi G, Pedreschi M, Pistelli F, et al. Prevalence of airways obstruction in a general population: European Respiratory Society vs American Thoracic Society definition. Chest 2000; 117:339S-45S. 5. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:S77-121. 6. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J 1995; 8:1398-420. 7. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23:932-46. 8. Hersh CP, Dahl M, Ly NP, Berkey CS, Nordestgaard BG, Silverman EK. Chronic obstructive pulmonary disease in alpha1-antitrypsin PI MZ heterozygotes: a meta-analysis. Thorax 2004; 59:843-9.

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1. Definizione, classificazione ed eziopatogenesi - F. Luppi, L. M. Fabbri 19

2. Epidemiologia e costi socio-economici A cura di Antonio Scognamiglio (1), Gabriella Matteelli (2), Francesco Pistelli (3), Sandra Baldacci (1), Sara Maio (1), Laura Carrozzi (3) e Giovanni Viegi (1) (1) Unità di Epidemiologia Ambientale Polmonare, Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Pisa (2) Centro per la Prevenzione ed il Trattamento dei Danni indotti da Fumo di Tabacco (Centro Antifumo), U.O. Pneumologia, Azienda USL n. 6, Livorno (3) U.O. Pneumologia e Fisiopatologia Respiratoria Universitaria, Dipartimento Cardio-toracico, Azienda Ospedaliera-Universitaria Pisana, Pisa 2.

Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005 Introduzione La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) rappresenta una delle cause più importanti di mortalità e morbosità nei paesi industrializzati. Secondo l Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) essa rappresentava, nel 2001, la quinta causa di morte nel mondo (1). In epidemiologia, convergono talora nel termine BPCO entità fenotipiche distinte, in maniera tale che dati di prevalenza e di mortalità concernenti tale malattia sono comprensivi di bronchite cronica, enfisema ed asma in maniera non uniforme. Nonostante la BPCO e l asma bronchiale siano caratterizzate da un diverso meccanismo fisiopatologico e da un differente pattern cellulare (2), l asma cronica persistente può evolvere verso una forma irreversibile di ostruzione al flusso delle vie aeree. In tal caso, l asma deve essere compresa nell acronimo BPCO e, come tale, è spesso inclusa nel termine di malattia polmonare cronica ostruttiva (3-5). Mortalità Secondo dati forniti dall OMS, nel 2001, la BPCO era al 5 posto come causa di morte nel mondo con 2.676.000 decessi (1) (tab.1). Sono presenti, a livello mondiale, notevoli differenze nei tassi di mortalità per BPCO tra i vari paesi, in relazione alla diversa distribuzione del tabagismo e degli altri fattori di rischio (4). Differenze rilevanti sono presenti anche a livello europeo, dove 200.000-300.000 persone muoiono ogni anno a causa della malattia (6). Sempre secondo l OMS, nel 1997, la BPCO è stata causa di decesso, in Europa, per il 4,1% dei maschi ed il 2,4% delle femmine (6). In generale, la mortalità per BPCO è stata 2-3 volte più elevata nei maschi rispetto alle femmine, mostrando parallelamente un andamento incrementale nelle fasce di popolazione più anziane. Inoltre, i paesi del nord Europa hanno fatto registrare, nel periodo 1980-1990, un incremento della mortalità per BPCO tra le femmine (6). Tra il 1995 ed il 1999, il fumo ha causato poco meno di 65.000 morti per BPCO ogni anno nella popolazione adulta degli Stati Uniti d America (7). In Italia, dei 37.782 decessi che si sono realizzati per patologie respiratorie (codici 460-519 ICD IX) nell anno 2000, circa la metà sono stati causati dalla BPCO (codici 490-496 ICD IX) (8). Tuttavia in molti paesi, al momento della compilazione dei certificati di morte, la patologia respiratoria è notevolmente sottostimata in confronto alle malattie cardiovascolari (4). Per ciò che concerne i fattori correlati con un aumento del rischio di mortalità (o con una minore sopravvivenza) per BPCO, è da sottolineare il ruolo della riduzione del volume espirato forzato nel primo secondo (FEV1) e dell ipersecrezione cronica di muco (4). 21 Tabella 1 Le dieci più frequenti cause di morte nel mondo registrate nell anno 2001 [Modificata da voce bibliografica n. 1] (popolazione totale: 6.122.210.000) CAUSE DI MORTE NUMERO DI MORTI Malattie ischemiche cardiache 7.181.000 Malattie cerebro-vascolari 5.454.000 Infezioni delle basse vie respiratorie 3.871.000 HIV/AIDS 2.866.000 BPCO 2.672.000 Condizioni perinatali 2.504.000 Malattie diarroiche 2.001.000 Tubercolosi 1.644.000 Neoplasie maligne polmonari 1.213.000 Incidenti stradali 1.194.000

22 Morbosità In Europa, il 4-6% della popolazione adulta soffre di BPCO in forma clinicamente rilevante, sebbene i due terzi dei soggetti affetti mostrino alterazioni disventilatorie di lieve entità. La prevalenza cresce in maniera direttamente proporzionale all età (6). Lo studio multicentrico ECRHS (European Community Respiratory Health Survey), condotto in 16 nazioni in 18.000 soggetti di età compresa tra 20 e 44 anni, ha stimato una prevalenza media di bronchite cronica pari al 2,6% (range: 0,7% - 9,7%) (9). Secondo uno studio condotto dall Istituto Nazionale di Statistica (ISTAT) nel 2003, su un campione di famiglie italiane, il 6,4% della popolazione ha riferito di essere affetta da bronchite cronica o enfisema o asma (10). Dall analisi delle schede di dimissione ospedaliera (SDO) del 2002 è emerso che il 18,5% delle dimissioni per patologie respiratorie, cioè 111.453 casi, è stato codificato con il DRG (Diagnosed Related Group) 88 corrispondente alla malattia polmonare cronica ostruttiva. Tali ricoveri hanno comportato un totale di 984.780 giornate di degenza, con una degenza media di 8,8 giorni. Rispetto al triennio 1999-2001, è stata pertanto registrata una riduzione del numero assoluto di ricoveri in acuto (in regime ordinario) per BPCO (11). È probabile che anche i dati provenienti dalle SDO siano sottostimati, in quanto molti ricoveri per BPCO sono comunemente classificati sotto altri DRG. Il carico individuale e sociale della BPCO è destinato ad aumentare nei prossimi decenni, prevalentemente a carico del sesso femminile, principalmente a causa dell abitudine di fumo dei decenni passati e dell invecchiamento della popolazione (12). Una problematica rilevante della BPCO è la determinazione della sua reale prevalenza nella popolazione generale, prevalenza che può variare notevolmente in base agli strumenti diagnostici utilizzati: sintomi respiratori riferiti dal paziente, diagnosi medica, presenza di alterazioni della funzione polmonare. Perfino quando la diagnosi di BPCO è basata su un riscontro oggettivo, quale la spirometria, la variabilità all interno della stessa popolazione può essere ampia in considerazione dei diversi criteri che le principali Società Scientifiche internazionali adottano per definire la presenza di ostruzione bronchiale. Viegi et al. (13) hanno dimostrato, in un campione di popolazione generale adulta, che il tasso di prevalenza dell ostruzione delle vie aeree varia dall 11%, ottenuto applicando il criterio ERS (European Respiratory Society) (14), al 18% utilizzando il criterio definito clinico (criterio successivamente utilizzato per definire il grado 1-4 GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease) (15). È evidentemente necessario individuare un criterio standardizzato, epidemiologicamente valido, che sia accettato da tutte le società che si occupano di medicina respiratoria. Tale obiettivo non è ancora stato raggiunto, anche dopo l introduzione del criterio GOLD di diagnosi di BPCO, sia per ciò che concerne la capacità di tale criterio di fornire informazioni di valore prognostico nei pazienti, sia per la sua applicabilità all intera popolazione, a prescindere dall età (4). Un altro rilevante aspetto epidemiologico è quello della sottodiagnosi della BPCO; nella letteratura scientifica, l entità di tale sottodiagnosi oscilla tra il 25 ed il 50%, o anche di più, secondo gli studi considerati (4,14). Che la malattia possa essere molto più diffusa di quanto percepito dal senso comune è emerso dalla nostra recente quantizzazione del diagramma di Venn nella popolazione generale italiana (5), la quale ha mostrato che circa il 18% dei soggetti investigati riportava una diagnosi di bronchite cronica o asma o enfisema oppure aveva segni spirometrici di ostruzione bronchiale (fig. 1). La percezione che molti soggetti siano affetti da BPCO senza saperlo, ritardando quindi i tempi dell intervento terapeutico e permettendo alla patologia di evolvere verso stadi più severi, ha spinto alcuni ricercatori ad ideare studi di diagnosi precoce. Ad esempio, uno screening spirometrico su sog- Rapporto sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) 2005

2. Epidemiologia e costi socio-economici - A. Scognamiglio, G. Matteelli, F. Pistelli, S. Baldacci, S. Maio, L. Carrozzi, G. Viegi getti fumatori è stato in grado di identificare soggetti con segni di ostruzione bronchiale. L aggiunta di un breve intervento di counseling antitabagico è in grado di motivare fortemente i soggetti con ostruzione bronchiale, incrementando parallelamente i tassi di cessazione dell abitudine di fumo (16). Figura 1 Distribuzione delle malattie respiratorie ostruttive, con ostruzione bronchiale (a sinistra) e senza [Tradotta da voce bibliografica n.5] ostruzione bronchiale (a destra), nel campione del Delta Padano. Bronchite cronica Enfisema Bronchite cronica Enfisema 0,28% 0,12% 0,24% 0,28% 0,20% 0,4% 0,61% --- --- 0,4% 0,37% 0,16% 1,30% 3,25% Asma Ostruzione bronchiale 10,96% Asma Fattori di rischio I fattori di rischio per lo sviluppo di BPCO possono essere suddivisi in due categorie: esogeni ed endogeni. Tali fattori, singolarmente od in sinergia, determinano il grado di suscettibilità del soggetto allo sviluppo della malattia (tab. 2) (4,17,18). Tabella 2 Tradizionali fattori di rischio per lo sviluppo di BPCO ENDOGENI Sesso Anamnesi familiare positiva per BPCO Predisposizione genetica allo sviluppo di BPCO Deficit di α-1-antitripsina Malattie respiratorie durante l infanzia Atopia ed iperattività bronchiale Suscettibilità individuale ai fattori di rischio esogeni [Modificata da voce bibliografica n. 4] ESOGENI Fumo di tabacco Esposizione lavorativa Inquinamento ambientale (outdoor e indoor) Esposizione a fumo di tabacco ambientale (ETS) Dieta povera di frutta Abuso di alcool Basso livello socio-economico 23 FATTORI DI RISCHIO ESOGENI Fumo di tabacco Il fumo di tabacco è indubitabilmente il principale fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO e per la mortalità ad essa correlata (18,19). Nel 2000, 4,83 milioni di morti nel mondo sono stati attribuiti al fumo di tabacco (12% della mortalità totale registrata nel suddetto anno negli adulti); circa 0,97 milioni di decessi sono stati causati dalla BPCO. Nei paesi industrializzati, la percentuale di mortalità per BPCO attribuibile al fumo è stata pari a 80,5% negli uomini e 61,5% nelle donne (20). In particolare, lo studio prospettico cinquantennale dei medici britannici maschi ha evidenziato come circa due terzi dei fumatori muoiano per cause fumo-correlate e mediamente 10 anni più giovani in confronto ai non fumatori. D altra parte, la cessazione dell abitudine di fumo si traduce in una rilevante riduzione del rischio di mortalità (19). È stato, inoltre, dimostrato che i fumatori correnti mostrano un tasso di mortalità per BPCO 12,7 volte maggiore rispetto ai non fumatori. Tale tasso cresce proporzionalmente all aumentare della media giornaliera di sigarette fumate (4).