Dott. Castellari Sigerio 10 Giugno 2008 Specialista in Oncologia Generale, Medicina del Lavoro, Radiologia e Terapia Fisica S.Lazzaro di S. Bologna Caso clinico relativo alla paziente S. C., di anni 49, operata per: Carcinoma Lobulare al Seno Sintesi Anamnestica Oncologica Dall età di 20 anni riscontro di Mastopatia fibrocistica bilaterale controllata periodicamente con esami ecografici e mammografici e più volte sottoposta ad accertamenti mediante citoagoaspirato. 06.07.2005 - una Ecografia Mammaria mostra al quadrante supero-esterno del Seno destro la presenza di un nodulo solido disomogeneo del diametro di circa 1 cm il cui agoaspirato documenta la presenza di cellule sospette. 19.07.2005 - viene compiuta una nodulectomia e la diagnosi istopatologica documenta un Carcinoma Lobulare moderatamente Infiltrante con c- erbb2 negativo; attività citoproliferativa MIB-1 = 5 %; Recettori per Estrogeno 30 %; Recettori per Progesterone 60 %. 02.08.2005 - viene sottoposta a Quadrantectomia supero-esterna con asportazione di tre Linfonodi dall Ascella Omolaterale. Diagnosi Istopatologica: Focolai multipli e diffusi di Carcinoma Lobulare, alcuni dei quali giungono a meno di 1 mm dal margine di resezione, con metastasi ad un Linfonodo sentinella ascellare su 3 asportati ; Classificazione pt1b pn1a MX Stadio II A. 10.08.2005 - Ad una visita di consulenza nel Centro Oncologia del Policlinico di Modena, veniva proposto un trattamento Chemioadiuvante con Fluorouracile + Epirubicina + Ciclofosfamide (FEC), da continuare per 6 cicli, seguito da Ormonoterapia ( Tamoxifene ) per 5 anni 1
Dal 24.08 al 16.12.2005 la paziente viene trattata con 6 cicli di Chemioterapia Adiuvante secondo il protocollo FEC che le procurano effetti collaterali da intolleranza come nausea, anoressia, profonda astenia, caduta dei capelli, pancitopenia, psicoastenia con difficoltà alla concentrazione per cui deve abbandonare temporaneamente il lavoro come impiegata di banca. 18.01.2006 - ad un controllo Oncologico Ospedaliero, viene proposto lo svuotamento chirurgico del Cavo Ascellare di destra per verificare la presenza di altri linfonodi metastatici e valutare, in caso positivo, l opportunità di sottoporre la paziente ad una seconda linea chemioterapica in associazione a Ormonoterapia Sequenziale con Tamoxifene per 2 anni seguita da Arimidex per 3 anni. La paziente, preoccupata di dover sopportare altri effetti collaterali da intolleranza come aveva subito nel precedente trattamento, rifiuta la proposta terapeutica. In data 25.01.2006 la paziente si reca per una visita medica dal Dott. Giuseppe Di Bella di Bologna il quale prescrive il Protocollo Metodo Di Bella (MDB) che sta ancora praticando a dosi ridotte. 07.07.2006 - Ad un visita di controllo eseguita presso il Centro Oncologico del Policlinico di Modena, veniva preso atto che la paziente, in trattamento con MDB comprendente l Arimidex, era in buone condizioni di salute e non mostrava segni di recidiva neoplastica. Vari controlli strumentali eseguiti successivamente, come la PET del 2.08.2006, una TC Torace e Addome del 20.12.2006, una RM del 26.03.2007, un Rx Torace ed una Ecografia dell Addome del 23.06.2007 non mostrano segni di recidiva. 2
Esame critico sul decorso della malattia e sulle strategie terapeutiche adottate La paziente è stata operata, prima di nodulectomia a scopo diagnostico al seno destro e, dopo 10 giorni, essendo stato diagnosticato un Carcinoma, veniva sottoposta a Quadrantectomia con asportazione di tre linfonodi dall Ascella omolaterale, dei quali uno risultava metastatizzato. Nel Carcinoma Lobulare della Mammella il rischio di recidiva locale o a distanza, dipende dallo stadio in cui si trova al momento dell intervento chirurgico. La sopravvivenza a 5 anni nelle pazienti operate dipende dallo Stadio del tumore in cui si trovavano al momento della diagnosi e più precisamente: - per lo Stadio 0 con Carcinoma in Situ ( non invasivo) e per lo Stadio I, la sopravvivenza è di poco inferiore al 100%, con un tasso di recidiva a 10 anni insignificante; - per lo Stadio II, le recidive compaiono nel corso di 5 anni nel 65 % delle pazienti operate e sottoposte a Radioterapia seguita di norma da Chemio-Ormonoterapia ; - per lo Stadio III e IV la prognosi è spesso infausta a breve termine. Solo il 50 60 % delle pazienti operate allo Stadio II A sopravvive a 10 anni. ( G. Bonadonna e altri; Medicina Oncologica; 273-276; settima edizione Masson ). La mancata guarigione anatomo-patologica dopo l asportazione del tumore dipende dal fatto che cellule neoplastiche hanno superato la barriera protettiva linfoghiandolare già prima o durante l intervento chirurgico. E stato dimostrato da uno dei più grandi chirurghi di tumori di fama mondiale, il Prof. J. A. Urban ( USA ), e poi confermato da ricercatori americani dell Ospedale Militare Bethesda nel Maryland ( USA ), che durante l intervento chirurgico di exeresi tumorale maligna, nel 20 % dei casi cellule neoplastiche con ridotta stickness si staccano dalla massa tumorale e migrano attraverso il 3
circolo ematico in altre parti del corpo nascondendosi in tessuti poco irrorati dove vivono in una sorta di letargo, con un metabolismo praticamente fermo, anche per molti mesi o anni. Nel caso poi di un occasionale temporaneo scadimento delle condizioni immunitarie, quindi delle difese organiche, per malattia o per un prolungato stress psichico debilitante le condizioni generali di salute, come già dimostrato sperimentalmente su animali, le cellule tumorali quiescenti riacquistano una aggressiva vitalità e colonizzano in focolai metastatici. Per i motivi su esposti è condivisibile la scelta fatta dagli Oncologi Ospedalieri i quali proponevano una terapia profilattica mirata ad ostacolare una eventuale recidiva del male. E criticabile la scelta del programma terapeutico proposto ( 6 cicli di Chemioterapia Adiuvante con Fluorouracile + Epirubicina + Ciclofosfamide), che generalmente provoca effetti collaterali male sopportabili e induce immunosoppressione con riduzione delle difese organiche. Inoltre è noto che la Ormonoterapia con Tamoxifene può provocare lesioni neoplastiche dell Utero, in paziente già con problemi di endometriosi. Nelle pazienti operate per tumore al II Stadio e trattate con Radioterapia e Chemioterapia si può verificare una recidiva entro 10 anni nel 65 % dei casi. Quando il cancro mammario, già trattato con farmaci citotossici, recidiva, non è più responsivo alla precedente Chemioterapia Adiuvante ed è pertanto necessario ricorrere ad un trattamento di seconda linea con farmaci citotossici più potenti, come ad esempio i Taxani associati al Carboplatino, i quali provocano generalmente effetti collaterali più marcati e talvolta con danni irreversibili a carico del Midollo Osseo. Questi farmaci sono dei veleni cellulari che interferiscono sul metabolismo anche delle cellule sane del sistema emopoietico, danneggiando i fisiologici meccanismi immunitari e il patrimonio linfocitico preposto alla eliminazione delle cellule neoplastiche. 4
Poiché il protocollo MDB non provoca praticamente effetti collaterali da intolleranza e non danneggia i sistemi indispensabili al mantenimento della vita, può essere usato per lunghi periodi di tempo in modo che i principi attivi dei farmaci impiegati possono svolgere con maggiore efficacia le loro proprietà terapeutiche, come dimostrato dalla abbondante letteratura scientifica. I Retinoidi, costituiti da Vitamina A, da Vitamina E e dal Carotene, assieme alla Melatonina contrastano col loro effetto antiossidante l azione mutagena dei radicali liberi. La Vitamina D assieme alla Vitamina C, come risulta dai numerosi studi clinici sperimentali ed in vitro, hanno evidenziato e confermato l azione antiblastica ottenuta dalla attivazione della differenziazione cellulare, della induzione alla apoptosi, dell effetto antiproliferativo, bloccando la mitosi cellulare in G1, in sinergia con la Vitamina E, i Retinoidi, il Carotene e la Melatonina; potenziano inoltre la immunità naturale e bloccano la angiogenesi tumorale. La Bromocriptina (Parlodel) e la Cabergolina (Dostinex) riducono l eccesso di Prolattina la quale, assieme agli Estrogeni, se raggiungono dosaggi superiori ai fisiologici, è dimostrato che favoriscono l insorgenza e la progressione del tumore della Mammella. L uso continuativo degli Ormoni Ovarici come gli Estrogeni, frequentemente impiegati sia in funzione anticoncezionale, sia come ormone sostitutivo postmenopausale, può indurre la trasformazione cancerogena nelle cellule mammarie, mutazione che può essere combattuta anche attraverso la somministrazione di inibitori estrogenici del tipo delle Aromatasi. La Somatostatina e l Octreotide sono principi attivi capaci di modificare il metabolismo riproduttivo regolandolo su ritmi normali e di contrastare la crescita di un sistema vascolare specifico per la massa tumorale, riducendo la respirazione e la nutrizione delle cellule neoplastiche. E noto agli Oncologi che quando il Tumore maligno della Mammella è già in uno Stadio II, raramente è guaribile, ma solo curabile, per cui è necessario 5
attuare una strategia terapeutica efficace da poterla attuare a lungo termine senza danneggiare le parti sane del nostro organismo. Ragioni fisiologiche e cliniche di una revisione dei concetti chemioterapeutici oncologici tradizionali. Il fine primario di una razionale terapia farmacologica contro il tumore maligno non deve essere l uccisione per avvelenamento citoplasmatico di tutte le cellule neoplastiche, ma la realizzazione di tutte le condizioni possibili, e non dannose entro determinati limiti, atte ad ostacolare lo sviluppo delle cellule malate ( fino alla morte anche per apoptosi ), tutto ciò senza rinunciare eventualmente all uso coadiuvante di chemioterapici antineoplastici ( Ciclofosfamide, Idrossiurea o altri ) impiegati in dosi minimali finalizzate ad ottenere un effetto proapoptotico, pertanto con meccanismo d azione farmacologica totalmente diverso dalla chemioterapia tradizionalmente usata nei Centri Oncologici Ospedalieri. Infatti nessuna delle tradizionali mono o polichemioterapie garantisce una sopravvivenza libera da malattia per lunghi periodi o definitivamente. Da queste evidenti e logiche considerazioni nasce una concezione biologica e fisiologica volta a individuare una terapia non solo sintomatica, ma anche in grado di contrastare razionalmente i fattori causali del processo canceroso. Al contrario la Chemioterapia persegue l illusorio fine di distruggere tutte le cellule neoplastiche senza eliminare la causa che le ha prodotte, la quale persiste con maggiore efficacia, dopo chemioterapia, per molteplici motivi: - incremento elevatissimo dei dannosi radicali liberi; - effetto mutageno dei vari chemioterapici su cellule sane; - progressiva selezione di ceppi cellulari e popolazioni neoplastiche ad alto indice invasivo sempre più resistenti fino a divenire refrattarie alla stessa chemio; - rilevante compromissione di funzioni di organi vitali e di meccanismi omeostatici su cui poggia l equilibrio biologico; 6
- depressione immunitaria con riduzione delle difese organiche; - compromissione della funzione difensiva della barriera endoteliale con migrazione, attraverso le breccie aperte dalla chemio, di cellule neoplastiche che hanno perso o ridotta la loro adesività tissutale; - compromissione della crasi ematica e della dinamica midollare con rischio di pancitopenie ; - effetto tossico e/o degenerativo sul tessuto nervoso centrale e periferico; - danno a carico dell apparato digestivo ed enzimatico con compromissione dell assorbimento e metabolismo di fondamentali principi vitali. Da questa sconfortante disamina appare evidente la necessità di tentare percorsi innovativi con l obiettivo non solo di ottenere una risposta terapeutica sul tumore, spesso di breve durata, ma di migliorare le condizioni di salute del paziente in modo che possa condurre una esistenza vivibile. Il Protocollo terapeutico prescritto dal Dott. Giuseppe Di Bella non provoca inaccettabili effetti collaterali da intolleranza per cui può essere continuato, se efficace, sino alla completa stabilizzazione della malattia e permettere di adottare una terapia di mantenimento con farmaci a dosi ridotte. La terapia con la quale la paziente si sta curando ormai da oltre due anni si dimostra efficace, come si può riscontrare dall esame scintigrafico Octreoscan del Gennaio 2007 che non evidenzia aree di accumulo patologico del radiocomposto escludendo pertanto la presenza di focolai neoplastici, e dagli ultimi controlli mediante esami per immagini che escludono la comparsa di recidiva tumorale. A tutt oggi anche le condizioni generali della paziente sono ottime con un Performance Status 100 (il massimo della Classificazione Karnofsky). Sigerio Castellari 7