Nuove terapie per la SM, parte 1: scienza e impatto delle terapie orali per la SM

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1 Nuove terapie per la SM, parte 1: scienza e impatto delle terapie orali per la SM Attività sponsorizzata mediante un finanziamento didattico indipendente di Biogen Idec

2 Nuove terapie per la SM, parte 1: scienza e impatto delle terapie orali per la SM Pubblico destinatario Questa attività si rivolge a un pubblico globale di neurologi e medici di base Obiettivo Questa attività si propone di esaminare i più recenti dati clinici e i profili delle nuove terapie modificanti la malattia per la sclerosi multipla (SM), per quanto concerne il tasso di recidive, la progressione della malattia, la neurodegerazione, i meccanismi di azione e i profili di efficacia e sicurezza. Obiettivi di apprendimento Al termine di quest attività, i partecipanti saranno in grado di: 1. mettere a confronto i meccanismi di azione delle terapie per la SM 2. discutere dei recenti dati clinici relativi a efficacia, sicurezza e tollerabilità delle nuove terapie modificanti la malattia 3. mettere a confronto i dati relativi ai farmaci iniettabili e orali per la SM 4. valutare i rischi e i benefici dei farmaci iniettabili e orali al momento di selezionare un farmaco per uno specifico paziente Informazioni sul curatore e dichiarazioni Ron Schaumburg, MA Direttore Scientifico, Medscape, LLC Dichiarazione: Ron Schaumburg, MA, ha dichiarato di non intrattenere alcun rapporto finanziario rilevante. Andrew N. Wilner, MD Medico Neurologo Ospedaliero, Dipartimento di Neurologia, Lawrence and Memorial Hospital, New London, Connecticut, USA Dichiarazione: Andrew N. Wilner, MD, ha dichiarato di non intrattenere alcun rapporto finanziario rilevante Informazioni sugli autori/docenti e dichiarazioni Mathias Buttmann, MD, Neurologo Consulente Senior, Direttore dell Ambulatorio SM, Vicedirettore del Gruppo di Ricerca Clinica sulla Sclerosi Multipla, Dipartimento di Neurologia, Università di Würzburg, Würzburg, Germania Mathias Buttmann, MD, ha dichiarato di intrattenere i seguenti rapporti finanziari: Ha ricoperto l incarico di advisor o consulente per: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; Genzyme Corporation; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Ocatapharma Ha ricevuto fondi per la ricerca clinica da: Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Il Dott. Buttmann intende discutere di usi off-label di farmaci, dispositivi meccanici, farmaci biologici o prodotti diagnostici approvati dalla FDA per l uso negli Stati Uniti. Il Dott. Buttmann intende discutere di farmaci sperimentali, dispositivi meccanici, farmaci biologici o prodotti diagnostici non approvati dalla FDA per l uso negli Stati Uniti. Pg.2

3 Introduzione La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante che colpisce il cervello e il midollo spinale, causata da una combinazione di predisposizione genetica ed esposizione a fattori ambientali. [1,2] Un attacco autoimmune mediato dai linfociti T contro i componenti della mielina potrebbe svolgere un ruolo centrale nella patogenesi, sebbene non sia stato ancora confermato un singolo autoantigene SM-specifico condiviso dalla maggioranza dei pazienti. [2] La sclerosi multipla colpisce circa persone negli Stati Uniti e oltre in Europa, ed ha una prevalenza globale stimata di 2,3 milioni. [3,4] La malattia colpisce le donne con una frequenza almeno doppia rispetto agli uomini; la maggioranza dei casi viene diagnosticata tra i 20 e i 40 anni di età. Sebbene il decorso clinico iniziale sia tipicamente recidivante-remittente (RRMS), circa i due terzi dei pazienti affetti da RRMS che non sono stati trattati con le moderne terapie modificanti la malattia (DMT) alla fine entrano in una fase secondaria progressiva (SPMS), caratterizzata da un accumulo costante di sintomi invalidanti. [5,6] Nel 10% - 15% di tutti i pazienti colpiti da SM, la malattia mostra un decorso progressivo primario (PPMS). A distanza di quindici anni dall insorgenza della malattia, il 50% dei pazienti non trattati ha bisogno di assistenza per la deambulazione. [7] Studi osservazionali condotti in svariate regioni geografiche indicano che negli ultimi anni il decorso clinico generale è diventato più benigno, forse dovuto in parte alla disponibilità di moderne DMT per i pazienti con RRMS. [8] Attualmente le DMT mirano principalmente a prevenire le recidive, il nuovo accumulo di disabilità permanente e l attività della malattia rilevata mediante risonanza magnetica per immagini (RMI). Questi farmaci possono essere somministrati mediante iniezione, infusione o per bocca. Sfortunatamente, non sono ancora state approvate DMT per i pazienti con PPMS. Le recidive acute vengono trattate con una terapia standard costituita dalla somministrazione di alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa nell arco di 3-5 giorni. Per i pazienti con decorso della malattia progressivo cronico, le opportunità di trattamento farmacologico sono date da farmaci sintomatici che migliorano la deambulazione o alleviano sintomi quali la spasticità o l affaticamento. La recente introduzione di tre DMT orali ha ampliato considerevolmente il numero di opzioni terapeutiche per i malati di RRMS e si prospettano altri trattamenti, inclusi i nuovi anticorpi monoclonali. [9] Terapia iniettabile I primi trattamenti moderni ed efficaci per la RRMS risalgono al 1993, quando l ente federale statunitense Food and Drug Administration (FDA) approvò l interferone iniettabile β-1b, seguito da preparazioni di interferone β-1a e glatiramer acetato (GA). [10] Tutti questi farmaci sono attualmente approvati in quasi tutti i Paesi del mondo e, inoltre, in determinati Paesi sono state approvate alcune preparazioni a base di interferone β per i pazienti con SPMS e recidive superimposte. [11] In studi cardine di sperimentazione clinica della durata di 2 anni, questi trattamenti parenterali hanno ridotto la frequenza dei nuovi episodi recidivanti-remittenti di circa il 30% rispetto al placebo, e la maggioranza di essi ha abbassato moderatamente il rischio di nuova disabilità permanente. [12] L aderenza alle terapie iniettabili può essere ostacolata dagli effetti collaterali cutanei come dolore, infiammazione, indurimento e lipoatrofia, nonché da effetti sistemici avversi come sintomi parainfluenzali, disfunzione epatica e citopenie. [13,14] I farmaci iniettabili sono i trattamenti più comunemente prescritti per la SM, ma la loro modesta efficacia assommata a un profilo principalmente benigno, ma con eventi avversi subottimali che limitano l aderenza del paziente ha indotto a ricercare terapie più efficaci e meglio tollerate. [15,16] Terapia infusiva Le terapie infusive per la SM attualmente approvate dalla FDA e dall Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) includono natalizumab e mitoxantrone. L alemtuzumab è stato approvato in Europa nel settembre 2013, ma nel dicembre 2013 l FDA ne ha negato l approvazione negli Stati Uniti. Tutti e 3 i farmaci sono altamente efficaci nel ridurre il tasso di recidive, ma sono generalmente limitati all uso in seconda o terza linea a causa dei potenziali eventi avversi gravi. Il natalizumab è stato associato a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in 1 paziente su 290 trattati fino al gennaio 2014, [17] mentre il mitoxantrone può causare disfunzione sistolica nel 12% dei pazienti, insufficienza cardiaca congestizia nello 0,4% e leucemia acuta secondaria nello 0,8%. [18] Il trattamento con alemtuzumab può essere seguito da eventi avversi autoimmuni potenzialmente letali ma trattabili, incluse la porpora trombocitopenica immune nell 1% e la sindrome di Goodpasture nello 0,3%. Inoltre, in circa un terzo dei pazienti si è verificata disfunzione tiroidea autoimmune entro 3 anni dall infusione. In alcuni casi, queste complicanze potrebbero manifestarsi a distanza di anni dall ultima infusione. [19] Pg.3

4 Nuove terapie per la SM, parte 1: scienza e impatto delle terapie orali per la SM Terapie orali Dal 2010 sono stati resi disponibili 3 farmaci orali, ciascuno con un meccanismo di azione differente e un profilo di eventi avversi particolare. Segue un esame di questi nuovi farmaci e delle svariate terapie orali aggiuntive ancora in fase di sviluppo. Fingolimod Cenni storici. Fingolimod deriva dal myriocin/isp-1, un metabolita del fungo entomopatogeno Isaria sinclairii. [15] Originariamente ricercato come immunosoppressivo per impedire il rigetto nel trapianto di reni, in studi di sperimentazione clinica di fase 3 il fingolimod non si dimostrò efficace nell aumentare gli effetti della ciclosporina. [15] Ulteriori indagini rivelarono che, dopo la fosforilazione nella sua forma attiva in vivo, il fingolimod si lega ai recettori accoppiati alle proteine G per la sfingosina 1-fosfato (S1P). Il fingolimod riduce la conta dei linfociti nel sangue periferico, incluse le cellule T CD4+, T CD8+ e B. [20] Gli effetti sulla migrazione e il trafficking delle cellule hanno suggerito che il fingolimod potrebbe trovare applicazione nelle malattie autoimmuni come la SM. [20] Meccanismi di azione. Il fingolimod si lega a 4 dei 5 recettori S1P (S1P1, 3, 4 e 5) e possiede almeno 2 meccanismi di azione di cui possono beneficiare i malati di SM. In uno dei meccanismi, il fingolimod antagonizza funzionalmente i recettori S1P1, determinando la ritenzione dei linfociti T naive positivi per il recettore 7 (CCR7) per le chemochine e dei precursori dei linfociti T di memoria centrale all interno dei linfonodi, prevenendone l infiltrazione nel sistema nervoso centrale (SNC), dove potrebbero causare danni infiammatori. Per contro, le cellule T effettrici tardive e di memoria effettrice CCR7-negative, necessarie per la difesa dagli antigeni estranei e dalle cellule cancerogene, sono in certa misura risparmiate dal fingolimod. [20] Per quanto riguarda il secondo meccanismo, il fingolimod, che attraversa efficacemente la barriera emato-encefalica, può avere un effetto diretto su astrociti, oligodendrociti, neuroni, cellule della microglia e dendritiche, tutti espressione dei recettori S1P. Questi effetti diretti sul SNC possono essere neuroprotettivi, promuovendo potenzialmente la preservazione della mielina e prevenendo la neurodegenerazione, come indicato dagli studi condotti sugli animali. [21] Studi di sperimentazione clinica di fase 3. Uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, del fingolimod orale in 1272 pazienti con RRMS (FREEDOMS) ha dimostrato tassi annualizzati di recidive nell arco di 2 anni di 0,40 con il placebo, 0,18 con 0,5 mg/d di fingolimod e 0,16 con 1,25 mg/d di fingolimod, rappresentando una riduzione relativa rispettivamente del 54% e del 60% per entrambi i dosaggi (P <0,001 per l uno o l altro dosaggio rispetto al placebo). [22] La progressione della disabilità confermata a tre mesi dopo 2 anni, intesa come endpoint secondario chiave, è stata osservata nel 24,1% con il placebo, 17,7% con 0,5 mg/d di fingolimod e 16,6% con 1,25 mg/d di fingolimod, rappresentando riduzioni relative del rapporto di rischio (HR) rispettivamente del 30% e 32% in entrambi i gruppi del fingolimod rispetto al placebo (P =0,02 per l uno o l altro dosaggio di fingolimod rispetto al placebo). Entrambi i dosaggi di fingolimod si sono rivelati superiori al placebo per tutte le misure RMI segnalate a 24 mesi (da P <0,001 a P =0,03), inclusa l atrofia cerebrale (P <0,001 per entrambi i dosaggi di fingolimod rispetto al placebo). Nello studio FREEDOMS non vi era squilibrio nella presenza di lesioni RMI captanti gadolinio al basale. Gli eventi avversi hanno incluso bradicardia e blocco della conduzione atrioventricolare al momento della prima dose, enzimi epatici elevati, ipertensione ed edema maculare. Un secondo studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, condotto principalmente negli Stati Uniti (FREEDOMS II), i cui risultati sono stati presentati nel 2012 in occasione di convegni medici, ha valutato i dosaggi di fingolimod di 0,5 o 1,25 mg/d rispetto al placebo in 1083 pazienti con RRMS. [23] A distanza di 2 anni, il tasso annualizzato di recidive era di 0,40 per il placebo, 0,21 per 0,5 mg/d e 0,20 per 1,25 mg/d di fingolimod (P <0,001 per l una o l altra dose rispetto al placebo). Contrariamente allo studio FREEDOMS I, non vi è stata alcuna riduzione significativa nella progressione confermata della disabilità con l una o l altra dose. Il fingolimod ha tuttavia ridotto significativamente l alterazione del volume cerebrale, l attività infiammatoria e il carico di malattia alla RMI rispetto al placebo. [24] Gli eventi avversi verificatisi con maggiore frequenza nei gruppi del fingolimod rispetto al gruppo del placebo includevano carcinoma delle cellule basali, infezioni da herpes zoster, ipertensione, linfopenia, leucopenia, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, bradicardia sintomatica e blocco cardiaco di secondo grado. Pg.4

5 Nello studio testa a testa TRANSFORMS di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 mesi, eseguito su 1292 pazienti con RRMS, i dosaggi di fingolimod 0,5 mg/d e 1,25 mg/d sono stati messi a confronto con iniezioni intramuscolari s ettimanali di interferone β-1a (30 μg) con modalità di trattamento double-dummy. [25] Il tasso annualizzato di recidive è stato di 0,33 per il gruppo trattato con interferone, 0,16 per il fingolimod 0,5 mg/d e 0,20 per il fingolimod 1,25 mg/d (P <0,001 per l uno o l altro dei dosaggi di fingolimod). In questo studio della durata di 1 anno non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi per quanto riguarda la progressione della disabilità. Le lesioni in T2 nuove o allargate evidenziate dalla RMI, le lesioni in T1 captanti il gadolinio (Gd) e l atrofia cerebrale nel corso di 1 anno erano significativamente inferiori in entrambi i gruppi del fingolimod rispetto al gruppo trattato con interferone β-1a. Vi sono stati 2 casi di encefalite primaria da virus varicella-zoster ed herpes simplex a disseminazione fatale nel gruppo del fingolimod a dose elevata. Per il resto, gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati nello studio FREEDOMS II. Ricerca corrente. Un programma di ricerca clinica sul fingolimod attualmente in corso include uno studio multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con PPMS, con data primaria di completamento prevista per il mese di settembre del 2014 (INFORMS), nonché sperimentazioni su neurite ottica, sclerosi amiotrofica laterale, sindrome di Rett e altre indicazioni. Sono anche in corso svariati studi osservazionali sulla sicurezza nei pazienti con SM, incluso un registro globale sulla gravidanza [26]. Indicazioni. Alla data di questo documento (aprile 2014), il fingolimod 0,5 mg come terapia di prima linea, per via orale una volta al giorno, per i pazienti con forme di SM recidivanti o recidivanti-remittenti è stato approvato (in ordine cronologico) in Russia, Stati Uniti, Emirati Arabi Uniti (tutti e 3 nel 2010), Svizzera, Australia e oltre 30 altri Paesi. In Canada e nell Unione Europea, il fingolimod è stato approvato nel 2011 soltanto per i pazienti con RRMS altamente attiva; la stessa decisione è stata presa in pochi altri Paesi. Al gennaio del 2014, l esperienza clinica includeva oltre pazienti con oltre anni-paziente. [27] Controindicazioni. Il fingolimod non deve essere prescritto ai pazienti con infarto miocardico recente, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca scompensata che richiede ospedalizzazione, insufficienza cardiaca di Classe III/ IV, precedenti o presenza di blocco atrioventicolare di secondo o terzo grado tipo Mobitz II, sindrome del seno malato (a meno che il paziente non sia portatore di pacemaker), intervallo QTc al basale 500 ms o trattamento con farmaci antiaritmici di classe Ia o III. [28] Poiché i dati ottenuti da studi sugli animali suggeriscono un rischio teratogeno (categoria C dell FDA), è consentito prescrivere il fingolimod alle donne in età fertile, che però dovranno usare metodi contraccettivi efficaci durante e per 2 mesi dopo il trattamento. [29] Teriflunomide Cenni storici. Il secondo farmaco orale per l RRMS a ottenere l approvazione della FDA è stato il teriflunomide, nel Il teriflunomide è un metabolita attivo del leflunomide, un farmaco di seconda linea dopo il metotrexato per l artrite reumatoide. [30] Il leflunomide fu originariamente scoperto da programmi su larga scala di analisi di composti, miranti a identificare pesticidi per l agricoltura, ma le sue proprietà antinfiammatorie vennero presto riconosciute. [31] Nell Unione Europea, il leflunomide è disponibile per il trattamento dell artrite reumatoide dal 1999 e per la psoriasi dal 2004, con un esperienza accumulata di oltre 2 milioni di anni-paziente. Un effetto avverso del leflunomide è che può causare grave disfunzione epatica; sono stati inoltre riscontrati effetti teratogeni negli esperimenti sugli animali, [30] sebbene tali effetti non siano stati ancora dimostrati sugli esseri umani. [31] Meccanismo di azione. Il teriflunomide inibisce la diidroorotato deidrogenasi, l enzima limitante la velocità nella sintesi mitocondriale de novo delle pirimidine. [31] Il teriflunomide ha come bersaglio i linfoblasti che hanno un requisito elevato di pirimidine, ma risparmia i linfociti a riposo e a espansione omeostatica, che possono ottenere sufficiente pirimidina da una via di salvataggio separata. [31] A concentrazioni più elevate, il teriflunomide ha inoltre inibito le tirosin-chinasi e la cicloossigenasi 2 in vitro, causando l espressione alterata di molecole di adesione e citochine, che potrebbero possedere o meno rilevanza terapeutica in vivo. [31] Pg.5

6 Nuove terapie per la SM, parte 1: scienza e impatto delle terapie orali per la SM Studi di sperimentazione clinica di fase 3. Uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, del teriflunomide (TEMSO) in 1088 pazienti affetti da RRMS ha dimostrato un tasso annualizzato di recidive nell arco di 2 anni dello 0,54 per il placebo rispetto allo 0,37 per il teriflunomide 7 mg/d e dello 0,37 per il teriflunomide 14 mg/d, rappresentando una riduzione relativa del rischio rispettivamente del 31,2% e del 31,5% con entrambi i dosaggi di teriflunomide rispetto al placebo (P <0,001 per l uno o l altro dosaggio di teriflunomide). [32] La progressione confermata della disabilità a dodici settimane ha mostrato solo una tendenza statistica per una possibile riduzione con teriflunomide 7 mg/d (21,7% dei pazienti) rispetto al placebo (27,3%) (P =0,08), ma la progressione della disabilità si è ridotta in modo significativo rispetto al placebo con il dosaggio di teriflunomide 14 mg/d (20,2%, P =0,03). Dopo 108 settimane, l esito principale alla RMI di variazione nel volume totale delle lesioni in T2 era inferiore del 39,4% (P =0,03) con il dosaggio da 7 mg/d e inferiore del 67,4% (P =0,003) con il dosaggio 14 mg/d rispetto al placebo. [33] Le lesioni in T1 captanti il Gd risultavano significativamente ridotte con entrambi i dosaggi di teriflunomide rispetto al placebo (P <0,001 per entrambi i dosaggi), mentre l atrofia cerebrale non risultava influenzata significativamente dal teriflunomide (P =0,19 per 7 mg e P =0,35 per 14 mg rispetto al placebo). Gli eventi avversi hanno incluso diarrea, nausea, assottigliamento dei capelli che raramente ha causato l interruzione del trattamento, e un leggero aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, ma non sono stati riscontrati casi di disfunzione epatica grave. Un altro studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo (TOWER) ha dimostrato tassi annualizzati di recidive più bassi con teriflunomide 7 mg/d (0,39, P =0,0183) e teriflunomide 14 mg/d (0,32, P =0,001) rispetto al placebo (0,50) in 1169 pazienti con SM recidivante. [5] Analogamente ai risultati riscontrati nello studio TEMSO, il teriflunomide 14 mg/d ha abbassato significativamente il rischio di accumulo sostenuto di disabilità (riduzione relativa HR del 32%, P =0,0442), ma il dosaggio di 7 mg/d non ha dato risultati diversi da quelli del placebo. Gli endpoint di RMI non sono stati inclusi nello studio TOWER. Gli eventi avversi più comuni erano simili a quelli riscontrati nello studio TEMSO. TOPIC era uno studio di fase 3, della durata di 2 anni, controllato con placebo, condotto su 618 pazienti con un primo episodio clinico suggestivo di SM (sindrome clinicamente isolata). [34] Il teriflunomide, sia a 7 mg/d che a 14 mg/d, ha ridotto significativamente il rischio di conversione a SM clinicamente definita: placebo (35,9%), teriflunomide 7 mg/d (27,6%, P =0,0271), teriflunomide 14 mg/d (24,0%, P =0,0087). Entrambi i dosaggi hanno ridotto significativamente il rischio di nuove recidive e di nuove lesioni in T2 alla RMI. Nel complesso, il profilo degli effetti avversi ha confermato i risultati ottenuti negli studi TEMSO e TOWER. Nello studio comparativo di fase 3 TENERE (con esaminatore in cieco), condotto su 324 pazienti con SM recidivante, il tasso annualizzato di recidive come endpoint secondario non ha differito significativamente fra teriflunomide 14 mg/d (0,26) e interferone β-1a (44 μg) (0,22, P =0,6); tuttavia, il tasso annualizzato di recidive era significativamente più elevato nei pazienti sottoposti a trattamento con teriflunomide 7 mg/d (0,41) rispetto all interferone β-1a (P =0,03). [35] L endpoint primario composito, ovvero il tempo al fallimento del trattamento, definito dalla prima occorrenza di una recidiva confermata o dall interruzione permanente del trattamento per qualsiasi causa, non ha differito fra i 3 gruppi di trattamento. Ricerca corrente. La ricerca clinica in corso con il teriflunomide continua a essere focalizzata sulla SM con studi su farmacocinetica, efficacia e sicurezza, effetti sulle cellule immunitarie, patologia cerebrale e altre indagini (clinicaltrials.gov). Sono inoltre in corso programmi osservazionali sulla sicurezza e a partire da giugno del 2014 inizierà la raccolta di dati per un registro internazionale sulla gravidanza richiesto dall EMA. [36] Indicazioni. Il teriflunomide in monosomministrazione giornaliera è approvato dall FDA per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla. Nell Unione Europea, il teriflunomide è approvato per gli adulti affetti da RRMS. Altri Paesi con approvazione corrente includono Argentina, Australia, Colombia, Canada, Messico, Venezuela e Corea del Sud. Ad aprile 2014 il farmaco è stato somministrato ad oltre pazienti colpiti da SM. [37] Pg.6

7 Controindicazioni. Il teriflunomide reca un avvertenza speciale dell FDA (Black Box Warning) per insufficienza epatica, basata sull esperienza con il suo farmaco progenitore, il leflunomide. [38] Fino ad oggi, non sono stati segnalati casi di grave insufficienza epatica con il teriflunomide; esso è tuttavia controindicato nei pazienti con preesistente insufficienza epatica grave. Il teriflunomide reca un avvertenza speciale (Black Box Warning) anche in merito alla teratogenicità, ed è controindicato in gravidanza (categoria X dell FDA). [38] Il farmaco ha mostrato teratogenicità negli animali, ma l esperienza molto limitata negli esseri umani non ha ancora rivelato un potenziale teratogeno. Il teriflunomide ha un emivita lunga (circa 2 settimane) che può causare livelli sierici misurabili di teriflunomide fino a due 2 anni dalla cessazione del trattamento. Di conseguenza, le pazienti che rimangono incinte mentre sono in terapia con teriflunomide devono interrompere immediatamente l assunzione del farmaco, ricevere un consulto e sottoporsi a eliminazione accelerata mediante colestiramina o carbone attivo fino a raggiungere una concentrazione verificata di teriflunomide nel plasma inferiore a 0,02 µg/ml. [38] Dimetil fumarato (DMF) Cenni storici. Il DMF, un estere dell acido fumarico noto anche come BG-12, è stato approvato per la prima volta nel 2013 come farmaco orale per il trattamento della RRMS. Gli esteri dell acido fumarico vengono usati per il trattamento della psoriasi sin dal 1959 e sono il trattamento impiegato più frequentemente per la psoriasi grave in Germania, dove sono stati formalmente approvati per questa indicazione nel [39] Piuttosto che una miscela di esteri dell acido fumarico, così come viene usato in Germania, il DMF è un derivato singolo del fumarato. [39] Il DMF viene sottoposto a rapido metabolismo di primo passaggio che produce monometil fumarato, anch esso farmacologicamente attivo. [40] Il DMF ha trovato impiego in passato come agente biocida nelle calzature e nei mobili, ma è stato bandito dall Unione Europea per questa finalità a causa del suo elevato potenziale di provocare dermatite da contatto anche a basse concentrazioni. [41] Meccanismo di azione. Il DMF innesca l attivazione della via di risposta antiossidante del fattore nucleare 1 (eritroide-derivato 2)- like 2 (Nrf2), che in teoria combatte la neuroinfiammazione, la neurodegenerazione e lo stress ossidativo tossico. [42] Il DMF inibisce inoltre la via del fattore nucleare K B, bloccando in tal modo le funzioni cellulari indotte dal fattore di necrosi tumorale α, inclusi i suoi effetti proinfiammatori. [39] Studi di sperimentazione clinica di fase 3. In uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo (DEFINE), svolto su 1237 pazienti con RRMS, la proporzione stimata di pazienti recidivanti durante i 2 anni dello studio è stata significativamente inferiore con DMF 240 mg somministrato due volte al giorno (27%) e DMF somministrato tre volte al giorno (26%) rispetto al placebo (46%, P <0,001 per l uno o l altro dosaggio), che era l endpoint primario. [42] Il tasso annualizzato di recidive a 2 anni era dello 0,36 per il placebo, 0,17 per DMF 240 mg due volte al giorno e 0,19 per DMF 240 mg tre volte al giorno, il che corrispondeva a una riduzione relativa con il DMF di rispettivamente il 53% e il 48% (P <0,001 per l una o l altra dose). Degno di nota è stato però un forte squilibrio al basale in merito alla presenza di lesioni captanti il Gd alla RMI nei pazienti che ricevevano placebo invece che DMF. Fra i pazienti sottoposti a RMI (placebo, n=180; DMF due volte al giorno, n=176), il 30% in più di pazienti nel braccio del placebo presentava lesioni captanti il Gd alla RMI al basale; la presenza di tali lesioni è un provato fattore predittivo di recidive future. Inoltre, e in contrasto con i precedenti studi sulla RRMS, per l inclusione nello studio DEFINE non era necessario che si fossero avute recidive cliniche negli ultimi 12 mesi. Di conseguenza, è legittimo affermare che nello studio DEFINE i pazienti che ricevevano placebo avevano un attività di malattia infiammatoria più elevata al basale rispetto a quelli che ricevevano DMF, possibilmente causando una distorsione dei risultati a favore del DMF. Entrambi i dosaggi di DMF hanno ridotto il tasso confermato a 12 settimane di progressione della disabilità, che era del 27% nel gruppo del placebo, 16% nel gruppo che assumeva il DMF due volte al giorno (P =0,005) e 18% nel gruppo che lo assumeva tre volte al giorno (P =0,01), il che corrisponde a una riduzione relativa HR di, rispettivamente, 38% e 34%. Per contro, nessuno dei due dosaggi di DMF ha mostrato un effetto significativo sulla progressione confermata della disabilità a 24 settimane rispetto al placebo. Il numero di lesioni captanti il Gd e di lesioni iperintense ponderate in T2 nuove o allargate, si è ridotto con entrambi i dosaggi di DMF rispetto al placebo (P <0,001 per l una o l altra dose). È tuttavia opportuno notare che il numero di lesioni captanti il mezzo di contrasto al basale era maggiore del 30% nel gruppo del placebo, il che può avere causato una sovrastima dell effetto del trattamento con il DMF. È stato notato un effetto inconsistente sull atrofia cerebrale nell arco di 2 anni; si è verificata una riduzione significativa soltanto con il dosaggio più basso (P =0,02) e non con il dosaggio più alto. [43] In una valutazione sulla qualità della vita correlata allo stato di salute, i punteggi riassuntivi della componente fisica del modulo breve SF-36 (Short Form-36) hanno favorito il DMF rispetto al placebo (P <0,001 per l uno o l altro dosaggio). [44] Pg.7

8 Nuove terapie per la SM, parte 1: scienza e impatto delle terapie orali per la SM Gli eventi avversi nello studio DEFINE hanno incluso rossore, diarrea, nausea, dolore nella parte alta dell addome, abbassamento della conta linfocitaria, livelli elevati di aminotransferasi nelle cellule epatiche e proteinuria. Il rossore e i sintomi gastrointestinali sono diminuiti durante i primi mesi del trattamento. Tuttavia, sebbene ci sia stata una diminuzione dell incidenza dei sintomi gastrointestinali e del rossore nell arco di vari periodi di trattamento, la prevalenza di questi effetti avversi non si è ridotta altrettanto marcatamente. [41] La prevalenza complessiva del rossore era del 31% durante il primo mese; il tasso è passato al 24% nel secondo mese e nel corso dei mesi successivi, se si è abbassato, lo ha fatto solo leggermente. In 3 degli eventi di rossore grave, i pazienti hanno necessitato di ospedalizzazione e trattamento con corticosteroidi endovenosi. La prevalenza complessiva dei sintomi gastrointestinali per i pazienti che ricevevano DMF due volte al giorno è stata del 22% nel primo mese, 17% durante il secondo mese e compresa fra il 6% e il 12% nei mesi successivi. Sebbene i tassi complessivi dei pazienti che hanno interrotto il trattamento fossero comparabili fra i gruppi del placebo e del DMF, il numero dei pazienti che riceveva DMF e che ha interrotto il trattamento a causa di vampate di rossore o sintomi gastrointestinali è stato 3 volte più alto; i pazienti che ricevevano placebo hanno interrotto più frequentemente il trattamento a causa di progressione della malattia. L incidenza di rossore e sintomi correlati è stata 5 volte più alta nel gruppo DMF rispetto ai pazienti trattati con placebo e ai pazienti trattati con GA. Data la natura parzialmente transitoria di questi effetti avversi, è importante istruire i pazienti e monitorarli attentamente, in particolare durante le prime settimane di trattamento, al fine di assicurare l aderenza alla terapia. In un altro studio randomizzato di fase 3, controllato con placebo (CONFIRM), 1430 pazienti con RRMS hanno ricevuto DMF 240 mg due volte al giorno, DMF 240 mg tre volte al giorno, placebo o iniezioni sottocutanee giornaliere di GA (20 mg) quale comparatore attivo di riferimento rispetto al placebo. [45] Lo studio non è stato previsto per testare la superiorità o non inferiorità del DMF rispetto al GA. Il tasso annualizzato di recidive è stato dello 0,40 nel gruppo del placebo e inferiore in tutti e 3 i gruppi attivi: DMF 240 mg due volte al giorno (0,22, P <0,001), DMF 240 mg tre volte al giorno (0,20, P <0,001) e GA (0,29, P =0,01). Non c è stato squilibrio nella distribuzione delle lesioni captanti il Gd alla RMI al basale nello studio CONFIRM, dove la somministrazione di DFM due volte al giorno ha ridotto il tasso di recidive del 44% rispetto al placebo. L analisi dei sottogruppi di entrambi gli studi, DEFINE e CONFIRM, ha rivelato che il DMF ha avuto un effetto minore sulle recidive nei pazienti con punteggi EDSS più elevati al basale, nei pazienti non naive al trattamento e nei pazienti di almeno 40 anni di età. Ciononostante, è stata dimostrata una riduzione consistente nei tassi di recidive in quella quota limitata di pazienti con precedente attività elevata di malattia. Una possibile riduzione del rischio relativo nella progressione confermata della disabilità a 12 settimane non ha raggiunto un livello statisticamente significativo per alcuno dei trattamenti attivi: DMF due volte al giorno (-21%, P =0,25), DMF tre volte al giorno (-24%, P =0,20) o GA (-7%, P =0,70). Tutti e 3 i trattamenti attivi hanno causato una diminuzione del numero delle lesioni iperintense ponderate in T2, nuove o allargate, alla RMI rispetto al placebo (P <0,001 per tutti) nonché delle nuove lesioni ipointense ponderate in T1 (P <0,001 per l uno o l altro dosaggio di DMF e P =0,002 per GA). Per contro, l atrofia cerebrale non segnalata né nello studio CONFIRM né nello studio DEFINE non è stata significativamente più bassa rispetto al placebo in alcuno dei 3 bracci di trattamento attivo. [46] Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati nello studio DEFINE. I pazienti trattati con placebo tendevano ad avere un abbassamento nei punteggi delle sottoscale dell SF-36, mentre i pazienti trattati con DMF e GA avevano generalmente un miglioramento o rimanevano stabili. [47] Ricerca corrente. La ricerca clinica corrente si concentra principalmente su farmacocinetica, popolazioni speciali, tollerabilità e uso di DMF nell RRMS e nella psoriasi. Sono inoltre in corso studi osservazionali sulla sicurezza e un registro mondiale sull esposizione al farmaco durante la gravidanza. Indicazioni. Il DMF è approvato dalla FDA e in Australia per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla negli adulti. Nell Unione Europea e in Canada, il DMF è approvato per il trattamento dei pazienti affetti da RRMS. In Europa, al mese di marzo 2014, il farmaco è commercializzato soltanto in Germania. Al mese di settembre 2013, circa pazienti in tutto il mondo erano stati trattati con DMF, inclusi pazienti in studi post-marketing, in studi di sperimentazione clinica e partecipanti a programmi di distribuzione gratuita di farmaci. [48] L acido fumarico può causare PML? Alla data di questo documento, sono stati segnalati 4 casi di PML in pazienti con psoriasi, in associazione con prodotti contenenti acido fumarico. Almeno 3 di questi pazienti erano affetti da linfopenia grave e prolungata prima di ammalarsi di PML. Fino ad ora, non sono stati segnalati casi di PML nei malati di SM trattati con DMF. La diminuzione dei valori della conta dei linfociti negli studi di fase 3 DEFINE e CONFIRM ha mostrato una fase di plateau fino alla settimana 96 inclusa. [42,45] Alla luce di questi dati, può essere consigliabile monitorare costantemente la conta dei linfociti al fine di identificare precocemente i pazienti con SM trattati con DMF che possono correre il rischio di ammalarsi di PML. Pg.8

9 Controindicazioni. Il foglietto illustrativo del DMF non elenca controindicazioni assolute, ma può essere prudente non prescrivere questo farmaco ai pazienti con infezioni gravi. [53] Dato che il DMF può causare linfopenia, è opportuno eseguire un emocromo prima del trattamento e ripeterlo con regolarità, come suggerito dalle informazioni di prescrizione. Se nel corso del trattamento dovesse insorgere una linfopenia grave, probabilmente si manifesterà durante i primi mesi della terapia. Non vi sono effetti teratogeni noti negli esseri umani, ma negli animali sono stati osservati effetti avversi (categoria C). Altri agenti orali testati in fase 3 e fase 2 Azatioprina. L azatioprina, un analogo dei nucleosidi purinici, è stata approvata in Germania nel 2000 come agente di seconda linea per l RRMS, ma non è stata sottoposta a indagini complete secondo gli standard correnti. Negli Stati Uniti, l azatioprina è approvata per la prevenzione del rigetto nell omotrapianto renale e per la gestione dell artrite reumatoide attiva. [54] Cladribina. L accumulo intracellulare del metabolita attivo della cladribina, la 2-clorodeossiadenosina trifosfato, altera il metabolismo cellulare, inibisce la sintesi e la riparazione del DNA e conduce all apoptosi. [55] La sua predilezione per i linfociti causa rapide riduzioni delle cellule T CD4+ e CD8+ e delle cellule B CD19+, risparmiando in certa misura le altre cellule del sistema immunitario. La cladribina riduce inoltre le citochine proinfiammatorie, le chemochine, l espressione delle molecole di adesione e la migrazione delle cellule mononucleate. [55] Lo studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo (CLARITY) di 2 dosi di cladribina (3,5 mg/kg o 5,25 mg/ kg) in 1326 pazienti con RRMS ha ridotto significativamente i tassi di recidive, il rischio di progressione della disabilità e le misure di attività di malattia alla RMI. [55] Gli eventi avversi degni di nota hanno incluso linfocitopenia (21,6% nel gruppo a dosaggio basso e 31,5% nel gruppo a dosaggio alto) ed herpes zoster (8 pazienti nel gruppo a dosaggio basso e 12 pazienti nel gruppo a dosaggio alto rispetto a nessun paziente nel gruppo del placebo). La cladribina orale ha anche ritardato significativamente la diagnosi di SM nei pazienti con un primo evento clinico demielinizzante in uno studio randomizzato di fase 3 in doppio cieco (ORACLE). [56] Sebbene inizialmente approvata in Russia e Australia, la cladribina venne respinta dalla FDA e dall EMA principalmente per problemi di aumento delle infezioni opportunistiche e delle malignità. [56] Lo sponsor ne ha successivamente interrotto lo sviluppo. Laquinimod. Laquinimod è un derivato orale chinolina-3-carbossiammide del roquinimex, in precedenza valutato in studi di fase 3 quale trattamento per la SM, ma ritirato a causa di eventi avversi immuno-mediati gravi, tra cui sierosite, pericardite e infarto miocardico. [16,57] Laquinimod venne sviluppato con la speranza che offrisse un profilo di sicurezza migliore rispetto al roquinimex. È stato osservato che il laquinimod riduce gli infiltrati di cellule infiammatorie nel SNC, riduce la demielinizzazione e previene la perdita assonale. Sebbene il suo esatto meccanismo di azione, incluso il target molecolare, non sia noto, il laquinimod limita la migrazione dei linfociti nel SNC e riduce la risposta proinfiammatoria degli astrociti. [16] La sua capacità di contrastare l atrofia cerebrale suggerisce un possibile effetto neuroprotettivo. In uno studio randomizzato di fase 3 in doppio cieco (ALLEGRO), 1106 pazienti con RRMS hanno ricevuto laquinimod orale 0,6 mg/d o placebo per 2 anni. [57] Il gruppo del laquinimod ha avuto un tasso annualizzato di recidive inferiore 0,30 rispetto a 0,39 del gruppo del placebo (P =0,002 dopo rettifica per le variabili al basale) corrispondente a una riduzione relativa HR del 23%. Il gruppo del laquinimod ha anche avuto un rischio ridotto di progressione confermata della disabilità a 3 mesi (11,1%) rispetto al gruppo del placebo (15,7%) (P =0,01 dopo rettifica per le variabili al basale). Le misure alla RMI del numero cumulativo di lesioni captanti il Gd e di lesioni nuove o allargate sulle immagini ponderate in T2 erano minori per il gruppo del laquinimod rispetto al gruppo del placebo (P <0,001 per entrambi dopo rettifica). Inoltre, l atrofia cerebrale era meno pronunciata nei pazienti trattati con laquinimod (P <0,001 dopo rettifica). Nei risultati dello studio ALLEGRO non sono state segnalate analisi non rettificate. [57,58] Ventiquattro pazienti (5%) trattati con laquinimod hanno manifestato aumenti transitori dei livelli di alanina aminotransferasi di oltre 3 volte più alti del limite superiore del range di normalità, rispetto a otto pazienti (2%) nel gruppo del placebo, con aumenti di oltre 5 volte più alti del limite superiore del range di normalità, equamente distribuiti tra i gruppi. Gli eventi avversi che si sono manifestati in almeno 2 pazienti del gruppo del laquinimod e che si sono verificati con maggiore frequenza rispetto al gruppo del placebo hanno incluso diarrea, nausea, dolore addominale, infezione delle vie urinarie, sinusite, appendicite (5 pazienti laquinimod, 1 paziente placebo), tosse, mal di schiena, artralgia e insonnia. Pg.9

10 Nuove terapie per la SM, parte 1: scienza e impatto delle terapie orali per la SM Uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo (BRAVO), del laquinimod 0,6 mg/d in 1331 pazienti con RRMS, ha incluso un terzo braccio di riferimento (con esaminatore in cieco) di interferone β-1a intramuscolare (30 μg una volta alla settimana) a fini di confronto descrittivo. [59] I dati non rettificati dello studio BRAVO, presentati come notizie dell ultima ora (Late Breaking News) al Congresso 2011 ECTRIMS/ACTRIMS, hanno mostrato soltanto una tendenza statistica verso una differenza nel tasso annualizzato di recidive tra laquinimod e placebo, ovvero l endpoint primario (riduzione relativa per il laquinimod -18%, P = 0,075). [60] Tuttavia, dopo la correzione delle differenze al basale tra i gruppi di trattamento nel volume delle lesioni in T2 e la percentuale dei pazienti con lesioni captanti il Gd, un analisi rettificata ha dimostrato che il laquinimod ha ridotto significativamente il tasso annualizzato di recidive allo 0,29 rispetto allo 0,37 per il placebo (P =0,026). Al basale, il 16% in meno dei pazienti nel gruppo del placebo avevano lesioni captanti il Gd alla RMI rispetto al gruppo del laquinimod. Analogamente, il laquinimod ha mostrato solamente una significatività borderline per una riduzione del progresso della disabilità, con soltanto il 13% dei pazienti trattati con placebo con progressione confermata rispetto al 10% dei pazienti trattati con laquinimod (riduzione HR -31%, P =0,063). L atrofia cerebrale alla RMI risultava ridotta significativamente del -28% rispetto al placebo (P <0,001). Gli eventi avversi erano simili a quelli osservati nello studio ALLEGRO. Non vi sono state infezioni opportunistiche né malignità potenzialmente letali. [16] L interferone β-1a ha ridotto significativamente il tasso annualizzato di recidive allo 0,27 rispetto allo 0,37 per il placebo (P =0,002). L interferone β-1a non ha avuto un effetto significativo rispetto al placebo per quanto riguarda il rischio di progressione della disabilità o atrofia cerebrale. Al momento è in corso un terzo studio di fase 3 denominato CONCERTO, che includerà circa 1800 pazienti per un periodo massimo di 24 mesi, e che include un braccio con laquinimod a 1,2 mg/d oltre a un braccio a 0,6 mg/d e a un braccio con placebo. ARPEGGIO, uno studio di fase 2 su 500 pazienti con PPMS, è attualmente in fase di pianificazione. Agenti testati in fase 2 Sono in fase di sviluppo nuovi agonisti del recettore S1P con una più alta selettività ai sottotipi del recettore rispetto al fingolimod. Questi composti di prossima generazione includono siponimod, ponesimod, KRP-203, ONO-4641, RPC1063, CS-0777 e GSK [61] Siponimod modula selettivamente i recettori S1P1 e S1P5, ma risparmia S1P2, -3 e -4. Questo profilo può essere particolarmente vantaggioso, poiché S1P1 e S1P5 sono coinvolti nell astrogliosi, la sopravvivenza delle cellule, la modulazione dei processi degli oligodendrociti e la migrazione delle cellule T al SNC. L efficacia e la sicurezza di siponimod per la SPMS sono attualmente in fase di esame nello studio di fase 3 EXPAND. [61] Anche ONO-4641 è un modulatore selettivo dei recettori S1P1 e S1P5. In uno studio di fase 2 della RRMS (DreaMS), ONO-4641 ha provocato una diminuzione delle lesioni cerebrali alla RMI. [61] Sono necessari ulteriori studi clinici per determinare se i modulatori selettivi del recettore S1P offrono un vantaggio di sicurezza rispetto al fingolimod. [62] Infine, firategrast, un inibitore orale dell integrina α-4, ha dimostrato di essere piuttosto promettente in uno studio randomizzato di fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti affetti da RRMS, ma a questo punto non è ancora stato avviato lo studio di fase 3. [63] L impatto dei nuovi agenti orali sul trattamento della SM L aggiunta recente di 3 nuove DMT orali fingolimod, teriflunomide e DMF ha ampliato notevolmente le opzioni di trattamento dei malati di RRMS. È tuttavia necessario tenere presenti i rischi e i benefici relativi di questi agenti al momento di selezionare il trattamento per il singolo paziente. Efficacia. Sebbene vi siano pochi confronti diretti testa a testa tra gli agenti orali e le DMT parenterali per la SM, i dati di efficacia ricavati da questi studi possono essere istruttivi. I pazienti con RRMS trattati con fingolimod hanno avuto un tasso annualizzato di recidive significativamente più basso e meno atrofia cerebrale rispetto a quelli trattati con interferone β-1a intramuscolare, come risulta dallo studio testa a testa TRANSFORMS della durata di 1 anno, con modalità di trattamento double-dummy. [25] Lo studio CONFIRM non era stato ideato per confrontare direttamente l efficacia di DMF e GA; tuttavia, un numero di misure sono sembrate favorire il DMF, sebbene quest ultimo non abbia dimostrato di essere migliore del placebo per alcuni aspetti chiave. [44] Nello studio TENERE con esaminatore in cieco, teriflunomide 14 mg/d era comparabile all interferone β-1a in termini di tasso annualizzato di recidive e tempo al fallimento della terapia, mentre il tasso di recidive è stato significativamente più alto nei pazienti trattati con teriflunomide 7 mg/d. [35] Sebbene il laquinimod non abbia ridotto significativamente il tasso annualizzato di recidive rispetto al placebo, nello studio BRAVO ha mostrato un effetto terapeutico significativo sull atrofia cerebrale; per converso, l interferone β-1a intramuscolare ha ridotto significativamente il tasso di recidive, ma non l atrofia cerebrale, rispetto al placebo. Questo studio non era stato ideato per determinare la superiorità o non inferiorità del laquinimod rispetto all interferone β-1a. Sono necessari ulteriori dati comparativi al fine di poter stratificare chiaramente l efficacia relativa dei farmaci orali e iniettabili. Pg.10

11 Sicurezza e tollerabilità. Sebbene gli interferoni iniettabili e il GA abbiano precedenti comprovati di sicurezza, i loro modesti benefici terapeutici possono essere compromessi dalla mancanza di aderenza. Gli agenti orali da assumere una volta al giorno (ovvero fingolimod, teriflunomide) o due volte al giorno (DMF) hanno teoricamente il potenziale di migliorare l aderenza, eliminando il disagio causato dalle frequenti iniezioni. Ciononostante, possono verificarsi problemi di tollerabilità anche con i farmaci orali. Per esempio, possono verificarsi infezioni da herpes zoster con il fingolimod, disturbi gastrointestinali con il DMF e assottigliamento dei capelli con il teriflunomide. Inoltre, con ciascuno degli agenti orali si possono verificare effetti collaterali sistemici potenzialmente gravi. Sebbene tutti i farmaci orali siano stati studiati in almeno due studi di fase 3, l esperienza a lungo termine nel mondo reale rimane limitata. Inoltre, la teratogenicità costituisce un problema, poiché molti dei malati di SM sono donne in età fertile; fingolimod e DMF rientrano nella categoria C e il teriflunomide nella categoria X della FDA per la gravidanza. L esperienza molto limitata non ha ancora dimostrato un potenziale teratogeno di questi farmaci negli esseri umani. L interferone β è stato associato a un peso inferiore medio alla nascita, minore lunghezza media alla nascita e nascita prematura negli esseri umani, e rientra nella categoria C della FDA per la gravidanza. Il GA, per il quale sono pubblicamente disponibili meno dati sugli esseri umani rispetto all interferone β, rientra nella categoria B. [64] Non sono stati ancora descritti effetti teratogeni, né negli animali né negli esseri umani, con il GA, che al momento ha un esperienza di oltre 2 milioni di anni-paziente con SM (Teva Pharmaceuticals, comunicazione personale, marzo 2014). Conclusioni I nuovi agenti orali per la SM offrono aggiunte molte apprezzate all arsenale ormai consolidato delle DMT parenterali. Sia i farmaci più nuovi che quelli più vecchi comportano vantaggi e svantaggi. Dato che per i nuovi agenti orali non disponiamo ancora di dati di sicurezza nel lungo termine, sarà prudente monitorare l esperienza clinica che si sta accumulando, in termini di efficacia e di eventi avversi, al momento di prendere in considerazione l uso di questi farmaci nei nostri pazienti. Si dovrebbero includere quanti più pazienti possibile nei registri prospettici osservazionali volti a valutare la sicurezza. Dato il numero crescente di opzioni terapeutiche a disposizione, l identificazione di biomarcatori predittivi in grado di aiutare a individualizzare le decisioni terapeutiche è un esigenza preminente non ancora soddisfatta nel campo della gestione della SM. Messaggio personale. L autore desidera dedicare questo articolo a un familiare che soffre di RRMS e che dopo un esordio drammatico si sottopone con successo da 15 anni a un trattamento con un agente iniettabile di prima linea. Pg.11

12 Nuove terapie per la SM, parte 1: scienza e impatto delle terapie orali per la SM BIBLIOGRAFIA 1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372: Nylander A, Hafler DH. Multiple sclerosis. J Clin Invest. 2012;122: National MS Society. MS prevalence. About-the-Society/MS-Prevalence. Accessed March 24, World Health Organization. Mental health. Atlas: Multiple Sclerosis Resources in the World neurology/atlas_multiple_sclerosis_resources_2008/en/. Accessed March 24, Confavreux C, O Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13: Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain. 2006;129: Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. New Engl J Med. 2000;343: Kister I, Chamot E, Cutter G, et al. 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13 42. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. New Engl J Med. 2012;367: Arnold DL, Gold R, Kappos L, et al. Effect of BG-12 on brain atrophy and lesions volume: MRI results from the DEFINE study during first and second year of treatment. Paper presented at: 64th American Academy of Neurology Annual Meeting; April 21-28, 2011; New Orleans, LA. Abstract IN Kappos L, Gold R, Arnold DL, et al. Quality of life outcomes with BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: The DEFINE study. Mult Scler J. 2014;20: Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. New Engl J Med. 2012;367: Arnold D, Gold R, Kappos L, et al. Effect of BG-12 on brain atrophy and lesions volume: MRI results from the DEFINE study during first and second year of treatment. Paper presented at: 64th American Academy of Neurology Annual Meeting; April 21-28, 2011; New Orleans, LA. Abstract S Kita M, Fox RJ, Phillips JT, et al. Effects of BG-12 (dimethyl fumarate) on health-related quality of life in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: findings from the CONFIRM study. Mult Scler J. 2014;20: Biogen Idec, Inc. Personal communication. 49. Sweetser MT, Dawson KT, Bozic C. Manufacturer s response to case reports of PML. New Engl J Med. 2013;368: Buttmann M, Stoll G. Case reports of PML in patients treated for psoriasis. New Engl J Med. 2013;369: Ermis U, Weis J, Schulz JB. PML in a patient treated with fumaric acid. New Engl J Med. 2013;368: van Oosten BW, Killestein J, Wattjes MP. Case reports of PML in patients treated for psoriasis. N Engl J Med. 2013;369: Tecfidera [package insert]. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc; Imuran [package insert]. San Diego, CA; Prometheus Laboratories; May Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. New Engl J Med. 2010;362: Leist TP, Comi G, Cree BAC, et al. Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet Neurol [Epub ahead of print] 57. Comi G, Jeffery D, Kappos L, et al. Placebo-controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. New Engl J Med. 2012;366: Filippi M, Rocca MA, Pagani E, et al. Placebo-controlled trial of oral laquinimod in multiple sclerosis: MRI evidence of an effect on brain tissue damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry [Epub ahead of print] 59. Vollmer TL, Sorensen PS, Selmaj K, et al. A randomized placebo-controlled phase III trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. J Neurol [Epub ahead of print] 60. Vollmer TL, Soelberg Sorensen P, Arnold DL on behalf of the BRAVO Study Goup. A placebo-controlled and active comparator phase III trial (BRAVO) for relapsing-remitting multiple sclerosis. Paper presented at: 5th Joint Triennial Congress of the European and Americas Committees for Treatment and Research in Multiple Sclerosis; October 19-22; Amsterdam, The Netherlands. Late-breaking news abstract Bigaud M, Guerini D, Billich A, et al. Second generation S1P pathway modulators: research strategies and clinical developments. Biochimica et Biophysica Acta [Epub ahead of print] 62. Roberts E, Guerrero M, Urbano M, Rosen H. Sphingosine 1-phosphate receptor agonists: a patent review ( ). Expert Opin Ther Patents. 2013;23: Miller DH, Weber T, Grove R, et al. Firategrast for relapsing remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet Neurol. 2012;11: Lu E, Wang BW, Guimond C, et al. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology. 2012;79: Pg.13