Ruolo della calprotectina nelle malattie infiammatorie croniche intestinali dell età pediatrica

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1 a cura di Fortunata Civitelli Ruolo della calprotectina nelle malattie infiammatorie croniche intestinali dell età pediatrica Use of fecal calprotectin in paediatric inflammatory bowel disease management Monica Paci (foto) María Mantecón Barranco SOC Gastroenterologia e Nutrizione, Dipartimento Interdisciplinare Pediatrico, Ospedale Pediatrico Meyer, Firenze Key words Faecal calprotectin Inflammatory bowel disease Crohn s disease Ulcerative colitis Mucosal healing Abstract Given the impact of inflammatory bowel disease (IBD) in childhood, a reliable and timely diagnosis and an accurate follow-up is mandatory. Faecal calprotectin has been investigated as a surrogate marker of mucosal inflammation to reliably differentiate between IBD and non-organic disease and to assess disease activity better than clinical indices, serum markers and less invasive and cheaper than endoscopy. Introduzione Negli ultimi decenni la prevalenza di malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) in età pediatrica è aumentata in modo significativo nei paesi occidentali e in quelli in rapido sviluppo, come Cina, India e Paesi dell Est-asiatico e ad oggi il 25% delle MICI hanno un esordio in età pediatrica 1. Tali patologie si caratterizzano per la presenza di un processo infiammatorio cronico a livello di uno o più segmenti del tratto gastroenterico e per un decorso cronico-recidivante, estremamente variabile, costituito dall alternanza di fasi di remissione e riacutizzazione di malattia. Dato l impatto della malattia e della sua terapia, è auspicabile una diagnosi affidabile e tempestiva. Non esiste nessun sintomo o segno specifico di MICI e la diagnosi viene effettuata sulla base dell insieme di dati clinico-anamnestici e indagini laboratoristiche, endoscopiche, istologiche e di imaging. L endoscopia (ileocolonscopia ed esofagogastroduodenoscopia), associata all esame istologico dei campioni bioptici, è il gold standard per la diagnosi, tuttavia rappresenta una tecnica invasiva e costosa, soprattutto in età pediatrica, in cui è necessario ricorrere alla sedo-analgesia profonda. Per superare queste limitazioni, da tempo la ricerca si è incentrata sull individuazione di marcatori biologici in grado di aiutare nel processo diagnostico e nel monitoraggio dell attività di malattia: tra questi i markers fecali, in particolare la calprotectina, hanno assunto un ruolo sempre più rilevante. Indirizzo per la corrispondenza Monica Paci SOC Gastroenterologia e Nutrizione Dipartimento Interdisciplinare Pediatrico Ospedale Pediatrico Meyer viale Pieraccini 24, Firenze monica.paci@meyer.it La calprotectina fecale Vantaggi La calprotectina è una proteina della famiglia delle proteine leganti il Calcio S-100. Costituisce fino al 60% delle proteine citosoliche dei granulociti neutrofili e rappresenta il principale prodotto della loro degranula- 164 Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2017;IX: ; doi: /

2 Ruolo della calprotectina nelle malattie infiammatorie croniche intestinali dell età pediatrica zione; in minor concentrazione, è presente anche nei monociti e nei macrofagi. Viene liberata nell ambiente extra-cellulare dai neutrofili attivati o al momento della morte cellulare o in seguito all adesione endoteliale dei monociti 2. La presenza di infiammazione a livello intestinale determina la migrazione e la traslocazione dei neutrofili nella mucosa intestinale, con conseguente degranulazione e liberazione di calprotectina, che, quando è legata al calcio ha un elevatissima resistenza al calore ed alla proteolisi: queste proprietà le garantiscono un ottima stabilità a temperatura ambiente per 5-7 giorni 3. La sua concentrazione nelle feci correla direttamente con l entità dell infiltrato neutrofilo nella mucosa intestinale e quindi con la gravità dell infiammazione. Ne deriva che il principale vantaggio come marker è la sua specificità per il tratto intestinale. L esame è effettuato su un piccolo campione di feci utilizzando una tecnica immunoenzimatica quantitativa, ELISA (enzyme-linked immunosorbent assays), poco costosa (circa il 2% del costo della valutazione endoscopica completa 4 ) e soddisfa pertanto i criteri di test ideale: semplice, economico, sicuro, non invasivo, con buona accettazione da parte dei pazienti e del personale sanitario, oggettiva e affidabile. Tabella I. Cause di aumento del valore di calprotectina fecale. MICI Infezioni batteriche gastrointestinali Polipi Ragadi Neoplasie Uso di FANS Bambini età inferior 2 anni Uso prolungato PPI Svantaggi Lo svantaggio principale è rappresentato dal fatto che è un esame aspecifico e la sua concentrazione aumenta in seguito a svariati disturbi gastrointestinali che causano infiammazione o lesioni mucosali 3 (Tab. I). Ha pertanto un basso valore predittivo positivo a fronte di un elevato valore predittivo negativo: la sua positività necessita di inquadramento diagnostico da parte del clinico mentre la sua negatività è predittiva di assenza di lesioni mucosali e rende pertanto meno probabile la diagnosi di infiammazione intestinale 5. La calprotectina presenta inoltre una fisiologica variabilità in base all età, presentando valori più elevati nei bambini piccoli, soprattutto nei neonati e lattanti, rispetto ai bambini più grandi ed agli adulti 1, 3. Tuttavia, è stato dimostrato che il livello di cut-off suggerito per gli adulti in alcuni studi (> 50 mcg/g) può essere utilizzato anche per i bambini di età compresa tra 4 e 17 anni 6. Infine, alcuni studi avrebbero descritto una notevole variabilità tra le misurazioni in diversi campioni dello stesso giorno o in campioni di giorni consecutivi dello stesso paziente, ed anche variabilità all interno dello stesso campione, differenze attribuite a cambiamenti nella dieta o nell attività fisica 6. Confronto con marcatori sierici L accuratezza diagnostica della calprotectina fecale è notevolmente superiore ai marcatori sierici: la velocità di eritro-sedimentazione (VES) e la proteina C reattiva (PCR) hanno bassa specificità e sensibilità per l infiammazione intestinale e scarsa correlazione con i sintomi e gli indici di attività di malattia; gli anticorpi anti-saccharomyces cerevisiae (ASCA) e anti-citoplasma dei neutrofili con pattern perinucleare (panca), altamente specifici per la Malattia di Crohn (MC) e la Colite Ulcerosa (CU) rispettivamente, hanno però una sensibilità molto bassa. Numerosi studi invece hanno riportato per la calprotectina una sensibilità ed una specificità estremamente elevate (variabili dal 70 al 100% per entrambi i valori) per la diagnosi di MICI anche in età pediatrica. Inoltre rispetto ai marcatori sierici la calprotectina rappresenta un indice precoce rilevando l aumento dei leucociti a livello mucosale nelle fasi iniziali di infiammazione quando ancora i marcatori sierici possono risultare nella norma 5, 7. Utilità della Calprotectina Fecale nella pratica clinica In considerazione di quanto detto la calprotectina fecale gioca un ruolo importante sia nell iter diagnostico delle MICI sia nel monitoraggio dell attività di malattia come predittore della risposta al trattamento. Diagnosi di MICI La distinzione, all esordio, tra una MICI ed altre patologie intestinali (come la diarrea infettiva) o disturbi funzionali (come la sindrome dell intestino irritabile) può non essere facile per il pediatra. La sintomatologia che caratterizza l esordio di una MICI è frequentemente aspecifica e soprattutto nel caso della MC fino al 45% dei pazienti non presenta alterazioni dell alvo, il 25% presenta solo sintomi extraintestinali e il 30-40% una compromissione della crescita che può precedere, di mesi o di anni, come unico segno, l esordio della malattia. La tempestività nella diagnosi diventa ancor più cruciale proprio in età pediatrica dove il 165

3 M. Paci, M. Mantecón Barranco ritardo diagnostico più influenzare la crescita e la maturazione sessuale e dove sono frequenti casi severi che necessitano di rapida presa in carico 7. La calprotectina non permette una differenziazione tra diverse patologie organiche intestinali ma è molto utile nella diagnosi differenziale con i disturbi funzionali, che hanno una elevata prevalenza in età pediatrica 6, 7. Sappiamo che fino al 70% dei bambini e degli adolescenti che fanno riferimento a un centro di Gastroenterologia pediatrica per sospetta MICI in realtà non ha la malattia 8. La combinazione di sintomatologia suggestiva con un risultato positivo della calprotectina fecale aumenta la sensibilità di rilevare una MICI e permette di inviare ai Centri di Gastroenterologia pediatrica solo pazienti con elevato sospetto diagnostico. Parallelamente livelli normali di calprotectina escludono l infiammazione intestinale e possono far evitare ulteriori indagini invasive con beneficio sia per i pazienti (test meno invasivi) che per i medici (liste d attesa più brevi per l endoscopia) 8. Follow up delle MICI Le MICI sono caratterizzate dall alternanza di periodi di remissione e di recrudescenza con diversi gradi di infiammazione della mucosa. Le recidive sono difficili da prevedere e, nonostante le terapie, può persistere un grado di infiammazione subclinica nella parete intestinale, che ne aumenta il rischio 9. D altro canto, è noto anche che la presenza di sintomatologia clinica aspecifica, come il dolore addominale o l alvo diarroico, può non sempre essere segno di recidiva di malattia, infatti 1/3 dei pazienti con MICI soddisfano i criteri di Roma per la sindrome dell intestino irritabile 7. Negli ultimi anni la guarigione mucosale (mucosal healing, MH) è stata riconosciuta essere il principale obiettivo terapeutico. La remissione profonda con MH all inizio del trattamento è riconosciuta come il miglior predittore di esiti favorevoli a lungo termine negli adulti con MC 6 ed è stata associata ad una prolungata remissione clinica (percentuale di recidive inferiore nei pazienti con MH rispetto ai pazienti con infiammazione mucosale residua) e a tassi ridotti di ospedalizzazione e resezione chirurgica 7. Allo scopo di monitorare l attività di malattia e la risposta al trattamento sono stati sviluppati indici di attività di malattia come il Pediatric Crohn s Disease Activity Index (PCDAI), che utilizza una combinazione di sintomi, esami clinici e di laboratorio, ed il Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI), che utilizza solo parametri clinici. Mentre il PUCAI è l indice clinico di attività di malattia più rigoroso validato nel campo delle MICI e viene riportata in letteratura una sua stretta correlazione con l aspetto endoscopico 10, al contrario uno studio recente ha valutato il PCDAI come un indicatore insufficiente della gravità di malattia alla diagnosi e uno scarso predittore del successo terapeutico nel follow up 11. Parallelamente i valori di laboratorio che misurano i parametri infiammatori sistemici (leucociti, PCR, VES) mostrano bassa sensibilità e specificità e la correlazione con sintomi e indici di attività è scarsa, soprattutto per la CU. L esame endoscopico pertanto è sempre stato considerato il gold standard per la valutazione del grado di infiammazione mucosale ed esistono numerosi score endoscopici di attività sia per MC che per UC: resta però un esame invasivo, costoso e poco tollerato 7. Numerosi studi, pertanto, si sono concentrati sulla calprotectina fecale per valutare la sua correlazione con il grado di attività di malattia: è stato dimostrato che correla strettamente con l attività endoscopica ed è superiore alla PCR ed agli score di attività nell identificare l infiammazione mucosale. Nei pazienti con MICI in terapia la riduzione o negativizzazione della calprotectina è un accurato indicatore di MH 6, viceversa una calprotectina elevata può individuare pazienti apparentemente in remissione che presentano però infiammazione mucosale residua 7. Tale dato vale sia per la MC che per la CU, anche se alcuni studi rilevano maggiore correlazione per la CU. Inoltre il vantaggio della calprotectina aumenta se consideriamo l andamento di più misurazioni nel tempo piuttosto che la singola determinazione 7. Uno studio su 77 pazienti adulti con MC ha dimostrato per la calprotectina fecale una sensibilità del 70% ed una specificità del 92% nel predire malattia attiva endoscopicamente (Crohn s Disease Endoscopic Index of Severity, CDEIS 3), rispetto ad una sensibilità dello score di attività clinico CDAI (Crohn s Disease Activity Index) del solo 27% con una specificità però del 94% 7. Un altro studio ha correlato la calprotectina fecale con il Simple Endoscopic Score per la malattia di Crohn (SES-CD), mostrando una stretta correlazione tra i due indicatori rispetto a quella con PCR, leucociti e CDAI. Inoltre, la calprotectina fecale è stato l unico marcatore che discriminava in modo affidabile tra inattività e malattia lieve, moderata e altamente attiva 12. In un recente studio pediatrico 3 la calprotectina risultava elevata in tutti i pazienti con CU e riacutizzazione moderata o severa di malattia misurata con il PUCAI e risultava nella norma in solo il 4% delle riacutizzazioni lievi; nei pazienti con MC risultava eleva- 166

4 Ruolo della calprotectina nelle malattie infiammatorie croniche intestinali dell età pediatrica ta nel 96.7% delle riacutizzazioni moderate e nel 100% delle severe. Nello stesso studio il 40% dei pazienti con CU e più del 50% dei pazienti con MC senza sintomi clinici presentavano calprotectina alta, attribuita o ad una remissione endoscopica ancora non raggiunta o ad una incipiente riacutizzazione. Valori di calprotectina elevata infatti indicano un rischio maggiore di riacutizzazione di malattia entro i 12 mesi successivi 7 e possono pertanto suggerire la necessità di un ottimizzazione o escalation terapeutica. In relazione alla localizzazione di malattia alcuni autori descrivono una correlazione tra valori più elevati di calprotectina e maggiore estensione di malattia nella CU (pancolite rispetto a proctite) ma i dati non sono univoci; nella MC è descritta una correlazione con la sede di malattia in termini di aumento dei valori di calprotectina nelle localizzazioni coliche o ileocoliche e valori inferiori nelle malattie solo del piccolo intestino 3, ma non tutti gli studi concordano. Riguardo ai valori soglia, la maggior parte degli studi indica un cut off tra 50 e 100 mcg/g come significativo per la diagnosi di MICI ma valori maggiori (150 mcg/g) nel follow up della malattia; tuttavia appaiono necessari ulteriori studi prospettici che indaghino l outcome a lungo termine valutato sulla base della caprotectina 7. Gli stessi dati di correlazione positiva tra calprotectina e attività di malattia vengono riportati negli studi che valutano la risposta alla terapia: a 8 settimane dall inizio di anti-tnf alfa, usando un cut off di 200 mcg/g, la calprotectina ha una sensibilità dell 87% ed una specificità del 100% nel predire una malattia attiva (CDEIS 3) 7. Il quadro cambia però nell attacco severo di CU dove la calprotectina non si è rivelata essere un indicatore di risposta precoce al trattamento: la gestione terapeutica deve essere guidata in questo caso dal PUCAI. La calprotectina fecale misurata in 101 pazienti pediatrici con CU a 3 giorni dall inizio della terapia steroidea non correlava con la riduzione del PU- CAI 13, dato confermato anche in un recente studio su adulti dove la calprotectina non concordava con la risposta precoce (entro 1-2 settimane) alla terapia induttiva nella CU severa, probabilmente a causa della estrema variabilità intragiornaliera della stessa durante l infiammazione acuta 14. Ruolo nella MICI operata Uno studio recente ha valutato l accuratezza diagnostica della calprotectina nel predire la ricorrenza postchirurgica della MC pediatrica: la calprotectina risulta un utile marker anche in tale popolazione 15. Un recente studio multicentrico pediatrico raccomanda un monitoraggio endoscopico semestrale nei pazienti operati: l utilizzo della calprotectina può ridurre la necessità di tali controlli individuando precocemente quei pazienti con probabile ricorrenza postchirurgica che necessitano di cambiamenti terapeutici 15. La concentrazione di calprotectina diminuisce significativamente durante le prime settimane dopo l intervento chirurgico, anche se la possibile presenza di deiescenze chirurgiche o ascessi può rendere più complicata la sua interpretazione. Sono stati proposti vari cut off ma nella pratica clinica appare più utile valutare il trend dei valori di calprotectina nel post operatorio piuttosto che basarsi su singole rilevazioni 15. Anche nella CU operata con proctocolectomia restaurativa e J-pouch, la calprotectina correla significativamente con la presenza di pouchite. Bibliografia 1 Degraeuwe PLJ, Beld MPA, Ashorn M, et al. Faecal calprotectin in suspected paediatric inflammatory bowel disease. JPGN 2015;60: Aomatsu T, Yoden A, Matsumoto K, et al. Fecal calprotectin is a useful marker for disease activity in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2011;56: Krzesiek E. Fecal calprotectin as an activity marker of inflammatory bowel disease in children. 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5 M. Paci, M. Mantecón Barranco assessment of PCDAI, CRP, and fecal calprotectin. Inflamm Bowel Dis 2015;21: Schoepfer A.M, Beglinger C, Straumann A. Fecal calprotectin correlates more closely with the simple endoscopic score for Crohn s Disease (SES-CD) than CRP, blood leukocytes, and the CDAI. Am J Gastroenterol 2010; 105: Turner D, Leach ST, Mack D, et al. Faecal calprotectin, lactoferrin, M2-pyruvate kinase and S100A12 in severe ulcerative colitis: a prospective multicentre comparison of predicting outcomes and monitoring response. Gut 2010; 59: Toyonaga T, Kobayashi T, Nakano M, et al. Usefulness of fecal calprotectin for the early prediction of short-term outcomes of remission-induction treatments in ulcerative colitis in comparison with two-item patient reported outcome. PLoS One 2017;12: e Hukkinen M, Pakarinen M.P, Merras-Salmio L, et al. Fecal calprotectin in the prediction of postoperative recurrence of Crohn s disease in children and adolescents. J Pediatr Surg 2016;51: La calprotectina fecale è un accurato marcatore di infiammazione intestinale ed è utile quindi nel differenziare patologie intestinali organiche (come le MICI) da disturbi funzionali (come la sindrome del colon irritabile). Nell inquadramento di pazienti con sintomi gastrointestinali aspecifici la negatività della calprotectina fecale rende improbabile la diagnosi di infiammazione mucosale e può far evitare quindi il ricorso all endoscopia. I livelli di calprotectina fecale nel monitoraggio delle MICI correlano strettamente con l attività di malattia evidenziata all endoscopia: la loro negativizzazione è un accurato indicatore di guarigione mucosale. La calprotectina fecale predice la risposta alla terapia nelle MICI: il suo andamento può guidare i cambiamenti terapeutici allo scopo di ottenere guarigione mucosale e quindi remissione profonda di malattia. Anche nelle MICI sottoposte a chirurgia fecale si è rivelata essere un buon indicatore di ricorrenza post chirurgica di malattia e può guidare le scelte terapeutiche. 168