ACETILCOLINA E RECETTORI COLINERGICI

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1 FARMACI ICTIICI

2 ACETILCLIA E RECETTRI CLIERGICI L'acetilcolina è il neurotrasmettitore più diffuso. Si trova nel S..C. (principalmente nella corteccia cerebrale e nel nucleo caudato), nel sistema nervoso autonomo e nel sistema volontario. L'acetilcolina è il neuromediatore di: - tutti i gangli - della giunzione neuromuscolare - delle sinapsi postgangliari del sistema parasimpatico BISITESI, RILASCI E BIDEGRADAZIE - Sintesi della colina nel fegato 2 - C 2 2 decarbossilasi C Serina -metiltrasferasi Colina - el citoplasma delle cellule delle terminazioni nervose Colina SCoA AcetilCoA assorbita dal fluido extracellulare Colina acetiltrasferasi (CAT) sintetizzato nei mitocondri 3 C Acetilcolina (ACh) - ella fessura sinaptica AcetilColina acetilcolinesterasi Colina

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4 3 C Me 3 ACETILCLIA Sir.Dale, MUSCARIA Amanita muscaria 2S,4R,5S Me 3 S ICTIA icotiana tabacum (S)-(-)

5 PRPRIETA' CFRMAZIALI La molecola dell'acetilcolina è molto flessibile. Le varie conformazioni possono essere descritte dai valori dei quattro angoli di torsione: C La conformazione biologicamente attiva è probabilmente: trans-trans ( 1 = 2 = 180 ) Deduzione ottenuta dalla diversa attività di analoghi rigidi: - selettivo muscarinico - lieve attività nicotinica C S Me 3 TRAS: attiva 1S,2S - () >100 di 1R,2R - (-) C Me CIS: inattiva

6 I recettori nicotinici sono selettivamente stimolati (agonisti) oltre che dalla S(-)-nicotina anche da: Me Me Me Me Me DMPP 1,1-Dimetil-4-fenil-piperazinio (Agonista dei gangli) PTMA Feniltrimetilammonio (Agonista della Placca motrice) e bloccati (antagonisti) da: Me 3 (C 2 ) 6 Me 3 Me 3 (C 2 ) 10 Me 3 ESAMETI (Antagonista gangliare) DECAMETI (Antagonista muscolatura scheletrica) - I recettori muscarinici sono attivati (agonista) selettivamente dalla muscarina e bloccati (antagonista) selettivamente da: C C 2 C C 6 5 ATRPIA Atropa Belladonna

7 I recettori nicotinici e muscarinici differiscono oltre che per l affinità verso differenti agonisti e antagonisti anche per molti altri aspetti: localizzazione funzione architettura molecolare meccanismi biochimici connessi con la loro attivazione RECETTRI ICTIICI I recettori nicotinici sono recettori a canale ionico (quattro domini transmembranali e cinque subunità) e la loro attivazione provoca il flusso degli ioni a, K, Ca attraverso la membrana cellulare secondo il gradiente di concentrazione. EURALI 1 o 1 - Gangli del sistema simpatico e parasimpatico 2 - CS MUSCLARI 2 o M Giunzione neuromuscolare icotino-mimetici Azione diretta (Agonisti) Farmaci icotinici Azione indiretta (Anticolinesterasici) Antinicotinici

8 nvolvement of neuronal nicotinic receptors Physiology various complex cognitive functions arousal alertness food intake pain perception control of locomotor activity control of autonomous nervous system body temperature regulation nachrs are particularly important in two periods of brain life: early pre- and perinatal circuit formation age-related cell degeneration neuronal survival nicotine exposure in cultures protects neurones from drug-induced neurotoxicity

9 Potential Therapeutic Targets Alzheimer s disease Parkinson s disease Dyskinesias nachrs ADD Anxiety and pain Schizophrenia Tourette s syndrome

10 Preterminal nachrs Ca 2 a Postsynaptic nachrs Presynaptic nachrs ACh or icoti ne K Ligand-gated ion channels

11 Ligand Gated Channels Family 1 GABA A 5T 3, nachr Drug site

12 Conformations of nachrs Antagonists Partial Full (AP-state) Agonists Agonists Y. Bourne et al., The Embo J. 2005, 24,, 3635.

13 icotinic Receptors omom eric neuron al eterom eric muscle eterome ric neuronal Subty pes - BgTx block - pca/p a Ad oggi sono state clonate 17 subunitàche sono state divise in tipo muscolare [α1, β1, δ, γe ε(nel feto)] e in tipo neuronale(α2-α10 e β2-β4) 20 ~

14 eteropentameric receptors omopentameric receptors C P C P C P

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17 AGISTI ICTIICI Competitivi on Competitivi Alcuni composti come TMA, DMPP e -Lobelina sono stati utilizzati come tools farmacologici senza alcun impiego terapeutico. 3 C C 6 5 Cl - 3 C TMA DMPP -Lobelina Recentemente è stata studiata la possibilità di utilizzare agonisti nicotinici nel trattamento del morbo di Alzheimer. I composti sotto riportati sono stati utilizzati come tools farmacologici o come modelli per successive elaborazioni strutturali 3 C S (S)-ABT-418 selettivo per ( 4 ) 2 ( C 2 5 ARECLE Cl EPIBATIDIA Epipedobates tricolor CITISIA

18 (-)-Epibatidine (1R,2,2R,4S) Cl K i : ( )- Epibatidine: nm ()-Epibatidine: nm K i : endo-epibatidine: 7.6 nm K i : ( )-icotine: 1 nm ()-icotine: 38 nm Epipedobates tricolor Potent analgesic (Daly: 1974; structure: early 1990 s) Antagonized by mecamylamine, but not by naloxone Minimal tolerance to the analgesic effect Limited therapeutic index Side effects: respiratory paralysis, seizures and death

19 CTXIS G-E- - -L-Q- --Q- -L-I-R- -K-S-* Conantokins: MDA Antagonists G-CC-S--P-V-C--L-E--S--L-C* -Conopeptides: nachrs Antagonists C-K-G-K-G-A-K-C-S-R-L-M-Y-D-CC-T-G-S-C-R-S-G-K-C* Conus -Conopeptides: Calcium Channel Blockers Marketed drug: ZICTIDE (Prialt) R-D-CC-T---K-K-C-K-D-R-Q-C-K--Q-R-CC-A* -Conopeptides: Sodium Channel Blockers The primary structures of more than 100 conotoxins have been determined and classified into gene superfamilies.

20 -Conotoxin subfamilies G-CC-S--P-V-C--L-E--S--L-C* 4/7-conotoxins block neuronal nachrs MII E-CC--P-A-C-G-R--Y-S-C* -GI 3/5-conotoxins block muscular nachrs The primary structures of more than 100 conotoxins have been determined and classified into gene superfamilies. The -conotoxins are competitive antagonists of nachrs.

21 Targeting the 4 2 nachr subtype Cl EPIBATIDIE CYTISIE (Tabex) VAREICLIE (Chantix, Champix)

22 Targeting the 4 2 nachr subtype Epiboxidine K i 4 2: 0.3 nm ABT 418 K i 4 2: 20 nm (Z)-(S) K i 4 2: 330 nm Cl Cl Cl UB-165 K i 4 2: 0.27 nm Epibatidine K i 4 2: nm K i 4 2: 1.6 nm 3 C Anatoxin-a K i 4 2: 1.1 nm Ferruginine K i 4 2: 120 nm

23 = o > attività della icotina per recettori centrali 4 3' 1' 5' 2

24 4 3' 1' 5' 2 = o > attività della icotina per recettori centrali 3 C 3 C Ferruginina affinità per recettori nicotinici centrali Anatossina-a Anabaena flos-agnae più potente di Ach e icotina sia per recettori centrali che periferici 3 C R 3 C Arecolone attività comparabile alla icotina per recettori centrali R Isoarecolone 2' 5' Cl

25 MDIFICE STRUTTURALI EFFETTUATE SULL'AELL PIRRLIDIIC DELLA ICTIA (C 2 ) n n = 1-4 n = 1 10> n = 3, < R (R =, C 2 5, n-c 3 7 ) diminuzione 3 C = perif. 3' 4' 2' 5' 5' R R =, trans > cis attività nicotinica 3' R R = C 3 7 ottimo R R =, attività nicotinica (C 2 ) n n = 1, 2 n = 1 5x10-2 nm n = 2 15x10-2 nm (C 2 ) n L'anello piridinico, che si ripete inalterato in tutti i derivati, non è indicato.

26 nachr modulators neuronal nachr ligands, Abbott Preclinical dev. RJR-2429R, J Reynolds Tobacco Co (S)-nicotine, Endovasc Stanford University Phase 2 Clinical ABT-089, Abbott Laboratories SIB-1553A, SIBIA eurosciences Inc

27 DERIVATI STTPSTI A SPERIMETAZIE CLIICA Cl TEBAICLIA ABT-418 Sviluppato come analgesico per il dolore neuropatico. Lo sviluppo clinico è stato arrestato da effetti collaterali a livello della muscolatura gastrointestinale E' stato sottoposto a saggi clinici per migliorare la sintomatologia di AD. Recentemente la sperimentazione clinica è stata sospesa. R Me 2 R =, Me alta selettività per il sottotipo affinità nel range nm Ar selettivi per VAREICLIA (CATIX) Approvato dal FDA nel 2006 per disassuefazione da nicotina Agonista parziale e agonista pieno

28 FARMACFR ICTIIC c Distanza a-b: Å Distanza a-c: Å bâc: a b Interazione tra un sito anionico del recettore (a) ed un atomo di azoto protonato del ligando. Un legame a idrogeno fra un donatore di legame a idrogeno localizzato sul recettore (b) e un accettore di legame a idrogeno sul ligando. Un interazione fra un sistema (anello eteroaromatico o gruppo carbonilico) del ligando (c) e un sistema di elettroni o un residuo carico positivamente localizzati nel binding site del recettore. Un interazione -catione fra un residuo aromatico (Trp-149) del binding site del recettore e l atomo di azoto protonato del ligando. Interazioni steriche positive e negative localizzate sulla parte alifatica ed eteroaromatica del ligando.

29 MDIFICE STRUTTURALI APPRTATE ALLA STRUTTURA DELL'ACh modifica della funzione acetossilica modifica del ponte etilenico modifica della testa cationica 3 C

30 5.9 A C P S As Attività nicotinica decrescente 2 3 C 2 5 C 2 5 C 2 5 C 2 5 C 2 5 C 2 5

31 R 1 C R 2 R 2 R 1 EPMR (retto di rana) Ach

32 C Eliminando o sostituendo il ponte etereo non si hanno importanti variazioni di attività Aumentando la lunghezza della catena si ha diminuzione di attività R I composti con R = C 2 5, nc 3 7, nc 4 9, C 2 =C hanno la stessa attività dell'acetilcolina (C 2 ) n Me 3 Acetilcolina n = 1 n = 2 n = 3 n = 4 EPMR (retto di rana) Antagonista

33 ATAGISTI DEI RECETTRI ICTIICI neuronali placca motrice GAGLIPLEGICI CURARSIMILI PACICURARI LEPTCURARI

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35 ATAGISTI DEI RECETTRI ICTIICI EURALI GAGLIPLEGICI Bloccano la trasmissione dell'impulso nervoso sia della via simpatica che della via parasimpatica. Gli effetti sul sistema simpatico sono più marcati. Per tale ragione i gangloplegici venivano usati come antiipertensivi. Effetti collaterali: - riduzione generalizzata del tono simpatico e parasimpatico - secchezza delle fauci - inibizione motilità intestinale - ritenzione urinaria Composti con attività ganglioplegica - I sali bis-ammonici quaternari danno inibizione competitiva C 2 5 C 2 5 C25 C 2 5 TEA Tetraetilammonio Me 3 (C 2 ) 6 Me 3 Esametonio - Le ammine terziarie danno inibizione non competitiva 3 C (C 2 ) 5 Pentolinio 3 C 3 C Pempidina Mecamilammina

36 RELAZIE STRUTTURA-ATTIVITA' E MECCAISM D'AZIE Me 3 (C 2 ) n Me 3 - Variando n si può modulare la selettività verso i recettori nicotinici gangliari o muscolari. - L'attività nicotinica a livello della placca neuromuscolare raggiunge il valore massimo per n = 5 o 6. - La distanza fra i due gruppi ammonici quaternari è di 5-6 A. - Solo uno dei due gruppi ammonici occupa il sito anionico dell'ach.. - L'altro gruppo ammonico va ad occupare un sito accessorio. RECETTRE DEI GAGLI 5.3 A Me 3 - sito anionico sito anionico secondario - Me 3 Me 3 PETAMETI

37 RECETTRE DEI GAGLI 5.3 A Me 3 - sito anionico - sito anionico secondario Me 3 Me 3 PETAMETI RECETTRE PLACCA MTRICE 10.6 A Me 3 sito anionico sito anionico secondario - - Me 3 Me 3 DECAMETI SUCCIILCLIA = SUXAMETI Me 3 Me 3

38 BLCCATI EURMUSCLARI CURARSIMILI PACICURARI PACICURARI (non depolarizzanti) competitivi LEPTCURARI (depolarizzanti) non competitivi 3 C C3 Cl - Cl - 3 C d-tubocurarina cloruro volte più potente dell'enantiomero l Chondodendron tormentosum R C 3 C 3I - C 2 C 2 Et 3 C 2 C 2 Et 3 3 CC C 2 C 2 Et 3 R = Pancuronio R = Vecuronio Gallamina

39 Br - C 2 Rapacuronium Br Bloccante neuromuscolare non depolarizzante - Utilizzato come coadiuvante di anestetici generali

40 LEPTCURARI Sono molecole a catena lunga e lineare. Si ha un massimo di attività quando i due gruppi onio sono separati da una catena metilenica compresa nell'intervallo fra C-10 e C-16. La distanza fra le due teste cationiche varia nell'intervallo 10.8 A A. Se si aumenta l'ingombro sterico dei gruppi legati agli atomi di azoto quaternari si pass progressivamente da leptocurari a pachicurari. Me 3 (C 2 ) 10 Me 3 Et 3 (C 2 ) 10 Et 3 DEPLARIZZATE (non competitivo) più potente, competitivo Me Me (C 2 ) 10 Me Me DEPLARIZZATE Me 3 (C 2 ) 10 Me 3 2I - Decametonio Più potente della tubocurarina. a interesse storico, non è più in commercio C 2 C C 2 C 2 Me 3 C 2 C C 2 C 2 Me 3 Suxametonio a azione brevissima. Viene idrolizzato rapidamente da colinesterasi ematiche. Viene somministrato per infusione continua. Dose mg.

41 LEPTCURARI Me 3 Me sito anionico sito anionico secondario PACICURARI ACh X C 2 C 2 Et 3 C 2 C 2 Et 3 C 2 C 2 Et 3 - sito anionico - sito anionico secondario Tubocurarina : si ottiene per estrazione dalla corteccia di Chondrodendron tomentosum. Breve durata d'azione. on è assorbita per via orale; si somministra per e.v. o i.m. Gallamina: azione trascurabile sui gangli; meno potente della tubocurarina. Si somministra per e.v. alla dose di 1mg/Kg. Pancuronio: 4 volte più potente della tubocurarina con azione più rapida. Unico effetto collaterale importante è la tachicardia. Dose: mg/kg.

42 Proprietà farmacologiche, insorgenza, durata d azione e metabolismo degli antagonisti nicotinici muscolari riportati nell Informatore Farmaceutico Italiano (1996) Farmaco Meccanismo Insorgenza Durata Metabolismo (Specialità d azione dell azione d azione medicinale ) (minuti) (minuti) Sussametonio depolarizzante 1-1,5 6-8 idrolisi da cloruro colinesterasi (Midarine, plasmatiche Myotenlis) Atracurio competitivo degradazione besilato di ofmann; (Tracrium) idrolisi da colinesterasi plasmatiche Mivacurio competitivo idrolisi da cloruro colinesterasi (Mivacron) plasmatiche Pancuronio competitivo metabolismo bromuro nel fegato e (Pavulon) clearance; eliminazione renale Vecuronio competitivo metabolismo bromuro nel fegato e (orcuron) clearance; eliminazione renale Pipecuronio competitivo metabolismo bromuro nel fegato (Arduan) e clearance; eliminazione renale

43 SITESI PACURI C C2 C C gs 4 3 C C 3 Cl C ab 4 C Ac 2 /Py C C 2 Br 2 Br - C