Utilizzo e ottimalizzazione dell immunoterapia allergene-specifica nei cani con dermatite atopica

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1 Dermatologia TERAPIA DELLA DERMATITE ALLERGICA Utilizzo e ottimalizzazione dell immunoterapia allergene-specifica nei cani con dermatite atopica Le tre opzioni per gestire l allergia cutanea sono l allontanamento degli allergeni, la terapia sintomatica e l immunoterapia. Evitare gli allergeni è l ideale in quanto l assenza dell antigene è sufficiente per non avere i sintomi e perciò non è richiesto alcun trattamento; ma questo è possibile solo per il cibo, i farmaci, le pulci e le allergie da contatto. Per gli allergeni ambientali (pollini, muffe, epiteli e acari della polvere) ciò non è possibile e l utilizzo di farmaci anti-sintomatici è fattibile in funzione del periodo, durata del prurito e della dose minima del farmaco necessaria per non avere il sintomo; questi parametri variano per ogni singolo animale. Gli effetti collaterali a breve, medio e lungo termine in molti soggetti atopici non sono accettabili o non sono accettati dai proprietari. L immunoterapia diventa, in questi casi, l unica terapia specifica di aiuto per questi animali. L efficacia dell immunoterapia allergenespecifica nei cani è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo a doppio Giovanni Ghibaudo Libero professionista, Fano (PU) Foto 1. Esempi di cani allergici: notare la presenza di rarefazione del pelo ed eritema, lesioni compatibili con la dermatite allergica, in aree cutanee tipiche (spazi interdigitali, arti, padiglioni e condotti uditivi, ano e base della coda, ascelle, addome e zone perioculari e perilabiali) (foto G. Ghibaudo). 11!!

2 Algoritmo del prurito allergico nel cane LOTTA ALLE PULCI adulticida + lotta ambientale (ovicida-larvicida) 3-4 settimane PRURITO SI PRURITO NO DAPP Dermatite allergica alla puntura di pulce DIETA PRIVATIVA proteina e amido mai mangiato prima 8-10 settimane PRURITO SI PRURITO NO RAC Reazione avversa al cibo ALLERGIA AMBIENTALE Farmaci anti-prurito TEST INTRADERMOREAZIONE TEST SIEROLOGICO IgE IMMUNOTERAPIA Ghibaudo 2007 Figura 1 cieco effettuato da Willemse nel In questo lavoro vi è stato un miglioramento clinico superiore al 50% nel 59% dei cani trattati, mentre solo nel 21% dei cani non trattati (con placebo). Altri studi aperti hanno confermato questi dati, attestando circa nel 60% i soggetti che hanno ottenuto risultati da buoni ad eccellenti. L immunoterapia è uno strumento terapeutico importante per la gestione della dermatite atopica canina. Per effettuare la diagnosi di dermatite allergica è necessario avere dati anamnestici compatibili (ad esempio periodo di comparsa del primo episodio di prurito, risposta al cortisone, peggioramenti stagionali, ecc.), 12 ANIMALI DA COMPAGNIA N 9 Novembre 2007

3 Dermatologia Esempio di protocollo per immunoterapia Chiara Noli predisposizione di razza, una distribuzione tipica delle lesioni cutanee (eritema, alopecia) (foto 1) e soprattutto l esclusione delle altre diagnosi differenziali (ad esempio ectoparassitosi, dermatofitosi) attraverso una visita clinica approfondita e l effettuazione degli esami dermatologici di base (raschiato cutaneo, tricogramma, citologia ecc.). Per rendere maggiore l efficacia dell immunoterapia è fondamentale innanzitutto selezionare Figura 2 in modo adeguato il soggetto, seguendo un algoritmo diagnostico per il prurito allergico (figura 1). In questo articolo sono trattati i test per identificare e scegliere gli allergeni con cui formulare il flacone per l immunoterapia, il suo meccanismo d azione, le modalità di somministrazione, gli effetti collaterali e infine le informazioni da dare al proprietario per aumentare la compliance e quindi l efficacia di tale terapia. 13!!

4 Foto 2. Cane di razza Beagle maschio di un anno, prima e dopo 6 mesi dall inizio dell immunoterapia. Nella foto inferiore si nota il miglioramento clinico per l assenza di eritema e perdita del pelo nelle zone predisposte. La desensibilizzazione richiede una terapia d induzione seguita da una di mantenimento. Nella fase d induzione è formulata una concentrazione diluita di allergeni scelti in base ai risultati dei test allergologici e dosi crescenti vengono somministrate, per via sottocutanea, a intervalli di tempo che dipendono dal protocollo utilizzato. Un esempio di protocollo è illustrato nella figura 2. La fase di mantenimento prevede l utilizzo di un iniezione di richiamo, di solito alla massima concentrazione allergenica, da ripetere ogni 2-4 settimane in base alla risposta clinica. La maggior parte dei cani necessita di una terapia a vita (foto 2). Dopo un periodo di 9-12 mesi si valuta il grado di risposta all immunoterapia: se il prurito è tenuto sotto controllo completamente o parzialmente (utilizzando dosaggi ridotti di farmaci anti-sintomatici quali antistaminici, cortisonici, ciclosporina) allora si può considerare l immunoterapia efficace e continuarla. 14 ANIMALI DA COMPAGNIA N 9 Novembre 2007

5 Dermatologia Foto 3. Particolare della tecnica di iniezione intradermica durante il test d intradermoreazione. I test per scegliere gli allergeni I test per identificare e scegliere gli allergeni da inserire nella formulazione del flacone per l immunoterapia sono due: il test sierologico, in vitro, e il test intradermico, in vivo. Questi test non sono utilizzati per emettere la diagnosi di allergia, ma per aiutare a scegliere gli ingredienti allergenici da inserire nell immunoterapia. Nei pochi studi di comparazione tra le due metodiche non è emersa una differenza significativa nella risposta all immunoterapia, per cui sono entrambe valide. Anche se è importante ricordare che nel test sierologico l attendibilità degli allergeni alimentari non è da considerare; inoltre il test presenta un alta sensibilità e questo induce ad avere falsi positivi. Nel test intradermico, invece, si testano solo gli allergeni ambientali (tabella 1) (scegliendo quelli più idonei in funzione della regione in cui vive l animale); questo esame presenta un alta specificità per cui si possono avere falsi negativi. L esame intradermico, detto anche d intradermoreazione, si effettua sull animale disteso di lato, dopo tricotomia sull emitorace, le iniezioni sono intradermiche (foto 3) per questo l esperienza e la precisione dell operatore sono molto importanti per l attendibilità dei risultati (foto 4). Dopo circa minuti si misurano i diametri dei vari pomfi e quelli che risultano maggiori della somma del controllo positivo e quello negativo diviso 2 sono considerati positivi (foto 5). Foto 4. Effettuazione dell esame intradermico: abilità, precisione e rapidità sono le caratteristiche necessarie che un operatore esperto deve possedere. Foto 5. Formazione di pomfi in conseguenza del test intradermico: in questo cane si notano con facilità i risultati positivi. È comunque necessaria l effettuazione della misurazione di ogni pomfo e la visualizzazione di eventuale eritema per confermare la positività (foto G. Ghibaudo). 15!!

6 Cambiamenti umorali durante l immunoterapia ALLERGENE Esempio di pannello allergenico per il test intradermico 1 - controllo positivo 2 - controllo negativo Punteggio Attività SINTOMI Pollini di alberi (trees) 3 - Betulla (Betula populifolia, BirchWhite) IgG 4 - Olivo (Olea europea, Olive) 5 - Quercia (Quercus, Eastern Oak Mix) 6 - Nocciolo (Corylus americana, Hazelnut) 7 - Faggio (Fagus grandifolia, Beech) 8 - Cipresso (Cupressus arizonica) IgE 9 - Alnus incana (Alder Tag) Ghibaudo MJ Day modificato Figura 3 TEMPO Pollini di graminacee selvatiche 10 - Holcus lanatus (Velvet) 11 - Antoxanthum odoratum (Sweet Vernal) 12 - Cynodon dactylon (Bermuda) 13 - Lolium perenne (Rye, Italian) Basi immunologiche dell immunoterapia IPERSENSIBILITA CELL. LANGERHANS LINFOCITA T PLASMACELLULA Th2 Pollini di erbe infestanti (weeds) 14 - Mix di erbe infestanti 15 - Ortica (Urtica dioica, Nettle) 16 - Piantaggine (Plantago lanceolata) 17 - Tarassacum officinale (Dandelion) 18 - Parietaria officinalis 19 - Ambrosia artemisifolia (Ragweed) 20 - Artemisa volgaris (Mugwort, Commun) IL-4. IL-5, IL 10 IgE Micofiti (fungi) 21 - Alternaria alternata 22 - Aspergillus fumigatus 23 - Cladosporium herbarum 24 - Penicillum notatum 25 - Malassezia DESENSIBILIZZAZIONE Allergeni dell ambiente interno MACROFAGO LINFOCITA T PLASMACELLULA 26 - Polvere di casa (House dust) 27 - Dermatophagoides farinae Th Dermatophagoides pteronyssinus 29 - Tyrofagus putrescientiae 30 - Glycyphagus domesticus IgG 31 - Acaro siro 32 - Lepidoglyphus destructor IFNγ Epiteli Th Epitelio del gatto (Cat epithelia) 34 - Epitelio dell uomo Ghibaudo MJ Day modificato Figura 4 Insetti 35 - Pulce Tabella 1 16 ANIMALI DA COMPAGNIA N 9 Novembre 2007

7 Dermatologia Selezione del candidato per l immunoterapia! l animale deve avere anamnesi e sintomi caratteristici dell atopia;! sono state escluse altre possibili cause di prurito;! i sintomi devono essere d intensità e durata sufficienti per giustificare un test allergico e un immunoterapia;! il soggetto deve avere dimostrato evidenza, in vivo o in vitro, di sensibilità IgE o IgGd specifica ad allergeni rilevanti;! gli allergeni non possono essere adeguatamente allontanati o eliminati;! il paziente non risponde adeguatamente al trattamento non steroideo, presenta effetti collaterali indesiderabili, o richiede un uso frequente di corticosteroidi;! sono stati considerati il desiderio, la pazienza e l intelligenza del proprietario. Finestra 1 Meccanismo d azione Una premessa molto importante da fare è che nel cane il meccanismo d azione dell immunoterapia allergene-specifica è ancora sconosciuto e gli strumenti per valutare i cambiamenti sia umorali sia cellulari devono essere ancora convalidati. I cambiamenti immunologici della desensibilizzazione sono costituiti dal fatto che, durante la terapia desensibilizzante, si assiste a un aumento sierologico delle IgG allergene-specifiche concomitante a una, presunta, diminuzione delle IgE allergene-specifiche (figura 3). Il meccanismo di desensibilizzazione è probabile che induca un alterazione nel rapporto di equilibrio immunoregolatore Th1/Th2. Nell ipersensibilità l allergene assorbito per via percutanea è presentato alle cellule di Langerhans con un attivazione preferenziale delle cellule Th2 e consequenziale produzione di anticorpi IgE allergene-specifici. Le preparazioni allergeniche che sono attivamente iniettate durante l immunoterapia potrebbero essere processate da macrofagi o cellule dendritiche, con un attivazione preferenziale di cellule Th1 o Th0, sopprimendo la popolazione di cellule Th2 e inducendo la produzione di anticorpi di specifiche sottoclassi di IgG (figura 4). Indicazioni per i proprietari La selezione del cane allergico idoneo (finestra 1), spesso, non è l unica condizione sufficiente per ottenere buoni risultati nel tempo con l immunoterapia. Un altra condizione importante è, infatti, la scelta del proprietario idoneo: i requisiti richiesti sono la conoscenza e comprensione del problema allergia, la capacità di dialogo e collaborazione con il veterinario, la costanza e la capacità di osservazione nell effettuare e registrare i cambiamenti durante la terapia. Per ottenere una buona comprensione del problema da parte del proprietario è necessario prendere del tempo, anche molto, per parlare e spiegare le problematiche e gli strumenti della gestione della dermatite allergica. Scrivere e sottolineare l importanza di mantenere i flaconi refrigerati in frigorifero. Inoltre è utile mostrare al proprietario come devono essere effettuate le iniezioni sottocutanee, in modo da potere delegare nel tempo la somministrazione della terapia a casa. Ricordare qual è il tempo necessario per vedere le risposte cliniche all immunoterapia e descrivere i possibili, anche se non frequenti, effetti collaterali della terapia: pomfi cutanei, aumento del prurito dopo iniezione, sintomi gastroenterici, anafilassi. Per saperne di più 1-Griffin CE. Allergen-specific immunotherapy for canine atopic dermatitis: Making it work. Veterinary Medicine Sept: pp Willemse A, Ven den Brom WE, Rijnberk A. Effect of hyposensitization on atopic dermatitis in dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1984; vol. 184: pp Reedy LM, Miller WH, Willemse T. Allergic skin diseases of dogs and cats, 1 th e., WB Saunders, Day MJ. Clinical Immunology of the Dog and Cat. Manson Publishing Ltd