Inibitori AChE. Funzione e Distribuzione 05/07/16

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1 Inibitori AChE Funzione e Distribuzione Esterasi a serina metabolizza sele8vamente l ACh interrompendo la s@molazione colinergica. Tempo di idrolisi del substrato endogeno: 150 μs + AChE - + H + Analogia struhurale con BuChE ed altre esterasi plasma@che SC: ligomeri monomerici pos@ sulla membrana post-sinap@ca colinergica SP: Monomeri associa@ a lipidi/collagene a livello della placca neuromuscolare o della terminazione colinerigica Eritroci@ 1

2 Sistema nervoso centrale Sistema nervoso periferico 2

3 Inibitori AChE Principali impieghi Ileo Atonia della vescica urinaria Glaucoma ad angolo aperto Miastenia grave Intossicazione da atropina, Morbo di Alzheimer (Donepezil, Galantamina, StruHura 3D 3

4 05/07/16 StruHura 3D Sito a8vo 4

5 Sito a8vo Sito a8vo 5

6 Residui e/o accessori Meccanismo di catalisi 6

7 Meccanismo di catalisi Meccanismo di catalisi 7

8 Meccanismo di catalisi Meccanismo di catalisi 8

9 Meccanismo di catalisi Meccanismo di catalisi 9

10 Meccanismo di catalisi Meccanismo di catalisi 10

11 Meccanismo di catalisi Meccanismo di catalisi 11

12 Meccanismo di catalisi Farmacodinamica degli inibitori Inibitori reversibili e non 12

13 Farmacodinamica degli inibitori - sele8vità AChE BuChE Farmacodinamica degli inibitori - sele8vità AChE BuChE 13

14 Farmacodinamica degli inibitori - sele8vità AChE BuChE Comuni Asn68 Gln119 Tyr124 Tyr72 Ala277 Tyr337 Trp286 Val288 Phe297 Ala328 Inibitori reversibili covalen@ Deriva@ carbammici H + Fisostigmina Piridostigmina + H H eostigmina Rigastigmina 14

15 S S P Inibitori irreversibili covalen@ Deriva@ organofosforici CEt CEt S P S P + Malathion Parathion Ecotiopato Attivazione metabolica S P CEt CEt P F P Malaoxon Paraoxon DFP F P F P C P Sarin Soman Tabun Inibitori reversibili covalen@ Deriva@ carbammici meccanismo d azione 15

16 Inibitori reversibili carbammici meccanismo d azione Inibitori reversibili covalen@ Deriva@ carbammici meccanismo d azione 16

17 Inibitori reversibili carbammici meccanismo d azione Inibitori reversibili covalen@ Deriva@ carbammici meccanismo d azione 17

18 Inibitori irreversibili organofosforici meccanismo d azione Inibitori covalen@ Tempo di ria8vazione dell enzima Minore accessibilità dell atomo che deve accettare l attacco nucleofilo Presenza di gruppi in grado di interagire con altri AA vicini stabilizzando la forma inattiva 18

19 Inibitori irreversibili organofosforici Inibitori Relazione StruHura A8vità Un atomo accettore di attacco nucleofilo Sostituenti sull accettore di attacco nucleofilo in grado di interagire con altri AA del sito catalitico allo scopo di orientare correttamente la molecola rispetto alla Ser catalitica e di stabilizzare il prodotto della reazione mediante interazioni non covalenti Presenza in una porzione distale rispetto all accettore di gruppi carichi ( + ) o parzialmente carichi (δ+) Caratteristiche anfipatiche 19

20 Inibitori reversibili Sintesi della Br Br Et Me 2 S 4 Et Et Br AlCl 3 HAc a, Xilene H H Et 2 S 4 Et ClCH 2 C CH 3 CH 2 a Et C H 2 /Pd Et H 2 CH 3 I Sep. racemo Et H a/eth Et AlCl 3 H CH 3 -=C= H Inibitori irreversibili covalen@ Sintesi della Sarin P Cl Cl P Cl af P F 20

21 H + H Edrofonio Galantamina Donepezil H 2 H H 2 H 2 Uperzina A Tacrina IK 297 H (CH 2 )n H + + Derivati bis-tacrinici Decametonio Ricognizione molecolare dell Edrofonio PDB: 2ACK 21

22 SAR dell Edrofonio l ossidrile e l ammonio quaternario devono essere in pos. 1,3 H + Edrofonio le uniche sostituzioni ammesse sull anello aromatico riguardano le pos. 5 e 6 con gruppi apolari e poco ingombranti. l inserimento di sostituenti in pos. 2 provoca perdita drammatica dell attività l ossidrile può essere esterificato con acidi a catena breve. l azoto deve essere quaternario o al massimo terziario facilmente salificabile a ph fisiologico Ricognizione molecolare del Decametonio PDB: 1ACL 22

23 SAR del Decametonio entrambi gli atomi di azoto devo essere quaternari la catena spaziatrice deve essere di 8-12 atomi di carbonio con ibridazione sp3 + + Decametonio i sostituenti a livello dei gruppi ammonici devono essere poco ingombranti, il metile rappresenta l optimum L utilizzo del decametonio quale AChEi ha un significato puramente sperimentale Ricognizione molecolare della Tacrina PDB: 1ACJ 23

24 SAR della Tacrina ed analoghi sia la porzione satura che quella aromatica possono recare alogeni quali sostituenti gli atomi d idrogeno dell azoto anilinico possono essere sostituiti da gruppi metilici, sostituenti più ingombranti peggiorano l attività H 2 Tacrina il grado di insaturazione della molecola può essere variato ma occorre mantenere sempre almeno un anello aromatico Ricognizione molecolare dell Uperzina A PDB: 1VT 24

25 Ricognizione molecolare della Galantamina PDB: 1QTI SAR dell Uperzina A e della Galantamina H 2 H Uperzina A la pos. 3 può essere clorurata con vantaggi in termini di potenza la catena etilica posta in 9 può essere derivatizzata l interazione con l AChE si fonda sulla lipofilia della molecola e su interazioni di tipo VdW, sulla base del modello PDB 1QTI non si possono ipotizzare interazioni di diversa natura H Galantamina 25

26 Ricognizione molecolare del Donepezil PDB: 1EVE SAR del Donepezil i metossili presenti sulla Donepezil porzione indanonica possono essere sostituiti da due gruppi acetammidici o comunque elettronattrattori lo spaziatore metilenico posto tra la porzione indanonica e quella piperidinica può essere sostituito da una catena etilica o propilica la porzione indanonica può essere sostituita con un benzoisossazolo la porzione benzilica può essere sostituita da una naftolica oppure si può intervenire sul suo grado di insaturazione e/o introducendo sostituenti alogeni modifiche a carico dell anello piperidinico causano perdita di attività 26

27 Sintesi del Donepezil H + Me Me Me Me H 2 /Pd Me Me Sintesi della Tacrina e sui analoghi C H 2 + () n TsH H 2 () n 2 H 2 () n Br-(CH 2 ) n -Br KH / DMS H (CH 2 ) n H () n () n 27