ROL. 1 stesura. Linee guida per la gestione delle fasi acute in oncologia SOMMARIO: Sindrome da lisi tumorale pag. 2

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1 ROL Linee guida per la gestione delle fasi acute in oncologia 1 stesura SOMMARIO: Sindrome da lisi tumorale pag. 2 Sindrome della vena cava superiore 4 Ipercalcemia 7 Neutropenia febbrile 10 Iponatriemia e SIAD 13 Coagulazione intravascolare disseminata 19 Compressione midollare da localizzazione metastatica 21 Porpora trombotica trombocitopenia (PTT) 23 Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare 26 1

2 Sindrome da lisi tumorale Descrizione della patologia - Serie di anormalità metaboliche che derivano dalla distruzione acuta delle cellule neoplastiche con il conseguente rilascio delle sostanze intracellulari nel circolo in seguito a trattamento oncologico. - Si verifica soprattutto in malattie bulky chemio sensibili (linfomi ad alto grado, leucemie con alte conte di blasti, tumori germinali ecc) qualche giorno dopo il trattamento. - Come fattori di rischio dell insorgenza gli elevati valori pretrattamento di acido urico, deficit nella funzionalità renale, ed elevati valori di LDH. Principali squilibri metabolici e sintomi - Iperuricemia per aumentato catabolismo di RNA e DNA. Aumentati livelli di urati tendono a precipitare nei tubuli renali distali riducendo la funzionalità renale; - Iperfosfatemia per rilascio di fosfati da parte delle cellule neoplastiche, inizialmente compensata dall aumentata escrezione renale degli stessi. All aumentare della concentrazione, i fosfati si combinano con il calcio e precipitano nei tubuli renali e nei tessuti molli con conseguente sviluppo di insufficienza renale e - Ipocalcemia che clinicamente si può manifestare con agitazione, tetania e dolore osseo. - Iperpotassiemia dovuta al rilascio del potassio in circolo dalle cellule lisate. Rappresenta lo squilibrio metabolico più pericoloso dal punto di vista clinico per la comparsa di aritmie cardiache anche gravi. Tali squilibri metabolici, che complicano il trattamento di tumori altamente proliferanti, chemiosensibili e con vasta estensione di malattia, possono causare come evento finale insufficienza renale grave e morte. Trattamento Trattamento profilattico risulta essere l atteggiamento terapeutico più importante prima dell inizio della chemioterapia, dopo identificazione dei pazienti a rischio per sindrome da lisi tumorale. Il trattamento comprende: - allopurinolo (inibitore della xantinossidasi che blocca la trasformazione delle xantine e delle ipoxantine in acido urico). Esiste la necessità di iniziare la terapia qualche giorno prima del trattamento citotossico effettuando comunque un abbondante idratazione per evitare la formazione a livello tubulare di cristalli di xantina. Riduce la secrezione di chemioterapici (purine) quali la 6-mercaptopurina e l azatioprina, con la necessità di ridurre il dosaggio di tali farmaci se somministrati in contemporanea. L allopurinolo deve essere somministrato al dosaggio di 100 mg/mq/dose ogni 8 ore o 10 mg/kg/die diviso in tre somministrazioni (massimo 800 mg tot die). - idratazione per via endovenosa. Tale idratazione deve essere abbondante, con valutazione di un abbondante flusso urinario che permetta l escrezione di acido urico e fosfati attraverso l aumento del volume intravascolare, del flusso sanguigno a livello renale e della filtrazione glomerulare. L utilizzo dei diuretici può essere necessario per mantenere un adeguata diuresi, ma l utilizzo di tali farmaci è controindicato in caso di ipovolemia o di uropatia ostruttiva. - alcalinizzazione delle urine (ph ) con sodio bicarbonato che aumenta la solubilità dell acido urico e riduce la precipitazione intratubulare di urati. L alcalinizzazione delle urine non aumenta in modo sostanziale la solubilità delle xantine e delle ipoxantine. Nei casi in cui tali metaboliti siano abbondanti, come dopo terapia con allopurinolo, è possibile che precipitino cristalli di xantina a livello dei tubuli renali, con una conseguente uropatia ostruttiva da xantine. Fondamentale è comunque che venga effettuata una abbondante idratazione con aumento del flusso urinario. - rasburicase (Fasturtec) un urato ossidasi ricombinante in grado di convertire l acido urico nella più solubile allantoina. Più recentemente utilizzato rispetto all allopurinolo. Ottiene una più rapida 2

3 riduzione dell acido urico rispetto ad allopurinolo e idratazione. Viene solitamente somministrato al dosaggio di 0.2 mg/kg/die una volta al giorno per via endovenosa, appena prima o contemporaneamente all inizio della chemioterapia. Possibile innalzamento enzimi epatici. Nel trattamento della sindrome da lisi tumorale vengono solitamente distinti pazienti: - a basso rischio, nei quali è indicata esclusivamente l osservazione - a rischio intermedio, da trattare con idratazione ed allopurinolo (rasburicase solo in caso di pazienti pediatrici o se sviluppo di iperuricemia in corso di trattamento con allopurinolo ed idratazione) - a rischio alto, da trattare ab initio con idratazione e rasburicase. Nel corso del periodo iniziale ad alto rischio - monitorare nel sangue i valori biochimici ogni 4-6 ore - monitorare il bilancio idrico - monitorare il peso corporeo e la pressione arteriosa In caso di insufficienza renale grave può essere indicata la terapia dialitica per il trattamento dell insufficienza renale e dell iperpotassiemia. 3

4 Sindrome della vena cava superiore Descrizione della patologia - La sindrome della vena cava superiore è il risultato di un aumento della pressione venosa centrale nella parte superiore del corpo dovuta all ostruzione della vena cava superiore. - Le patologie oncologiche che più frequentemente causano una sindrome della vena cava superiore sono il microcitoma, il carcinoma del polmone non a piccole cellule, i linfomi, i tumori germinali, il carcinoma della mammella, i timomi. - La compressione della vena cava in corso di patologia tumorale è di solito dovuta allo sviluppo di masse a livello della parte centrale o anteriore del mediastino (linfoadenomegalie paratracheali destre o precarenali, tumori che si sviluppano a livello del bronco lobare superiore destro). - L aumento della pressione venosa a livello della vena cava superiore causa la formazione di circoli collaterali, come vie alternative di scorrimento del flusso sanguigno, a livello delle vene azygos, intercostali, mediastiniche, paravertebrali, emiazygos, toracoepigastriche, mammarie interne, toracoacromioclavicolari e toraciche anteriori - La severità dei sintomi è correlata al grado di ostruzione, alla possibilità di sviluppare circoli collaterali di compenso (prognosi peggiore per ostruzioni al di sotto dell insorgenza delle vene azygos) ed alla rapidità d insorgenza dell ostruzione. Sintomi Segni - Dispnea - dilatazione delle vene del collo - gonfiore facciale e - dilatazione delle vene toraciche senso di testa pesante - edema della faccia - tosse - cianosi cutanea - gonfiore alle braccia - pletora della faccia - dolore toracico - edema delle braccia - disfagia - paralisi delle corde vocali - sindrome di Horner (ptosi palpebrale, enoftalmo, miosi, anidrosi) Valutazione e diagnosi per immagini - Esame fisico per la verifica dei sintomi che classicamente tendono a peggiorare a paziente supino (soprattutto il gonfiore facciale e la pletora). Particolare attenzione deve essere posta all identificazione di qualsiasi nodulo palpabile che possa essere utilizzato come sito bioptico per la diagnosi istologica di malattia oncologica. - TC del torace con contrasto esame fondamentale che permette di valutare la causa, il livello e l estensione dell ostruzione e la presenza di circoli collaterali. Il completamento della TC con immagini dell addome può permettere di identificare possibili siti per effettuare l esame bioptico. - Venografia con Tc99m utile per identificare ostruzioni trombotiche e per pianificare il posizionamento di uno stent venoso. Non fornisce notizie sulla localizzazione ed estensione delle masse estrinseche che causano l ostruzione. - RMN per lo studio del torace e delle vene mediastiniche in pazienti che non possono essere sottoposti a TC con contrasto. Trattamento - Il trattamento della sindrome della vena cava superiore dovuta a patologia oncologica dipende dall eziologia del tumore, dall estensione della malattia, dalla severità dei sintomi e dalla prognosi del paziente. - La terapia comprende sia trattamenti per il tumore che trattamenti volti a ridurre i sintomi da ostruzione che devono essere utilizzati dai curanti in modo flessibile tanto da permettere il miglioramento delle condizioni generali del paziente. 4

5 Trattamento sintomatico Riconoscimento di sintomi gravi - Se presenza di sintomi suggestivi di compromissione delle vie aeree (stridore respiratorio con evidenza TC di edema laringeo o ostruzione tracheale), posizionamento di tubo endotracheale per respirazione assistita. - Se presenza di sintomi da edema cerebrale, mettere in atto tecniche rianimatorie con utilizzo di iperventilazione, sopraelevazione del capo e diuretici osmotici (mannitolo) Trattamento sintomatico standard - ossigenoterapia Al fine di ridurre la pressione a livello della parte superiore del corpo - riduzione introduzione fluidi - diuretici (trattamento d efficacia non comprovata da studi) - posizionamento della testa sollevata rispetto al corpo - Trattamento steroideo (efficace soprattutto in caso di linfoma o timoma) per ridurre l edema e i sintomi associati. Solitamente utilizzato desametasone 4 mg ogni 6 ore. - Trattamento anticoagulante indicato esclusivamente in presenza di accertata trombosi. Tale evenienza è frequente in caso di presenza di catetere venoso centrale, che deve essere rimosso. In casi di sintomatologia grave, soprattutto in assenza di diagnosi istologica o in presenza di malattia neoplastica chemio resistente o in presenza di un trombo ostruente, indicazione a posizionamento di stent per via percutanea a livello dell ostruzione della vena cava superiore. Dopo diagnosi istologica e la valutazione dell estensione di malattia indicazione frequente a trattamento della patologia neoplastica tramite radioterapia e/o chemioterapia. Radioterapia - efficace nel migliorare i sintomi in circa i ¾ dei pazienti con microcitoma ed in circa 2/3 dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. - risposta evidenziabile dopo 7-15 giorni anche se primi segni di risposta dopo circa 72 ore. - Indicazioni per il trattamento radiante: a) sempre, se la sindrome è secondaria a neoplasia polmonare b) subordinata all esistenza di un protocollo terapeutico specifico, se la sindrome è secondaria ad un linfoma. c) Tuttavia, rappresentando la sindrome della vena cava superiore un urgenza, il trattamento radiante può essere avviato anche se il medico radioterapista non è ancora in possesso dell esame istologico. - Controindicazioni relative all utilizzo della radioterapia sono il pregresso trattamento nella stessa zona, la presenza di disordini del connettivo quali la sclerodermia, la presenza di un tumore radio resistente. La pregressa irradiazione mediastinica è da considerarsi una controindicazione al trattamento radiante, escludendo due casi: a) pregressa RT sulla catena mammaria interna b) pregressa RT mediastinica con dose inferiore a 30 Gy, per linfoma. In tali situazioni, è possibile trattare il paziente con sindrome della vena cava superiore con una dose di 20 Gy in 10 frazioni. - l avvio del trattamento deve avvenire entro 48 ore dalla segnalazione. - la dose raccomandata dipende da: a) volume di irradiazione 5

6 piccolo: l area del campo di irradiazione è inferiore a 100 cm 2. grande: l area del campo di irradiazione è superiore a 100 cm 2. b) condizioni del paziente paziente in grado di mantenere la posizione supina paziente non in grado di mantenere la posizione supina Distinguiamo, quindi, quattro situazioni possibili: 1. volume piccolo- paziente supino: 20 Gy in 5 frazioni 2. volume piccolo- paziente non supino: 20 Gy in 5 frazioni 3. volume grande- paziente supino: 30 Gy in 10 frazioni 4. volume grande- paziente non supino: 20 Gy in 5 frazioni. Quando il paziente è in grado di mantenere la posizione supina, il trattamento viene effettuato con campi contrapposti, con tecnica isocentrica. Quando il paziente non è in grado di mantenere la posizione supina, il trattamento viene effettuato con campo diretto con fotoni da 6 o 15 MV, normalizzando la dose al centro della massa, se esiste il modo di identificarlo, altrimenti all emispessore. In linea generale, il PTV è rappresentato da tutta la malattia radiologicamente visibile aumentata di 1 cm A giudizio clinico, il PTV può essere inferiore al CTV nel caso in cui il CTV risulti eccessivamente dimensionato o non si ritenga il paziente in condizioni tali da sopportare un volume irradiato troppo ampio. Non è indispensabile ma altamente consigliabile effettuare controlli portali di verifica alla prima applicazione. Chemioterapia - effettuata soprattutto in caso di neoplasie altamente chemiosensibili quali i linfomi, i tumori germinali ed il microcitoma, patologie nelle quali si ottiene un elevata percentuale di risposta con una veloce e cospicua riduzione dimensionale della massa tumorale. - utilizzare gli schemi terapeutici previsti per le specifiche patologie, cercando di evitare, se possibile, cicli chemioterapici che necessitino un sovraccarico di liquidi. - la chemioterapia ottiene un miglioramento dei sintomi da ostruzione della vena cava superiore nel 80% dei casi di linfoma e nel 77% dei casi di microcitoma. - l aggiunta di radioterapia alla chemioterapia non migliora in modo significativo la sintomatologia. - Indicazione a trattamento radioterapico postchemioterapico nel caso ve ne sia indicazione clinica (microcitoma in stadi limitato, linfoma nonhodgkin in stadio iniziale) 6

7 Ipercalcemia Descrizione della patologia - l ipercalcemia è una complicanza metabolica comune in corso di malattie neoplastiche che spesso richiede un intervento d emergenza - può complicare qualsiasi malattia neoplastica, ma risulta più frequente in corso di malattie ematologiche come il mieloma ed il linfoma ed in corso di carcinoma della mammella, carcinoma del polmone e carcinoma del rene. - l ipercalcemia associata alla presenza di una neoplasia può essere classificata come: a) ipercalcemia osteolitica locale per aumento del riassorbimento osseo osteoclastico nelle aree circostanti le cellule neoplastiche all interno dello spazio midollare b) ipercalcemia umorale associata a neoplasia, causata dalla secrezione sistemica di proteina simil ormone paratiroideo (PTHrP) da parte delle cellule tumorali. La PTHrP causa aumento del riassorbimento osseo ed aumentata ritenzione di calcio da parte del rene. c) Ipercalcemia umorale causata da secrezione di 1,25 diidrossi-vitamina D (forma attiva della vitamina) da parte delle cellule tumorali che causa aumentato riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti ed aumentato assorbimento di calcio a livello intestinale (in caso di linfoma) d) Ipercalcemia da secrezione ectopica di autentico PTH (raro) - La comparsa di ipercalcemia in un paziente affetto da patologia neoplastica assume significato prognostico negativo, con circa il 50% di tali pazienti che muoiono entro il mese successivo. Sintomi Segni - Stanchezza - Disidratazione - Nausea e vomito - Affaticabilità neurologica - Costipazione - Iporeflessia - Poliuria - Ridotto stato di coscienza - Polidipsia - Affaticamento muscolare - Disturbi psicologici - L aumento dei valori di calcemia in maniera rapida, un preesistente disturbo neurologico e cognitivo in pazienti anziani o la concomitante somministrazione di sedativi e narcotici sono tutti elementi che possono rendere più evidenti i sintomi neurologici a parità di valori di calcemia. - L ipercalcemia può causare una progressiva compromissione delle facoltà mentali, fino al coma ed insufficienza renale, quadri clinici osservati soprattutto in pazienti terminali. Esami diagnostici - calcemia totale nel siero ipercalcemia modesta tra 10.5 e 11.9 mg per decilitro ipercalcemia media tra 12 e 13.9 mg per decilitro ipercalcemia severa al di sopra dei 14 mg per decilitro. - livelli di calcio ionizzato nel siero in caso di ipo- o iper-albuminemia L aumento o la riduzione dei livelli di albumina sierica può causare aumenti o riduzioni improprie dei livelli del calcio sierico totale, non indicativi dal punto di vista clinico. Esistono formule per il calcolo del calcio ionizzato anche se non sempre precise ed attendibili 7

8 Aggiungere 0.8 mg per decilitro al livello di calcio totale per ogni 1 g per decilitro di albumina sierica al di sotto del livello di 3.5 g per decilitro Aggiungere (40 albumina sierica) X ai livelli di calcio totale sierico Molto meglio è ottenere valori di calcio ionizzato direttamente calcolato dal laboratorio. - variazioni nel tracciato ECG bradicardia prolungato intervallo PR accorciato intervallo QT allargamento delle onde T aritmia Trattamento - sospensione di eventuale trattamento con calcio per os o ev o con vitamina D - sospensione di trattamento con farmaci che inibiscono l escrezione urinaria di calcio o riduce il flusso sanguigno a livello del rene (diuretici tiazidici, litio, calcitriolo, anti-infiammatori non steroidei) - sospendere/non somministrare sedativi che possono peggiorare la sintomatologia neurologica. - Idratazione con fluidi per via endovenosa per contrastare disidratazione dovuta dagli effetti del calcio sul rene (difetto di concentrazione dell acqua a livello del rene diabete insipido nefrogenico). La disidratazione produce una riduzione del filtrato glomerulare che ulteriormente riduce la capacità del rene di eliminare il calcio sierico. L idratazione migliora i sintomi da disidratazione ed induce l escrezione renale di calcio. - Somministrazione di fosfati per via orale o tramite sondino naso gastrico. L ipofosfatemia si riscontra facilmente in corso di ipercalcemia (utilizzo di diuretici dell ansa, effetto fosfaturico del PTHrP, trattamento con la calcitonina e con gli antiacidi). La presenza di ipofosfatemia rende più difficoltoso il trattamento dell ipercalcemia. - Terapia diuretica con furosemide che aumenta l escrezione renale di calcio. La terapia deve essere iniziata esclusivamente dopo avere effettuato una terapia reidratante per non aggravare la mancanza di acqua libera correlata a mancanza di sodio e calcio. - Trattamento con bifosfonati per ottenere una riduzione durevole dei livelli di calcio attraverso l inibizione dell attività osteoclastica e la conseguente riduzione del riassorbimento osseo. Il pamidronato viene utilizzato per via endovenosa al dosaggio di mg somministrato in due ore con una risposta del 60% dopo la somministrazione di 60 mg e del 100% dopo la somministrazione di 90 mg di farmaco. Il pamidronato ottiene un iniziale riduzione della calcemia dopo ore, effetto che perdura per circa 2 settimane. Lo zoledronato ha il vantaggio di una più facile e rapida somministrazione ed una lieve maggiore efficacia a discapito di un maggior costo. - Trattamento con glucocorticoidi con efficacia nel breve periodo soprattutto in caso di ipercalcemia in corso di linfoma o mieloma. - Trattamento con calcitonina con rapida riduzione dei valori di calcio, ma con frequenti problemi di reazioni allergiche ed anafilassi. - La dialisi, effettuata con dialisato privo di calcio, trova indicazione nei pazienti con insufficienza renale acuta o cronica che non possono essere idratati ed ai quali devono essere somministrati con cautela i bifosfonati. Il trattamento con mitramicina e nitrato di gallio, utilizzati frequentemente prima dell avvento dei bifosfonati, sono attualmente utilizzati assai raramente vista la loro tossicità (trombocitopenia, difetto di aggregazione piastrinica, anemia leucopenia, epatite, insufficienza renale per la mitramicina ed insuf renale, che richiede prolungata idratazione, per il nitrato di gallio). 8

9 L efficacia del trattamento specifico oncologico, con la conseguente riduzione della massa tumorale, porta solitamente ad un controllo dell ipercalcemia. Se possibile, giusto iniziare al più presto un trattamento antitumorale per provare ad ottenere un durevole controllo dei valori di calcio. 9

10 Neutropenia febbrile Descrizione della malattia Definizione : - Febbre: riscontro con singola misurazione di temperatura orale al di sopra dei 38.5 C o riscontro di temperatura orale superiore a 38 C della durata di almeno un ora - Neutropenia: conta dei neutrofili < 500/mmc o conta che ci si attende possa scendere < 500 mmc nelle successive 48 ore. Si definisce neutropenia grave/profonda una conta assoluta di neutrofili < 100 mmc. Epidemiologia, eziologia e mortalità: - Emergenza oncologica solitamente correlata ad un trattamento chemioterapico con farmaci leucopenizzanti. - Il 10-50% dei pazienti con neoplasie solide e più dell 80% dei pazienti con neoplasia ematologica presenta un episodio di neutropenia febbrile durante uno o più cicli di chemioterapia. - Nella maggior parte dei pazienti non viene identificata una precisa eziologia infettiva - Infezioni documentate clinicamente si rilevano nel 20-30% degli episodi febbrili: le sedi più frequenti di infezioni sono il tratto intestinale, il polmone e la cute. - Una batteriemia viene rilevata nel 10-25% di tutti i pazienti e la maggior parte dei casi nel sottogruppo di pazienti con prolungata e severa/profonda neutropenia (conta assoluta di neutrofili < 100 /mmc). - La frequenza delle batteriemie da gram-positivi è del 57%, quelle da gram-negativi del 34% e quelle da associazioni microbiche del 9%. - Attualmente l agente infettivo più frequentemente isolato in corso di batteriemia è lo Staphylococco coagulasi-negativo; le enterobacteriaciae (ad es Enterobacter species, Escherichia coli e Klesbiella species) e i bacilli gram negativi quali Pseudomonas aeruginosa vengono isolati meno frequentemente. - Le batteriemie da gram-negativi sono associate a maggiore mortalità (18%) rispetto a quelle da gram-positivi (5%) - I funghi raramente sono identificati come causa del primo episodio febbrile nel paziente neutropenico; generalmente un infezione fungina viene riscontrata dopo una settimana di neutropenia prolungata e di terapia antibiotica empirica. - tra i fattori di rischio per infezione: a) grado, rapidità d insorgenza e durata della neutropenia. b) basso performance status ed età anziana del paziente c) patologia neoplastica non in remissione, soprattutto se con infiltrazione midollare d) catetere venoso centrale o catetere vescicale in sede e) precedente episodio di neutropenia febbrile f) effetto dei trattamenti sulle barriere mucose g) utilizzo di anticorpi monoclonali che inducono immunosoppressione (es. Riruximab) - la mortalità globale per neutropenia febbrile si è costantemente ridotta negli ultimi anni, ma rimane comunque elevata: a) mortalità globale del 5% in pazienti con tumore solido (1% in quelli a basso rischio) b) mortalità globale dell 11% in neoplasie ematologiche 10

11 Valutazione pel paziente con febbre e neutropenia: Definizione del rischio per serie complicanze infettive: determina il tipo di terapia antibiotica empirica da somministrare (orale o endovenosa), luogo di trattamento ( domicilio o ricovero) e durata della terapia antibiotica Distinzione tra pazienti ad alto rischio e a basso rischio di complicanze infettive Alto rischio che devono essere necessariamente ricoverati e trattatati con terapia empirica antibiotica per via ev: neutropenia anticipata e attesa prolungata (> 7 giorni) neutropenia grave (< 100 mmc) presenza di significative condizioni cliniche quali : ipotensione mucosite orale o gastrointestinale (diarrea) sintomi gastrointestinali: dolore addominale, nausea o vomito, diarrea polmonite sintomi neurologici e/o ai alterazione dello stato mentale, evidente infezione di CVC evidenza di insufficienza epatica o renale Basso rischio che possono essere candidati a una terapia empirica antibiotica orale: neutropenia anticipata di breve durata (< 7 giorni) assenza di significative condizioni cliniche normale e stabile funzione epatica e renale In alternativa può essere utilizzato il MASCCC prognostic index ideato dalla Multinational Association for Supportive Care in Cancer che definisce ad alto rischio i paziente con score < 21 e a basso rischio quelli con score =/> 21 : nessuno o moderati sintomi per la neutropenia febbrile 5 sintomi severi per la neutropenia febbrile 0 non ipotensione (pressione sistolica > 90 mmhg) 5 non broncopneumopatia cronica ostruttiva 4 non precedente infezione fungina in corso di neoplasia 4 non disidratazione 3 paziente ambulatoriale al momento di insorgenza neutropenia febbrile 3 età inferiore ai 60 anni 2 Per un MASCC score > 21 è stata valutata una percentuale di mortalità del 3%, mentre per un MASCC score < 15 la mortalità sale al 36%. Valutazione iniziale ed esami da effettuare: - attento esame obiettivo (segni e sintomi di infiammazione sono spesso ridotti o assenti nel paziente neutropenico) - dettagliata raccolta anamnesi - esami ematochimici completi comprendenti : emocromo completo con formula esami funzionalità renale : azotemia, creatinina, elettroliti esami funzione epatica : GOT GPT bilirubina - almeno due serie di emocolture da vena periferica e da CVC se presente - Colture di ogni sede sospetta per infezione: coprocoltura in caso di diarrea con ricerca Clostridium, urinocoltura, esame colturale di lesioni cutanee sospette, escreato etc. 11

12 - RX torace se clinicamente indicato, in caso di presenza di sintomi respiratori. - Markers sierici di infiammazione (PCR, procalcitonina) Trattamento empirico: Paziente ad alto rischio: - è richiesta l ospedalizzazione - monoterapia con: cefalosporine ad ampio spettro (cefepime, ceftazidime) carbapenemico (meropenem o imipenem-cilastina) piperacillina-tazobactam - altri antibiotici (aminoglicosidici, chinolonici e/o vancomicina) possono essere aggiunti alla terapia iniziale per il trattamento di complicanze (es. ipotensione e polmonite) o nel caso venga sospettata o provata antibiotico resistenza - L uso di vancomicina o altri farmaci attivi su cocchi aerobi gram positivi non è raccomandato come terapia standard iniziale antibiotica in presenza di neutropenia febbrile. Va considerato in caso di infezione sospetta del CVC, infezione dei tessuti molli o cute, polmonite o instabilità emodinamica. - Nei pazienti allergici ai beta lattamici utilizzare combinazioni di vancomicina + aztreonam oppure ciprofloxacina + clindamicina - Modificazione della terapia empirica iniziale può essere considerata nei paziente clinicamente instabili o in quelli in cui le emocolture fanno sospettare infezioni da batteri resistenti quali lo Staphyloccocco meticillino-resistente (MRSA) (vancomicina, linezolide o daptomicina), Enterococco vancomicina-resistente (VRE) ( linezolide o daptomicina), Klesbiella pneumoniae carbapenemase (KPC) ( tigeciclina, colistina) - Un trattamento empirico antifungino va considerato nei pazienti al alto rischio che presentano febbre persistente dopo 4-7 giorni di antibioticoterapia ad ampio spettro e nessuna sede di infezione è stata identificata Paziente a basso rischio: - trattamento antibiotico orale: ciprofloxacina + amoxicillina/ac. Clavulanico ciprofloxacina + clindamicina o azitromicina levofloxacina - I pazienti in profilassi con fluorochinolonici non devono ripetere una terapia empirica orale con un chinolonico - in casi selezionati il paziente può essere trattato a domicilio ma il ricovero deve essere prontamente effettuato in caso di febbre persistente o in caso di comparsa di segni o sintomi che indicano un peggioramento dell infezione per iniziare un trattamento antibiotico parenterale ad ampio spettro. Uso terapeutico G-CSF Non è raccomandato di routine in associazione alla terapia antibiotica anche se può essere considerato nei pazienti ad alto rischio. Riduce la durata della neutropenia e della ospedalizzazione, ma la mortalità correlata all infezione appare influenzata solo marginalmente 12

13 Iponatriemia e SIAD Descrizione della patologia - L iponatriemia, definita come un eccesso di acqua rispetto al sodio presente nei fluidi extracellulari, è il più comune disordine elettrolitico nei pazienti ospedalizzati: una iponatriemia lieve (135>Na+>130 mmol/l) è presente nel 15-22% delle persone ospedalizzate ed una iponatriemia moderata (130>Na+>125 mmol/l) nel 7%; una iponatriemia con Na+ < 125 mmol/l è presente nel 4% dei pazienti con tumore. - l iponatriemia è importante clinicamente per l alto rischio di mortalità nelle forme acute sintomatiche e per il rischio di insorgenza della sindrome da demielinizzazione osmotica (o mielinolisi centrale pontina) da correzione troppo rapida delle forme croniche. - L iponatriemia può essere: a) iso-osmolare o pseudoiponatremia (osmol. plasmatica ): iperproteinemica, iperlipidemica b) iper-osmolare (osmol. plasmatica >295): iperglicemica, per somministrazione di mannitolo, glicerolo, sorbitolo, immunoglobuline ev in soluzione di maltosio al 10% c) ipo-osmolare (osmol.plasmatica <280) a sua volta classicamente distinta in: ipovolemica, euvolemica e ipervolemica (Tab1) - la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) è la causa più frequente di iponatriemia (30-40% di tutte le iponatriemie) ed è definita come una condizione nella quale l organismo sviluppa un eccesso d acqua e una carenza nella concentrazione del sodio come risultato di impropri segnali di omeostasi chimica dell organismo, in assenza di una patologia del rene o di qualsiasi stimolo identificabile non-osmotico a rilasciare ADH. - normalmente l organismo mantiene un controllo molto stretto tra l ammontare totale d acqua e la concentrazione del sodio. L ormone antidiuretico o arginina-vasopressina, viene secreto dalla ghiandola pituitaria ed esercita una funzione molto importante sull omeostasi sodio/acqua. La ghiandola pituitaria rilascia ADH nel sangue quando i recettori presenti in vari organi (reni, cuore, ghiandole surrenali, tiroide) indicano una carenza d acqua o una troppo alta concentrazione di sali e causa una ritenzione di acqua libera da parte del rene. - Esistono molteplici cause di SIAD (Tab 2) - In alcuni casi la SIAD è la conseguenza della produzione e secrezione di ADH da parte del tumore (soprattutto in caso di microcitoma). In alcuni pazienti, le mutazioni del recettore per la vasopressina regolanti i canali dell acqua causano un aumentata concentrazione delle urine in assenza di ADH. Siccome non tutti i pazienti con tale sindrome hanno aumentati livelli di ADH circolante, è stato proposto il termine di sindrome da inappropriata antidiuresi (SIAD) e non da inappropriata secrezione di ADH (SIADH). Sintomi e segni I sintomi dell iponatriemia sono prevalentemente neurologici, sono correlati all entità e alla velocità della riduzione della concentrazione plasmatica del sodio e sono espressione della disfunzione indotta dall edema cerebrale. - L iposodiemia severa (Na+<125 mmol per litro), soprattutto se a sviluppo rapido (insorta entro 48 ore) può causare una sintomatologia grave: a) confusione mentale b) allucinazioni c) convulsioni d) coma e) erniazione cerebrale f) arresto respiratorio e morte - L iposodiemia cronica può essere relativamente asintomatica o manifestarsi con sintomi lievi e aspecifici: a) cefalea 13

14 b) difficoltà di concentrazione c) deficit mnemonici d) crampi muscolari e) astenia f) disgeusia g) deficit della deambulazione con facilità alle cadute soprattutto negli anziani Diagnosi Elementi essenziali - osmolarità sierica effettiva <275 mosm/kg d acqua (osmolarità effettiva o tonicità = osmolarità misurata urea plasmatica / 2.8) - osmolarità urinaria >100 mosm/kg d acqua in presenza di ipotonicità plasmatica - euvolemia clinica: a) non segni clinici di deplezione del volume dei fluidi extracellulari (ipotensione ortostastica, tachicardia, ridotto trofismo della cute, secchezza delle mucose) b) non segni clinici di eccessivo volume dei fluidi extracellulari (edemi o ascite) - sodio urinario > 40 mmol/litro con normale introito di sale con la dieta - normale funzione tiroidea e surrenalica - non uso recente di diuretici. Elementi supplementari - acido urico plasmatico < 4 mg/dl - urea plasmatica < 10 mg/dl - escrezione frazionata del sodio > 1%; escrezione frazionata dell urea > 55%. - mancata correzione dell iponatriemia con infusione di soluzione fisiologica allo 0.9% - correzione dell iponatriemia tramite restrizione dell introito di fluidi. - anormali risultati del test da carico d acqua (escrezione < 80% di 20 ml d acqua per kg di peso corporeo in un periodo di 4 ore) o inadeguata diluizione urinaria (<100 mosm/kg di acqua) - elevati livelli plasmatici di arginina vasopressina, nonostante la presenza di ipotonicità e la presenza di euvolemia clinica. Trattamento L unico trattamento definitivo della SIAD è l eliminazione della causa sottostante (sospensione del farmaco responsabile, trattamento efficace della neoplasia causale etc..) - In caso di iponatriemia acuta (insorta entro 48 ore) o di iponatriemia con presenza di gravi sintomi neurologici, indipendentemente dalla durata che spesso non è nota, il trattamento consiste nell infusione di soluzione fisiologica ipertonica al 3% alla velocità di 1 o 2 ml per Kg di peso corporeo all ora per ottenere un incremento della sodiemia, rispettivamente, di 1 o 2 mmol/l all ora; in presenza di coma o convulsioni si può utilizzare una velocità di infusione doppia (2-4 ml per kg al ora) per la prime 2-4 ore, mentre nei pazienti con sintomatologia lieve può essere utilizzata una velocità di infusione di 0.5 ml per kg all ora. La sodiemia deve essere controllata ogni 2-3 ore e la velocità di infusione della soluzione salina modificata di conseguenza. Un alternativa alla infusione continua di soluzione salina ipertonica, nei pazienti gravemente sintomatici, è rappresentata dall iniezione di un bolo di 100 ml di soluzione fisiologica al 3% ripetibile dopo 10 minuti per un massimo di 3 volte. Alcuni autori raccomandano di associare all infusione di soluzione salina l uso di furosemide (20-40 mg ev) perché promuove l escrezione di acqua libera e previene l espansione del volume extracellulare, mentre altri autori ne consigliano l uso solamente in presenza di segni di sovraccarico di volume. Secondo gli esperti, anche in caso di iponatriemia acuta e sintomatica, la correzione della sodiemia non deve essere maggiore di 8-10 mmol/l nelle prime 24 ore e di 18 mmol/l nelle prime 48 ore. Il trattamento in acuto deve essere interrotto una volta raggiunto uno qualunque dei seguenti obiettivi: 1) risoluzione dei sintomi da iponatriemia; 2 ) un livello sicuro di [Na], (generalmente 14

15 120 mmol/l); 3) una correzione totale della [Na] di 18 mmol/l. La correzione troppo rapida dell iponatriemia cronica (insorta 48 ore) è assolutamente da evitare perché gravata dal rischio di insorgenza della sindrome da demielinizzazione osmotica. Questa complicanza, che può comprendere sia una mielinolisi centrale pontina che una mielinolisi extrapontina, da segno di se (di solito dopo un iniziale miglioramento dei sintomi da iponatriemia) inizialmente con sintomi quali letargia e cambiamenti dell affettività e successivamente con disartria, disfagia, quadriparesi spastica, paralisi pseudo bulbare. La prognosi è pessima e il danno neurologico è spesso irreversibile. - Nei pazienti con iponatriemia cronica pauci o asintomatica la correzione deve essere molto graduale. Il trattamento di prima scelta è in genere rappresentato dalla restrizione dell introito di fluidi: 1) tutti i fluidi, non solo l acqua, devono essere inclusi nella restrizione; 2) l entità della restrizione richiesta dipende dalla diuresi (generalmente l introito di liquidi deve essere 500 ml al di sotto della diuresi nelle 24 ore precedenti, di media 800 ml/die) 3) sono necessari diversi giorni per avere un aumento significativo dell osmolarità plasmatica; 4) il massimo apporto di fluidi tollerato è proporzionale al carico osmotico assunto per via orale, così che un adeguato apporto di proteine e sali con la dieta deve essere incoraggiato. Il limite principale di questo regime è rappresentato dalla scarsa compliance dovuta a un intatto meccanismo della sete. Spesso è perciò necessario un trattamento farmacologico: - Il trattamento con urea (30 g al giorno) è efficace nel trattamento a lungo termine, con effetto protettivo sulla mielinolisi ed il danno cerebrale, ma è mal tollerato per il suo sapore sgradevole ed è controindicato nei pazienti con cirrosi poiché in grado di generare o peggiorare i sintomi dell encefalopatia. - Demeclociclina (da 300 a 600 mg due volte al giorno) derivato della tetraciclina agisce provocando un diabete insipido nefrogenico. L effetto si manifesta dopo 2-5 giorni dall inizio della terapia con un profilo tossicologico che comprende fotosensibilità cutanea e nefrotossicità. - Antagonisti dei recettori per la vasopressina o Vaptani: Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) antagonista dei recettori per la vasopressina V1a e V2. Disponibile solo in preparazione parenterale e quindi somministrabile esclusivamente in ospedale, è approvato dalla FDA per la terapia dell iponatremia euvolemica ed ipervolemica. Vista la scarsa selettività del farmaco, che blocca anche i recettori V1 della vasopressina inducenti vasodilatazione, vi è il rischio di indurre ipotensione da trattamento. Tolvaptan (Samsca, Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. OPEL), antagonista del recettore per la vasopressina V2, disponibile per via orale, è stato approvato dall Unione Europea nell agosto del 2009 per il trattamento della SIADH. In studi controllati il farmaco ha dimostrato un miglioramento dell iponatremia sia a breve che a lungo termine con effetti collaterali assolutamente minimi. Nella fig. 1 viene indicato un algoritmo per il trattamento della iponatriemia severa. 15

16 Tabella 1: Cause di iponatremia in base alla volemia IPOVOLEMICA EUVOLEMICA IPERVOLEMICA Perdita renale di sodio con ritenzione di acqua Deficit di glucocorticoidi Scompenso cardiaco congestizio Nefropatia con perdita di sali Ipotiroidismo Cirrosi Terapia con diuretici SIADH Insufficienza renale acuta e cronica Perdita di sali da causa cerebrale (Cerebral salt wasting): traumi, interventi neurochirurgici Eccessivo introito di birra associato a ridotta assunzione di cibo (Beer potomania) Sindrome nefrosica Bicarbonaturia, chetonuria, glicosuria Dieta con contenuto proteico molto ridotto Deficit di mineralcorticoidi Perdita extrarenale di sodio con ritenzione di acqua Perdite gastroenteriche (vomito, diarrea) Sudorazione profusa (esercizio fisico prolungato) Perdite nel terzo spazio (pancreatiti, ustioni, occlusione intestinale,traumi muscolari) 16

17 Tabella 2: Cause di SIAD NEOPLASIE MALATTIE POLMONARI MALATTIE DEL SNC FARMACI ALTRE CAUSE Neoplasie polmonari: -carcinoma a piccole cellule -mesotelioma Infezioni (batteriche, virali, tubercolosi, ascessi) Infezioni (meningiti, encefaliti, ascessi, AIDS) Carcinomi dell orofaringe Stato asmatico Lesioni emorragiche/masse: -ematoma subdurale -emorragia sub aracnoidea -accidenti cerebrovascolari -neoplasie cerebrali -trauma cranico -idrocefalo -trombosi del seno cavernoso Farmaci che stimolano il rilascio di ADH: -clorpropamide -inibitori del reuptake della serotonina -antidepressivi triciclici -clofibrato -carbamazepina -nicotina -narcotici -antipsicotici -antineoplastici (vincristina, ifosfamide, ciclofosfamide) -FANS -Ecstasy Analoghi dell ADH: -desmopressina -ossitocina -vasopressina Ereditaria Idiopatica Carcinomi del tratto gastroenterico: -stomaco -duodeno -pancreas Carcinomi del tratto genitourinario:uretere,vescica,prostata, endometrio Fibrosi cistica S. di Guillain-Barrè Transitoria (nausea, dolore, stress, anestesia generale, esercizio fisico prolungato) Sclerosi multipla Timoma endocrino Linfomi Sarcomi (S. di Ewing) S. di Shy-Drager Delirium tremens 17

18 [Na] <125 mmol/l Insorgenza acuta (< 48 ore) o coma, convulsioni Insorgenza di durata non nota, sintomi moderati asintomatica Infusione immediata di soluzione fisiologica 3% 1-2 ml/kg/h sino a miglioramento dei sintomi oppure bolo di100 cc ogni 10 min sino a un massimo di 3 volte Controllo della sodiemia ogni 2 h e aggiustamento della velocità di infusione Valutazione diagnostica Valutazione diagnostica Escludere deplezione del volume extracellulare (2L di sol. Fisiologica 0.9% in 24 ore) L obiettivo è aumentare [Na] di mmol/l/h Controllo della sodiemia ogni 2-4 h e aggiustamento della velocità di infusione Considerare furosemide o vaptani Interrompere quando [Na] aumenta di 8-10 mmol nelle prime 24 h Valutazione diagnostica Trattamento dei fattori correggibili 18

19 Coagulazione intravascolare disseminata Descrizione della patologia - la coagulazione intravascolare disseminata (CID) è una sindrome caratterizzata dall attivazione sistemica della coagulazione con formazione intravascolare di fibrina e conseguente frequente occlusione trombotica di vasi di piccolo e medio calibro che può compromettere la perfusione degli organi con scompenso funzionale. - la CID può complicare una varietà di patologie quali sepsi, traumi, neoplasie (tumori solidi soprattutto mucinosi, leucemia). - clinicamente la CID associata a neoplasia ha generalmente una presentazione meno drammatica rispetto alla CID che complica la sepsi o i traumi. Una più graduale, ma anche più cronica attivazione sistemica della coagulazione può progredire in maniera subclinica. Presentazione clinica e diagnosi La CID può associarsi a sanguinamento da piastrinopenia, da consumo dei fattori della coagulazione e da iperfibrinolisi. - il sanguinamento, talvolta di grado severo, è solitamente la prima e più frequente manifestazione clinica indicante la presenza della CID, dovuto ad un esaurimento di piastrine e fattori della coagulazione da parte del processo coagulativo in atto, con evidenza agli esami ematochimici di piastrinopenia, ipofibrinogenemia ed alterazione dei test emocoagulativi. - se la funzionalità epatica non è compromessa, l aumentata sintesi di proteine della coagulazione potrebbe mascherare il sottostante consumo di fattori ed in questo caso la piastrinopenia è il segno più prominente di una CID sottostante. - la misura dei markers correlati alla fibrina come la fibrina solubile e i prodotti di degradazione della fibrina possono essere utili a stabilire la diagnosi in un ambito di routine, tuttavia la specificità di tali tests nella CID correlata al cancro non è stata ancora stabilita. - non possiamo a tutt oggi avvalerci di un singolo test di laboratorio in grado di stabilire o escludere la diagnosi di CID. Sono stati proposti score diagnostici che combinano segni clinici e parametri di laboratorio anche se rimane difficile stabilire la loro reale applicabilità ed affidabilità dal momento che l evidenza disponibile è scarsa. Pur tuttavia in pazienti con sospetta CID si suggerisce l uso dello score dell International Society of Thrombosis and Haemostasis per effettuare la diagnosi. Tale score prevede una valutazione iniziale del rischio che un paziente con una data patologia possa incorrere in una CID: si utilizzano poi dei test coagulativi quali il tempo di protrombina (TP), il dosaggio del fibrinogeno e dei prodotti della degradazione del fibrinogeno-fibrina ( D-Dimero) ed il conteggio delle piastrine assegnando ad un dato valore un punteggio. Piastrine > 100 mmc = 0; < 100 = 1; < 50 = 2. D-Dimero v.n.= 0; fino a 10 volte la norma = 1; superiore a 10 volte la norma = 2. PT <1.25 = 0; tra 1.25 e 1.50 = 1; > 1.50 = 2. Un punteggio uguale o superiore a 5 è compatibile con la diagnosi di CID. Trattamento - la terapia più importante nel tentativo di controllare una CID è il trattamento della patologia che ne ha causato l insorgenza. - una terapia si supporto (plasma, piastrine, crioprecipitato) è frequentemente necessaria allo scopo di correggere le alterazioni emo-coagutative indotte dalla CID: Piastrine 19

20 Valori bassi di piastrine e dei fattori della coagulazione possono accrescere il rischio di sanguinamento. Tuttavia la terapia sostitutiva non deve essere istituita solo sulla base di risultati di laboratorio, ma è indicata: - in pazienti con sanguinamento in atto, - in quelli che richiedono una procedura invasiva - in quelli che siano di per sé a rischio di sanguinamento. La soglia per trasfondere piastrine dipende dallo stato clinico del paziente. In generale la trasfusione di piastrine viene riservata a pazienti che sanguinano e che hanno un numero di piastrine inferiore a 50 x10 9 /L. Nei pazienti che non sanguinano si trasfondono piastrine a una soglia di x10 9 /L. Plasma Per correggere il difetto della coagulazione potrebbe essere necessaria una dose iniziale di plasma fresco congelato pari a 15 ml/kg anche se c è evidenza che una dose pari a 30 ml/kg possa produrre una miglior correzione del livello dei fattori della coagulazione. Crioprecipitato Se i livelli di fibrinogeno circolante sono inferiori a 1 g/l si suggerisce la somministrazione di crioprecipitato o concentrato di fibrinogeno. Non si suggerisce l uso di Eparina non frazionata o a basso peso molecolare ad esclusione della profilassi del tromboembolismo venoso nella CID senza sanguinamento Non si suggerisce l uso dell antitrombina. Non si suggerisce l uso di dermatan solfato Non si suggerisce l uso routinario di fattore VII attivato ricombinante; solo nel caso di sanguinamento non controllato da precedenti misure terapeutiche si suggerisce l uso del fattore VII ricombinante alla dose di 90 microgrammi/kg Non si suggerisce l uso di gabesato In generale non si suggerisce l uso di agenti antifrinolitici; in pazienti con CID che è caratterizzata da uno stato iperfibrinolitico primario e che si presentano con un sanguinamento severo potrebbero essere trattati con ac. tranexamico (es. alcuni casi di leucemia promielocitica o tumore della prostata). 20

21 Compressione midollare da localizzazione metastatica Descrizione della patologia - definita come compressione del midollo spinale o della cauda equina dovuta alla compressione diretta da parte della neoplasia e/o dal crollo o instabilità vertebrale indotte dalla malattia metastatica o dall estensione diretta della neoplasia che si teme possa causare o che già causi disabilità neurologiche. - è una grave complicanza che riguarda il 5-10% dei malati neoplastici. - fondamentale per aumentare le possibilità di cura di questi pazienti è effettuare un trattamento precoce di questa complicanza, laddove viene frequentemente descritto in letteratura un ritardo dal momento della comparsa dei primi sintomi al momento nel quale vengono messe in atto le appropriate terapie. - Circa la metà dei pazienti con compressione midollare da neoplasia non è in grado di camminare al momento della diagnosi; di questi la maggior parte (circa il 67%) non ottengono il recupero funzionale ad una valutazione ad 1 mese. - la capacità di camminare autonomamente al momento della diagnosi viene mantenuta nella maggior parte dei casi (circa 81% dei casi) dopo un mese dall inizio delle cure. - la capacità di camminare autonomamente al momento della diagnosi risulta significativamente correlata alla sopravvivenza globale dei pazienti. Sintomi e segni - sensazione di tensione spinale localizzata. - dolore radicolare - dolore alla colonna: è il sintomo più caratteristico di compressione midollare. Tale dolore può essere progressivo o acuto e difficilmente controllabile (come in caso di collasso vertebrale). Tale dolore viene accentuato dallo sforzo o da manovre tipo il tossire, lo starnutire, lo sforzarsi per andare di corpo. - deficit sensoriali - ipostenia a livello degli arti - difficoltà nel camminare - disfunzioni degli sfinteri vescicali ed anali Diagnosi - la risonanza magnetica nucleare della colonna in toto deve essere effettuata in tempo utile, a meno che non esistano specifiche controindicazioni alla sua esecuzione. - deve essere effettuata entro una settimana in caso di dolore alla colonna sospetto per metastasi alla colonna ed entro 24 ore nel caso di dolore alla colonna e sintomi o segni neurologici suggestivi per compressione midollare. Talvolta la RMN deve essere effettuata immediatamente se esiste evidenza clinica per un intervento chirurgico d urgenza nel tentativo di preservare la funzionalità d organo. Trattamento - I paziente con dolore severo suggestivo per instabilità della colonna o con qualsiasi sintomo o segno neurologico suggestivo per compressione midollare, dovrebbe essere posizionato in maniera idonea su una superficie piana e con mezzi di contenimento in modo da ottenere un allineamento della colonna in posizione neutrale fino a quando sia assicurata una stabilità dell osso e neurologica. - Effettuare trattamento steroideo 21

22 - Iniziare il trattamento definitivo (chirurgia, radioterapia), se possibile, prima di qualsiasi segno di peggioramento neurologico e comunque, idealmente, entro le 24 ore dalla conferma della diagnosi di compressione midollare. - Pianificare la chirurgia per massimizzare la possibilità di preservare la funzione neurologica, nel caso non esista eccessivo rischio per il paziente, tenendo conto delle sue condizioni generali, della sua prognosi e di cosa egli preferisca fare. - Assicurarsi un accesso urgente (entro 24 ore) e la disponibilità di un trattamento radioterapico,. Trattamento radioterapico - Esiste indicazione al trattamento radiante solo se i sintomi neurologici non sono consolidati e non è fattibile un trattamento chirurgico. - L avvio del trattamento deve avvenire entro 48 ore dalla segnalazione. - La dose raccomandata è di 20 Gy in 5 frazioni in cinque giorni consecutivi (se sono interessati i giorni festivi, occorre la presenza del medico e del tecnico reperibili e dell infermiera su ordine di servizio). - Il volume di irradiazione deve essere piccolo, comprendente solo la zona della compressione midollare. 22

23 Porpora trombotica trombocitopenia (PTT) Descrizione della patologia - definita come disordine della coagulazione che causa una microtrombosi estesa dei piccoli vasi di tutto il corpo (microangiopatia trombotica). - la maggior parte dei casi insorge per l inibizione dell enzima ADAMTS13, una metalloproteasi responsabile del clivaggio dei multimeri del fattore di vonwillebrand (vwf) in unità più piccole. In presenza di grossi multimeri del vwf, si verifica un aumento dei fenomeni coagulativi. - esiste una forma di PTT idiopatica, di natura autoimmune, dovuta all inibizione dell enzima ADAMTS13 da parte di autoanticorpi, una rara forma ereditaria, la sindrome di Upshaw- Schulman, dovuta al deficit dell enzima e una forma secondaria correlata a diversi fattori: a) tumori b) trapianto di midollo c) gravidanza d) uso di farmaci (quinine, inibitori dell aggregazione piastrinica come la ticlopidina ed il clopidogrel) e) immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus), ed immunostimolanti (interferone- ) f) chemioterapici (mitomicina, gemcitabina) g) infezione da HIV-1 h) casi di microangiopatia trombotica sono stati correlati a trattamenti con nuovi farmaci a target molecolare (bevacizumab, sunitinib, imatinib, immunotossine) - nelle forme secondarie il meccanismo eziopatogenetico è poco compreso; l attività dell enzima ADAMTS13 non è generalmente depressa come nella forma idiopatica e non sono solitamente presenti in circolo inibitori dell enzima. - difficoltà nella diagnosi differenziale tra PTT e sindrome uremica emolitica (SUE). Entrambe sono caratterizzate da una anemia emolitica microangiopatica e da trombocitopenia, ma la sintomatologia neurologica è più facilmente associata alla PTT mentre l insufficienza renale alla SUE (anche se in entrambe le patologie possono esserci nessuno o entrambi i sintomi). Nella PTT esiste frequentemente un deficit severo dell attività dell enzima ADAMTS13, cosa che non si verifica in caso di SUE. Bambini nei quali si evidenzia un anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia ed insufficienza renale, tipicamente dopo un periodo di diarrea, sono considerati affetti da SUE. In caso di SUE il plasma exchange non è considerato trattamento standard. - la sintomatologia è dovuta al ridotto flusso sanguigno dovuto alla trombosi a livello degli organi irrorati, con presenza di danno d organo. Il passaggio dei globuli rossi attraverso i microcoaguli causa una emolisi intravascolare con danneggiamento della membrana cellulare e formazione di schistociti. Sintomi e segni Insorgenza acuta o subacuta di sintomi correlati a disfunzione neurologica, insufficienza renale, anemia e piastrinopenia. Classicamente le seguenti cinque caratteristiche sono indicative di PTT anche se, nella maggior parte dei casi, non sono tutte presenti: - sintomi neurologici: allucinazioni, comportamenti strani, stato mentale alterato, mal di testa, stroke, deficit neurologici focali fluttuanti. - insufficienza renale - febbre - trombocitopenia causante ematomi o porpora 23