L infezione tubercolare nuova emergenza? Nuova terapia?

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1 Siamo sicuri di saper utilizzare bene gli antibiotici? Ceva, 23 marzo 2016 L infezione tubercolare nuova emergenza? Nuova terapia? Dr Guido Raineri già Direttore S.C. Malattie infettive e tropicali A.O. Santa Croce e Carle - Cuneo

2 O quantum difficile dignoscere morbus polmonum! O quantum difficilius curare! Giorgio Baglivi

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5 The World Health Assembly, Geneva 19 may 2014

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9 Alphabetical List of Countries: Tuberculosis in Countries The 22 countries shown on the map accounts for 81% of the TB cases in the world 1. Afghanistan 2. Bangladesh 3. Brazil 4. Cambodia 5. China 6. Democratic Republic of Congo 7. Ethiopia 8. India 9. Indonesia 10. Kenya 11. Mozambique 12. Myanmar 13. Nigeria 14. Pakistan 15. Philippines 16. Russia 17. South Africa 18. Tanzania 19. Thailand 20. Uganda 21. Viet Nam 22. Zimbabwe

10 TB notifications by country In 2013, TB cases were reported in the EU/EEA. The notification rate was 12.7 per population (range ). TB notification rate per population by country, EU/EEA, 2013 < 5 per to 9 per to 19 per to 49 per per Not included or not reporting ECDC Report 2015

11 Extrapulmonary TB cases In 2013, the proportion of extrapulmonary TB cases in the EU/EEA was 22,3%(range %). Percentage of extrapulmonary TB cases by country, EU/EEA, 2013 < 10% 10 to 19.9% 20 to 29.9% 30 to 39.9% 40% Not included or not reporting ECDC Report 2015

12 ECDC Report 2015

13 TB notification rate over time The TB notification rate has decreased from 19.3 per population in 2004 to 12.7 in TB notification rate per population in EU/EEA ECDC Report

14 EUROPA:I DATI DELL ECDC

15 Previously treated TB cases In 2013, the proportion of all previously treated TB cases in the EU/EEA was 11.7% (range %). Percentage of previously treated TB cases by country, EU/EEA, 2013 < 5% 5 to 9.9% 10 to 14.9% 15% Not included or not reporting ECDC Report 2015

16 TB in children In 2013, TB cases in children were reported, accounting for 4.1% of all notified TB cases (range 0 9.5%) in the EU/EEA. TB notification rate in children under 15 years of age per child population, by country, EU/EEA, 2013 < 2 per child population 2 to 3.9 per child population 4 to 9.9 per child population 10 per child population Not included or not reporting ECDC Report 2015

17 TB cases of foreign origin In 2013, the proportion of TB cases of foreign origin in the EU/EEA was 28.0% (range %). Percentage of TB cases of foreign origin by country, EU/EEA, 2013 < 1% 1 to 24.9% 25 to 49.9% 50 to 74.9% 75% Not included or not reporting ECDC Report 2015

18 Percentage TB cases of foreign origin over time The percentage of foreign TB cases increased from 18.2% in 2004 to 28.0% in The notification rate of foreign-origin TB cases has remained stable since 2004 (between 3.4 and 3.8 per population). 30 Percentage of TB cases with foreign origin, EU/EEA, Year of reporting ECDC Report 2015

19 Multidrug-resistant TB among all TB cases In 2013, the proportion of TB cases with multidrug-resistance in the EU/EEA was 4.1% (range %). Percentage of MDR TB among all confirmed TB cases by country, EU/EEA, 2013 < 1% 1 to 1.9% 2 to 4.9% 5 to 9.9% 10% Not included or not reporting ECDC Report 2015

20 cases/ Multidrug-resistant TB case notification rate over time The rate of notified MDR TB cases has remained stable over the past five years at 0.3 per population. MDR TB notification rate per population in EU/EEA ,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0, Year of reporting ECDC Report 2015

21 Totale casi TB Regione Europea nel 2013: (- 2,8%)

22 ECDC Report 2015

23 ECDC Report 2015

24 INCIDENZA DI TB IN PIEMONTE Nella nostra regione, dal 2000 al 2014, si registra un lieve calo del tasso di incidenza della malattia tubercolare pari, in media, a 11 diagnosi in meno ogni anno considerando la popolazione regionale media annua del periodo.

25 COINFEZIONE TB/HIV In Piemonte si registra una quota pressoché costante di casi di coinfezione TB/HIV, pari in media a circa il 3% del totale dei casi di tubercolosi segnalati all anno. Nel 2014 questa frequenza si attesta al 3,5% (11 casi), valore paragonabile a quello registrato nel 2013 (3,4%, 13 casi). La diagnosi di sieropositività per HIV è avvenuta in occasione della diagnosi di tubercolosi in circa la metà dei casi dell ultimo quinquennio. All inizio del 2014, nella nostra regione, la stima delle persone con infezione da HIV ammonta a circa 8.200, pari a una prevalenza di 1,9 casi ogni abitanti. Considerando l ultimo quinquennio ( ), il tasso di incidenza medio annuo di TB in questa parte di popolazione risulta pari a 162,7 casi ogni , circa 23 volte superiore a quello calcolato per la popolazione sieronegativa per HIV.

26 INCIDENZA DI TB ED ETÀ Tra le persone con diagnosi di TB nel 2014, il 39% ha meno di 35 anni e gli ultrasettantacinquenni rappresentano circa il 12% del totale. Confrontando gli ultimi due quinquenni si osserva un aumento, dal 15% al 18%, della quota di casi in persone molto giovani (<25 anni) e una riduzione della frequenza di casi, dal 35% al 29%, in persone di età avanzata. La distribuzione dei tassi di incidenza varia a seconda delle fasce di età: i valori più elevati, superiori a 10 casi ogni , si registrano tra i 15 e i 24 anni (11,2) e tra i 25 e i 44 (10,6). Nell ultimo anno rispetto ai primi in osservazione, si riduce il peso della malattia negli ultrasessantacinquenni: il calo registrato è pari a 8 casi in media in meno all anno.

27 CASI DI TB IN ETÀ PEDIATRICA Nel 2014 i casi di tubercolosi in bambini di età inferiore ai 15 anni sono 13, di questi 9 hanno un età inferiore ai 6 anni. Il tasso di incidenza della malattia tubercolare nella popolazione pediatrica piemontese risulta pari a 2,3 casi su , in calo rispetto al 2013 (3,6). La frequenza di casi di TB in questa fascia di età corrisponde a circa il 4% dei casi totali. Questa quota si mantiene costante negli ultimi cinque anni, ma risulta in crescita rispetto a quella registrata nei due quinquenni precedenti. Dei 90 casi pediatrici di TB segnalati dal 2010 al 2014, 70 sono bambini nati Italia, di questi 62 sono figli di stranieri originari di Paesi ad alta endemia di tubercolosi. La ricerca della fonte dell infezione è stata eseguita per tutti i pazienti in età pediatrica e in 52 casi su 90 è stata identificata. Per quasi la totalità dei casi (50 su 52) si trattava di adulti appartenenti alla cerchia familiare. Tutti i 38 bambini per i quali non è stata identificata la fonte del contagio hanno un fattore di rischio attribuibile all immigrazione o al soggiorno prolungato o all origine dei genitori da Paesi ad alta endemia di tubercolosi. Complessivamente questo tipo di esposizione riguarda 84 dei 90 bambini con diagnosi di TB segnalate nell ultimo quinquennio

28 INCIDENZA DI TB E PAESE DI ORIGINE Le tubercolosi in persone nate all estero rappresentano il 58% del totale delle TB segnalate nel 2014, dal 2008 la quota di casi in stranieri supera quella degli italiani. Nel 2014, i 180 stranieri con diagnosi di TB sono originari di 34 diversi Paesi: due, Romania (59 casi) e Marocco (23 casi), rappresentano la provenienza di quasi la metà (45,5%) dei casi. Escluso il Perù (11 casi) tutti gli altri Paesi contano meno di 10 casi ciascuno.

29 INCIDENZA DI TB RESPIRATORIA L andamento dei tassi di incidenza di TB respiratoria presenta una modesta riduzione durante il periodo in osservazione ( ), pari, in media, a 8 casi in meno all anno sulla popolazione regionale media annua del periodo.

30 INCIDENZA DI TB PER PROVINCIA DI RESIDENZA E/O DOMICILIO PROVINCIA DI RESIDENZA CASI DI TB (n. medio annuo) (anni ) TASSI DI INCIDENZA TB (medio annuo) [limite inf./sup. 95%] (anni ) TASSI DI INCIDENZA TB RESPIRATORIE (medio annuo) [limite inf./sup. 95%] (anni ) % casi TB (anni ) % casi TB respiratoria (anni ) % popolazione (anni ) ALESSANDRIA 38 8,8 [7,5 10,0] 7,1 [5,9 8,2] 10,2 81 9,8 ASTI 12 5,6 [4,2 7,1] 5,0 [3,6 6,2] 3,3 79 5,0 BIELLA 6 3,0 [1,9 4,2] 2,4 [1,4 3,4] 1,5 74 4,2 CUNEO 41 7,0 [6,1 8,0] 4,6 [3,8 5,3] 11, ,4 NOVARA 29 7,8 [6,5 9,0] 4,7 [3,7 5,7] 7,7 66 8,4 TORINO 226 9,9 [9,3 10,5] 7,3 [6,8 7,8] 60, ,6 VERBANO-CUSIO- OSSOLA 6 3,3 [2,2 4,7] 2,4 [1,3 3,4] 1,5 79 3,7 VERCELLI 6 3,6[2,4 4,8] 2,6 [1,5-3,6] 1,7 71 4,0 REGIONE 372 8,4 [8,0 8,8] 6,2 [5,8 6,5] Tabella La distribuzione 1 Incidenza di dei TB casi distinta di per TB provincia varia a livello di residenza provinciale. (anni 2010 Negli 2014) ultimi cinque anni ( ) si registra un tasso di incidenza significativamente superiore a quello regionale (8,4) a Torino (9,9): in questa provincia si concentra circa il 61% dei casi segnalati nel quinquennio. Nel 2014, i casi di tubercolosi in persone residenti e/o domiciliate nel capoluogo regionale sono 119, pari a un tasso di incidenza di circa 13,2 casi ogni abitanti. Questo valore risulta più del doppio di quello osservato nel resto del Piemonte nello stesso anno (5,6) e quasi due volte quello regionale.

31 Come affrontare la terapia della Tubercolosi?

32 Interventions over time: old weapons might be useful again to manage XDR First sanatorium Germany, 1857 First Dispensary, Scotland, 1897 BCG vaccination Pneumotorax, Italy, 1907 Drugs, Koch, Mtb, 1882 MMR, Fox:Ambulatory treatment, 1968 Styblo model, 1978 DOTS, 1991 sanatoria screening Outbreak Management, Risk Group Management Socio-economic improvement drug therapy

33 V E C R I M C Sanatorio di Pracatinat E H San Sebastian (1912) Sanatorio Nuestra Señora de las Mercedes D I I

34 Sanatorio di Pracatinat

35 Elioterapia San Sebastian (1912) Sanatorio Nuestra Señora de las Mercedes

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38 Regime terapeutico consigliato 1 mese 2 mese 3 mese 4 mese 5 mese 6 mese INH RMP PZN ETB

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40 The cost ( ) to treat TB and M/XDR is enormous: prevention is cost-effective Cost per case Susceptible MDR-TB XDR-TB Estonia* 2,615 15,344 15,344 France 5,691 Germany 7,751 55, UK 6,234 62,343 Netherlands 8,340 46, ,136 Italy 9,294 Finland 8,243 Spain 9,384 AVERAGE 7,848 54, ,310 Eur Respir J Feb;43(2):554-65

41 Weekly moxifloxacin and rifapentine in the continuation phase RIFAQUIN trial 1200 mg Equivalent 900 mg Noninferior Jindani et al. NEJM 2014

42 Bedaquiline Delamanid

43 Definitions MDR-TB = Strains resistant to at least INH and RIF (most important 1st-line drugs) XDR-TB = MDR TB strains with additional resistance to any fluoroquinolone and any of the 3 injectable second-line drugs (amikacin, kanamycin, capreomycin) TDR, XXDR = Resistance to all drugs (not standardised defin) TB with any drug resistance MDR TB XDR TB TDR*/XXDR TB TDR* = Totally drug resistant tuberculosis

44 Multidrug-Resistant Tuberculosis (MDR TB) and Possible Effective Treatments Cicloserina Etionamide Levofloxacina Moxifloxacina Ciprofloxacina Gatifloxacina PAS Amikacina Kanamicina) Capreomicina Viomicina NIAID 2007 (Am. J. Resp. Crit. Care Med mod.)

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46 Distribuzione percentuale dei nuovi casi multiresistenti (MDR-Tb) Aprile 2015

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48 Terapia della tubercolosi

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56 GLOBAL TB PROGRAMME

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58 Terapia della TBC con resistenza a spettro esteso NIAID 2007

59 pretomanid delamanid bedaquiline sutezolid

60 Delamanid Delamanid added to a background MDR- TB regimen improves significantly SS-C conversion at month 2 (45.4 vs 29.6%)

61 New drugs: Delamanid a nitroimidazole European Medicines Agency authorized on

62 Delamanid Novel nitro-dihydroimidazo-oxazole derivative More M. tuberculosis specific minimal drug interactions High volume of distribution Dose dependent activity in vitro similar to rifampin Delamanid with improved 2 month culture conversion QT prolongation more common than with placebo Gler et al. NEJM 2012

63 SUTEZOLID PNU

64 SQ109 - Ethylenediamine Clinical project description Currently being evaluated in a study of newly diagnosed drug sensitive TB in regimens including SQ109, two doses of rifampin and moxifloxicin. Subsequent trials will evaluate single and multiple dose escalations for MTD, pk and drug-drug interactions prior to advancing to an efficacy trial in MDR-TB.

65 SQ109 - Ethylenediamine Working Group Kuala Lampur 2012

66 Working Group Kuala Lampur 2012

67 Pretomanid-PA824 (Nitroimidazolici) PA-824 is an anti-tuberculosis drug that exhibits multiple mechanism of action including both cell wall inhibition and respiratory poisoning. NOVEL TRIPLE COMBINATION REGIMEN FOR TREATING TB MARY E. WILSON, MD REVIEWING DAWSON R ET AL. LANCET 2015 MAR 17. SOTGIU G AND MIGLIORI GB. LANCET 2015 MAR 17. A COMBINATION OF MOXIFLOXACIN, PRETOMANID, AND PYRAZINAMIDE SHOWED SIGNIFICANTLY GREATER BACTERICIDAL ACTIVITY THAN THE STANDARD FOUR-DRUG REGIMEN FOR TREATING DRUG-SUSCEPTIBLE TUBERCULOSIS.

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69 New drugs: Bedaquiline (BDQ) a diarylquinoline First drug developed for TB in forty years Only data from Phase IIb trials available, further efficacy and safety data needed from rigorously conducted Phase III trials On December 28, 2012, the U.S. FDA approved BDQ In early 2013, WHO commissioned independent review of data, assessment of validity of surrogate markers for MDR-TB outcome, and cost-effectiveness study In January 2013, WHO held an Expert Committee meeting to get advice In June 2013, after STAG-TB endorsement and through publication of interim guidelines, WHO recommended BDQ use for MDR-TB under five strict conditions WHO has disseminated its guidelines to all Member States and is working on operational manual and other guidance

70 Bedaquiline: Interim WHO policy guidance BDQ may be added to a WHO-recommended regimen in adult patients with pulmonary MDR-TB, under five specific conditions (conditional recommendation, very low confidence in estimates of effect): 1. Treatment under close monitoring (eg, sound protocols) 2. Proper patient selection (caution: PLHIV and >65; no: children & pregnancy) 3. Patient informed consent required 4. Treatment design based on WHO recommendations (eg, DST, dose, never adding a single drug to a failing regimen) 5. Active pharmacovigilance (esp. cardiac, liver and renal toxicities) Urgent WHO call: acceleration of phase III trial; accurate DST; prospective collection of operational data on BDQ implementation

71 Safety concerns with bedaquiline half life 24 hours, terminal elimination half life of 5.5 months Drug-induced phospholipidosis (like amiodorone) in organs and other tissues Metabolized in liver CYP3A4 can t give with rifampin as will significantly lower bedaquiline concentrations; PI, macrolides etc will increase bedaquiline concentrations Drug-related hepatic disorders (8.8% bedaquiline v. 1.9% placebo) Prolongs the QTc the mean increase in QTc was greater for patients taking bedaquiline and clofazimine (32-ms increase) than for bedaquiline alone (12.3 ms). No TdP Not to be used together with delaminid (both with QT prolongation)

72 Bedaquiline + optimized background regimen faster time to culture conversion and higher rate of 120 week cure Cure rates at 120 weeks: bedaquiline group 58% placebo group 32% (p = 0.003) *Death 10/79 (13%) bedaquiline v. 2/81 (2%) in placebo (p=0.02) *QTc increase more common with bedaquiline Diacon et al. NEJM 2014

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78 WHO 2014

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