VOLUME EUROPEAN VS AMERICAN COORDINAMENTO LUGLIO 2010

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1 1 TREATMENT VOLUME EUROPEAN VS AMERICAN RECOMMENDATIONS COORDINAMENTO Barbara Ensoli, Centro Nazionale AIDS, Istituto Superiore di Sanità, Commissione Nazionale AIDS, Roma Mauro Moroni, Malattie Infettive, Università di Milano, Commissione Nazionale AIDS, Milano Stefano Vella, Dipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità, Roma LUGLIO 2010 UN NUOVO APPROCCIO CLINICO ALL INFEZIONE DA HIV: DALL EPIDEMIOLOGIA ALLE NUOVE CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI ALL IMPATTO SUL SISTEMA SANITARIO ITALIANO RACCOMANDAZIONI INTERNAZIONALI A CONFRONTO SUL MANAGEMENT TERAPEUTICO DEL PAZIENTE HIV Quando iniziare la terapia Come iniziare la terapia Lo switch nel paziente con HIV--RNA controllato Prevenzione e gestione delle comorbidità non AIDS-defining

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3 INDICE INTRODUZIONE Pagina 3 UN NUOVO APPROCCIO CLINICO ALL INFEZIONE DA HIV Pagina 4 QUANDO INIZIARE LA TERAPIA Pagina 9 COME INIZIARE LA TERAPIA Pagina 15 LO SWITCH NEL PAZIENTE CON HIV-RNA CONTROLLATO Pagina 23 PREVENZIONE E GESTIONE DELLE COMORBIDITÀ NON AIDS-DEFINING Pagina 29

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5 3 EUROPEAN VS AMERICAN TREATMENT RECOMMENDATIONS INTRODUZIONE La nuova iniziativa editoriale dedicata all infezione da HIV/AIDS Expert Forum HIV tocca i principali campi di attualità nella diagnosi e cura di questa patologia, traendo spunto dalle sessioni dell Expert Forum HIV European vs American Treatment Recommendation di Roma: dalla disamina delle Linee Guida, si è concretizzato un importante dibattito tra i principali esperti italiani, sulle linee future di tendenza dell HIV nella realtà clinica italiana. Questo primo Volume, report delle sessioni scientifiche dell Expert Forum di Roma, è dedicato all approfondimento dei nuovi dati sull epidemiologia dell infezione da HIV, sulle caratteristiche dei pazienti, sull impatto dei costi degli antiretrovirali (ARV) sul Sistema Sanitario Nazionale. Vengono approfondite le raccomandazioni internazionali per la gestione del paziente HIV-positivo (quando iniziare la terapia, come iniziare la terapia, lo switch nel paziente con HIV-RNA controllato, la prevenzione e la gestione delle comorbidità non AIDS-defining ), inserite nel contesto clinico nazionale. Questi gli argomenti che verranno approfonditi nei prossimi Volumi: la definizione, la diagnosi e i risvolti terapeutici delle principali comorbidità nei pazienti con infezione da HIV a livello renale, osseo e cardiovascolare, con particolare riguardo a epidemiologia, patogenesi, ruolo svolto dal virus HIV e dai farmaci ARV, e con indicazioni per i percorsi di screening, prevenzione e raccomandazioni le strategie farmacologiche innovative per il mantenimento del successo viro-immunologico a lungo termine, evidenziando in particolare il razionale virologico e il contributo della monoterapia nella costruzione di percorsi terapeutici moderni, che assicurino, accanto all efficacia, risparmio di tossicità e di costi l utilizzo degli schemi di monosomministrazione giornaliera nei pazienti HIV-positivi experienced, con la presentazione ed il commento dei dati derivanti dai principali studi clinici l approfondimento delle problematiche neurocognitive e psichiatriche, dal punto di vista epidemiologico, patogenetico, diagnostico e terapeutico, evidenziando l importanza di scegliere farmaci che, grazie ad una più efficace penetrabilità nel reservoir del Sistema Nervoso Centrale, assicurino una importante attività anti-hiv senza sviluppo di tossicità il ruolo centrale della Qualità della vita per il paziente con infezione da HIV e più in generale la sua importanza come vero e proprio end point clinico, oltre che sociale, con approfondimenti sugli strumenti di valutazione, sui risultati degli studi clinici, sui fattori correlati al miglioramento di questo parametro il percorso peculiare della donna con infezione da HIV, con approfondimenti su argomenti di tipo clinico, sociale, sessuale: dal peso delle comorbidità, al desiderio di genitorialità, ai problemi culturali nelle donne immigrate, alle scelte terapeutiche più appropriate. I Volumi Expert Forum HIV vogliono rappresentare un momento di puntualizzazione dell esistente e di progettualità futura, fornendo a tutti gli specialisti coinvolti nella gestione del paziente sieropositivo, raccomandazioni per la pratica clinica, formulate in base alle più importanti evidenze e maturate sulla base dell esperienza clinica, e ci auguriamo che i lettori possano utilizzarli per un update puntuale dei principali hot topics oggi al centro della discussione in campo infettivologico.

6 VOLUME 1 Key-points 4 L incidenza di AIDS tende a diminuire ma l incidenza di nuove infezioni resta stabile La prevalenza di infezione tende, quindi, ad aumentare: oggi si calcola siano gli HIV-infetti in Italia Le caratteristiche delle persone con infezione da HIV sono cambiate nel corso degli anni: sono aumentati i contatti eterosessuali, i soggetti di età più avanzata, le donne, gli stranieri Il ritardo al test HIV, in modo particolare in alcuni gruppi di popolazione (es. eterosessuali, stranieri), è aumentato e determina un ritardo di accesso al trattamento C è la necessità di personalizzare, almeno per cluster di popolazione, gli interventi terapeutici, assistenziali e di sostegno, a fronte di un evidente aumento dell impatto delle comorbidità, soprattutto a livello neurocognitivo e metabolico Anche il mercato degli antiretrovirali si è modificato: si evidenzia un cambiamento delle combinazioni tra molecole componenti. La spesa di farmaci nel canale ospedaliero cresce quasi a doppia cifra nel 2009 rispetto al 2008: gli antiretrovirali incrementano la spesa dell 11% e rappresentano la seconda voce nella spesa ospedaliera dopo gli antineoplastici UN NUOVO APPROCCIO CLINICO ALL INFEZIONE DA HIV Verso la maggiore personalizzazione della terapia ARV Si è svolto a Roma il primo confronto sulle Linee-Guida internazionali europee (EACS) ed americane (DHHS) in tema di diagnosi e approccio terapeutico all infezione da HIV, con l obiettivo di interpretarle all interno del contesto italiano. L Expert Forum HIV European vs American Treatment Recommendations, organizzato dall Istituto Superiore di Sanità, è il primo passo del percorso scientifico verso la grande conferenza IAS/ISS del 2011, di Roma, ed ha rappresentato un occasione unica per confrontarsi sul presente e sul futuro della terapia antiretrovirale, in un momento in cui è in atto una trasformazione dell approccio clinico-terapeutico all HIV. Dai lavori di Roma, coordinati da Stefano Vella, Barbara Ensoli e Mauro Moroni, ci viene il messaggio che all interno delle diversità che contraddistinguono le linee guida, e non solo nelle contraddizioni che le dividono, il medico può esercitare la sua ars curandi: applicando le regole di "buonsenso", analizzando caratteristiche ed esigenze dei pazienti caso per caso e utilizzando le molecole con una maggiore flessibilità, cosi da ottenere una vera personalizzazione della terapia antiretrovirale. Questo concetto, la personalizzazione della terapia, è l obiettivo che ha guidato la recente trasformazione dell approccio al paziente con infezione da HIV e che ha scandito gli step dei più recenti successi clinici e farmacologici: la scoperta di nuovi meccanismi patogenetici, l introduzione di nuove classi di farmaci, la pubblicazione di importanti studi randomizzati e di coorte.

7 5 EUROPEAN VS AMERICAN TREATMENT RECOMMENDATIONS Il moderno obiettivo della terapia antiretrovirale va oltre il semplice abbattimento della carica virale e punta alla ricostituzione del sistema immunitario. Sulla base della dimostrazione della minore morbidità e mortalità da HIV con la terapia HAART, oggi ci si sta muovendo verso un inizio precoce della terapia, per poter rallentare lo sviluppo delle comorbidità che si accompagnano inesorabilmente all infezione da HIV e al deterioramento del sistema immune. Nella scelta dei farmaci con cui iniziare la HAART o a cui switchare, sempre più spesso entra la valutazione clinica globale, olistica, del paziente, e non solo in termini di comorbidità e di coinfezioni, ma anche dello stile di vita, della sua volontà ad aderire ad una terapia long-life, delle sue caratteristiche cliniche. IN ITALIA LA PERCENTUALE DI LATE PRESENTER È INTORNO AL 60%, CON IMPORTANTI PROBLEMATICHE DI ACCESSO ALLA TERAPIA E DI TRASMIS- SIONE DELL INFEZIONE Come cambia l HIV: i dati italiani Le caratteristiche delle persone con infezione da HIV sono cambiate nel corso degli anni: i dati epidemiologici italiani, presentati dal dottor Giovanni Rezza, Dipartimento di Malattie Infettive, Parassitarie e Immunomediate, Istituto Superiore di Sanità, Roma, riflettono nel nostro contesto i trend già evidenziati a livello internazionale, con un diverso peso epidemiologico di alcune categorie di pazienti rispetto al passato: gli eterosessuali, le donne, i pazienti anziani, gli stranieri. Nel nostro paese dall inizio dell epidemia sono stati oltre casi di malattia conclamata. L incidenza dei casi di AIDS, che ha mostrato un picco nel 1995, è diminuita a partire dal 1996, in conseguenza dell introduzione della terapia antiretrovirale combinata. L incidenza di nuove diagnosi di infezione da HIV, molto elevata negli anni 80, è diminuita nel decennio successivo, ed è ormai stabile da circa 10 anni. Dal momento che l incidenza di nuove infezioni è costantemente stimata intorno a nuovi casi l anno, aumentando la sopravvivenza delle persone sieropositive tende ad aumentare, di conseguenza, il numero di persone infette, che si stima siano almeno in Italia. PERCENTUALE DI PERSONE CHE SCOPRONO DI ESSERE HIV POSITIVE ALLA DIAGNOSI DI AIDS FIGURA 1 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Prima della diagnosi di AIDS Alla diagnosi di AIDS 20,5 33,0 41,3 46,3 48,1 48,0 51,3 51,0 50,8 52,2 54,0 55,3 59,0 60,2 0% * * Dati a novembre 2009 Centro Operativo AIDS, ISS

8 VOLUME 1 6 INDAGINE POSIT: ALTRI FARMACI NON ANTIRETROVIRALI UTILIZZATI FIGURA 2 80% 60% Totale popolazione 2009 (372) 40% 26,3 20% 11,0 0% Ipolipemizzati Antidepressivi 23,9 Ansiolitici 11,8 Antiacidi 0,8 Anticoncezionali 31,5 Antipertensivi 8,3 8,3 Antidiabetici Terapia sostitutiva metadonica 26,3 3,0 Altro Non so Cambiano le caratteristiche delle persone colpite: diminuiscono i tossicodipendenti, aumentano età, contagio sessuale e stranieri. Dal confronto tra il 1988 (pre-haart) e il 2008, emerge il cambiamento dei fattori di rischio (riduzione netta dell uso iniettivo di droghe, prevalenza dei contatti eterosessuali), così come è aumentata di almeno 15 anni l età mediana al primo test positivo. E forte l impatto della popolazione di origine straniera. Sulla base di questi dati può essere, quindi, spiegato il forte ritardo diagnostico che sembra caratterizzare oggi l epidemiologia dell infezione da HIV in Italia e nel resto d Europa: come anche confermato dalla coorte ICONA, che da molti anni offre una fotografia estremamente aggiornata dell andamento dell infezione in Italia, oltre il DALL INDAGINE POSIT SU OLTRE 1000 PAZIENTI, EMERGE CHIARAMENTE L IMPATTO DELLE COMORBIDITÀ NON AIDS-CORRELATE 60% delle persone con AIDS scoprono di essere sieropositive al momento della diagnosi o nei 6 mesi che la precedono (Figura 1). Di conseguenza, si verifica un mancato accesso al trattamento della fase pre-aids, che coinvolge circa la metà delle persone che sviluppano la malattia in forma conclamata. Il che contrasta fortemente con i dati sulla possibilità di ottenere risultati clinici viro-immunologici iniziando la terapia antiretrovirale in presenza di conte di CD4 superiori e che hanno di recente spostato l orientamento delle linee guida verso l inizio sempre più precoce della HAART. La bassa percezione del rischio, che è il maggior determinante di tale ritardo diagnostico e terapeutico, richiede l implementazione di adeguati interventi atti a ridurre l entità dei problemi correlati alla mancata conoscenza dello stato di sieropositività. Problemi che non riguardano solo il singolo individuo, che è esposto ad un aumentato rischio di mortalità e morbidità, oltre che di inefficacia della terapia antiretrovirale, ma toccano la popolazione in generale, in quanto un paziente non consapevole della propria sieropositività ha la potenzialità di diffondere l infezione. Importante anche l impatto economico, in quanto l assistenza sanitaria a pazienti già gravemente immunocompromessi comporta un netto aumento dei costi.

9 7 EUROPEAN VS AMERICAN TREATMENT RECOMMENDATIONS TRA LE PROBLEMATICHE CLINICHE EMERGENTI, I PAZIENTI HIV+ ITALIANI RIFERISCONO DI AVERE MANIFESTATO DISTURBI DI ATTENZIONE, DI MEMORIA, DEPRESSIONE ED ANSIA Come cambia il paziente: il peso dei disturbi neurologici e neuropsichiatrici Il progetto POSIT, presentato dal dottor Simone Marcotullio, della Fondazione NADIR Onlus, è un indagine socio-epidemiologica, che negli ultimi anni ha fornito un analisi accurata delle variabili socio-demografiche ed epidemiologiche, dei fattori di rischio, delle patologie concomitanti, dell utilizzo di farmaci non ARV nell infezione da HIV in Italia. L indagine ha permesso di descrivere le abitudini dei pazienti HIV-positivi, analizzandone stile di vita e cura della persona, e la percezione del medico sul profilo psicologico del paziente con infezione da HIV. L indagine, svolta nel dicembre 2009 con l aiuto di 40 infettivologi afferenti ai principali centri italiani di Malattie Infettive, ha riguardato, mediante compilazione di un questionario anonimo pazienti, di cui 911 erano in terapia antiretrovirale e 235 mai trattati o in sospensione; 80 di questi pazienti possono considerarsi a tutti gli effetti come naive, avendo iniziato la terapia antiretrovirale nel Dai dati è possibile estrarre ed analizzare specifici profili di paziente, distinguendo fra paziente di nuova o vecchia diagnosi (ante e post 2004), l immigrato, la donna giovane, l operaio, l anziano (oltre i 50 o i 60 anni), il paziente con scarsa aderenza alla terapia e molti altri. Rispetto alle edizioni precedenti (2007, 2008) sono stati analizzati anche aspetti quali la percezione di modifiche dell aspetto corporeo e i disturbi cognitivi e psicologici quali disturbi della memoria e dell attenzione, ansia e depressione. Pur con limiti metodologici, il progetto fornisce una fotografia della popolazione HIV-positiva che evolve molto rapidamente e che, talvolta, i sistemi di rilevazione tradizionali non ci consentono di percepire nella loro completezza. Emerge fortemente il peso delle comorbidità: il 32,5% dei pazienti (n=372) riferisce di utilizzare anche altri farmaci oltre a quelli anti-hiv: soprattutto antipertensivi, seguiti da ipolipemizzanti ed ansiolitici (Figura 2). Tra le problematiche cliniche emergenti, i pazienti riferiscono di avere manifestato disturbi di attenzione, disturbi di memoria, depressione ed ansia, più frequenti soprattutto tra i soggetti di età superiore ai 60 anni. Ciò che comunque emerge chiaramente dall indagine POSIT nelle sue varie proiezioni, è la necessità di personalizzare, almeno per cluster di popolazione, gli interventi terapeutici, assistenziali e di sostegno. Questo, spesso, a danno di una diffusa convinzione di voler necessariamente standardizzare ciò che forse, per natura, non lo è. Come cambia il mercato farmaceutico: trend attuali e scenari futuri Gli antivirali contro l HIV, ha spiegato il dottor Bruno Sfogliarini, di IMS Health Italia, rappresentano la seconda voce di spesa più rilevante nel panorama del canale ospedaliero, superata solo dagli antineoplastici (rispettivamente l 8,8% ed il 14,3% del fatturato del mercato ospedaliero nel 2009). Sulla base dei dati IMS, si stimano nel 2009 circa 1,65 milioni di cicli terapeutici mensili (denominati packs ) praticati con farmaci contro l HIV, in lievissimo calo rispetto all anno precedente. In termini di costo, nel corso del 2009 si sono spesi poco meno di (valutati a prezzi di effettivo esborso da parte degli ospedali alle Case farmaceutiche), con un significativo incremento del 10,8% rispetto al In pratica, questi dati generali testimoniano un fenomeno di evoluzione delle terapie antivirali contro l HIV, a favore di combinazioni fisse di costituenti, che ovviamente tendono a ridurre figurativamente il numero di cicli terapeutici a fronte, in alcuni casi, di una spesa maggiore. Infatti, anche se si normalizzano i dati dei cicli terapeutici imensili, esplodendoli per singola molecola

10 VOLUME 1 8 TABELLA 1 DIMENSIONI E ANDAMENTI DEL MERCATO DEGLI ANTIVIRALI CONTRO L HIV - CONTRIBUTI ALLA CRESCITA DELLA SPESA Misura: vendite in EUR/MNF (000) Anno Anno Contributo a crescita% J05C antivirali HIV ,8% Inibitori della trascrittasi inversa ,8% non combinati N(t)RTI ,3% NNRTI ,4% Combinati ,1% Inibitori della proteasi ,9% Inibitori dell ingresso ,1% Inibitori dell integrasi ,6% (moltiplicando le combinazioni triple per tre, le doppie per due), la crescita in volume è comunque inferiore a quella dei valori (4,9% rispetto al già citato 10,8%). La crescita a doppia cifra della spesa è generata soprattutto da due componenti: i prodotti combinati e i nuovi farmaci ARV, sia come nuove classi che come PI a costo unitario più elevato (Tabella 1). Bibliografia essenziale Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, December 1, Disponibile all indirizzo: European AIDS Clinical Society Guidelines. Bollettino Centro Operativo AIDS, Istituto Superiore di Sanità. Sorveglianza delle nuove diagnosi di infezioni da HIV Murri R, et al. HIV infected women were perceived to be frailer by their psysicians: implications for the choice of therapy. 5th IAS, Cape Town 2009, Abstract CDB007. Murri R, et al. La depressione è uno dei determinanti più importanti di aderenza subottimale secondo i medici. 8 SIMIT, Modena 2009, P39.

11 QUANDO INIZIARE LA TERAPIA 9 Il confronto delle linee guida Secondo le linee guida DHHS, spiega il dottor Benedetto Maurizio Celesia, U.O. Malattie Infettive, Università di Catania, la terapia antiretrovirale dovrebbe essere iniziata in tutti i pazienti con una malattia definente l AIDS o con una conta di CD4 < 350 cellule/ mmc (AI); la terapia dovrebbe essere iniziata anche nelle pazienti in gravidanza (AI) e in quelli con nefropatia HIV-associata (AII) e con coinfezione da HBV (AII). La terapia antiretrovirale è raccomandata nei pazienti con conte di CD4 comprese tra cellule/mmc (A/BII, A 55%, B 45%), nei pazienti con CD4 > 500 cellule/mmc, la metà del panel è a favore di un inizio precoce della terapia, sulla base di evidenze BII, mentre l altra metà la considera opzionale (CIII). Le linee guida EACS, come riporta il dottor Mauro Zaccarelli, dell Istituto Nazionale Malattie infettive L. Spallanzani di Roma, raccomandano la terapia se il paziente è sintomatico, in stadiazione CDC B e C e se è presente un infezione opportunistica. Nel paziente asintomatico, in presenza di CD4 <200 cellule/mmc il trattamento è raccomandato, senza indugio; nei pazienti con CD4 compresi tra cellule/mmc il trattamento è raccomandato. Nei pazienti con CD4 compresi tra 350 e 500 cellule/mmc il trattamento è raccomandato se è presente co-infezione con epatite C, con epatite B che richieda trattamento, nefropatia HIV-associata o altre specifiche insufficienze d organo. Il trattamento dovrebbe essere, inoltre, preso in considerazione se la carica virale (CV) > copie/ml e/o declino di CD4 > cellule/mmc/ anno o età >50 anni o gravidanza, alto rischio cardiovascolare, neoplasia. In presenza, infine di CD4 >500 cellule/mmc, il trattamento dovrebbe in generale essere rinviato, indipendentemente dal livello di HIV RNA plasmatico; va eseguito un follow-up ravvicinato dei CD4 se la carica virale è superiore alle copie/ml. EUROPEAN VS AMERICAN TREATMENT RECOMMENDATIONS Key-points L inizio della HAART a conte di CD4 comprese tra cellule/mmc viene raccomandato dalle linee guida DHHS in tutti i pazienti, mentre le linee guida europee specificano i casi per un inizio precoce della terapia: presenza di comorbidità, rapido declino immunologico, stato di gravidanza I vantaggi di un inizio precoce sono minimi in termini di aumento della sopravvivenza, è importante invece la riduzione dell immunoattivazione, in grado di prevenire lo sviluppo di neoplasie e i danni neurocognitivi Un inizio precoce della terapia è in grado di avere un impatto positivo nei confronti delle malattie epatiche, dei disturbi cardiovascolari, senza aumentare peraltro il rischio di resistenze né di tossicità Tra gli svantaggi: una durata indefinita della terapia, il rischio di tossicità da accumulo, la riduzione dell aderenza nel lungo termine, il possibile impatto sulla qualità della vita e sull aumento dei costi L utilizzo del test di resistenza riduce il rischio di fallimento alla terapia e i costi e migliora la qualità della vita dei pazienti Nel paziente advanced naive è importante iniziare il prima possibile, ponendosi come obiettivo il miglioramento generale della cura e una buona qualità della vita

12 VOLUME 1 10 STUDIO CHARTER: DISTURBI NEUROCOGNITIVI ASSOCIATI CON LA CONTA DI CD4 AL NADIR FIGURA 1 Odds ratio 1,1 1 0,9 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Odds ratio per deficit cognitivo secondo il nadir di CD4 < Nadir CD4 Ellis R et al, 17th CROI, 2010, abstract 429 Il trattamento può essere offerto in presenza di una delle condizioni di co-morbidità precedenti (CD ). A qualsiasi livello di CD4 e HIV RNA plasmatico, il trattamento può essere offerto su base individuale, specialmente se il paziente lo richiede ed è pronto per la terapia antiretrovirale. I parametri fondamentali per stabilire l inizio della terapia Come spiega il dottor Andrea De Luca, Clinica delle Malattie Infettive, Università Cattolica del Sacro Cuore, di Roma, i principali parametri da analizzare e valutare nella decisione terapeutica sono, IN PRESENZA NON SOLO DI CONDIZIONI VIRO-IM- MUNOLOGICHE SCADUTE, MA ANCHE DI COMORBI- DITÀ CARDIOVASCOLARE, EPATICA, RENALE E NEURO- COGNITIVA VA CONSIDE- RATO L INIZIO PRECOCE DELLA TERAPIA oltre al rapido declino dei CD4, la carica virale e la presenza di sintomi relativi a comorbidità emergenti (la presenza di co-infezioni epatitiche e lo stadio dell epatopatia, il rischio cardiovascolare, la funzionalità renale, l eventuale presenza di disturbi neurocognitivi subclinici, la presenza di eventuali neoplasie non-aids correlate). Nei pazienti che presentano neoplasie non definenti l AIDS, è importante monitorare l andamento dei CD4 con l obiettivo di prevenirne la perdita in seguito all evento neoplastico ed alle terapie immunosoppressive. Nei pazienti coinfetti con HBV, quando è necessaria la terapia anti-hbv, è da considerare che la progressione spontanea della malattia epatica è più rapida rispetto ai monoinfetti ed è necessario prevenire la selezione di mutanti HIV-DR; anche per la coinfezione HIV/HCV, la progressione spontanea della malattia epatica è più rapida rispetto ai monoinfetti. Nella coinfezione con tubercolosi, anche con CD4 elevati, è importante iniziare la ARV appena tollerata la terapia anti-tb. Da considerare l età del paziente (la popolazione HIV+ è sempre più anziana, oltre i 50 anni l immunoricostituzione diventa più problematica ed è maggiore il rischio di danno neurocognitivo e cardiovascolare e di osteoporosi, specialmente nelle donne in post-menopausa). Oggi sorge la necessità di considerare anche il rischio cardiovascolare, maggiore in presenza di HIV non controllato: sono sempre più frequenti le evidenze di più rapida immunosene-

13 11 EUROPEAN VS AMERICAN TREATMENT RECOMMENDATIONS scenza e di danno endoteliale (a causa dei meccanismi infiammatori coinvolti) e di un maggior rischio cardiovascolare correlato dall infezione non controllata rispetto al rischio cardiovascolare correlato alla terapia ARV. Nei pazienti a rischio medio/alto (con Framingham score >10%) è necessario intervenire sui fattori di rischio modificabili e considerare l inizio della terapia. Se il paziente ha già sviluppato eventi cardiovascolari, la terapia ARV è obbligata. Nella prevenzione delle neoplasie AIDS-correlate e non, emerge la correlazione tra CD4<500 e maggiore incidenza di tutte neoplasie, eccetto il carcinoma dell ano; per alcune neoplasie (ano, cervice, seno, polmone, colon) è necessario prevedere lo screening e/o l intervento su fattori di rischio. E da sottolineare la necessità di attuare la prevenzione dei disturbi neurocognitivi, la cui presenza è correlata al nadir dei CD4 (<350), con uno screening dei pazienti naive ed un intervento se lo screening risulta patologico, ipotizzando un inizio precoce della ARV per prevenire il danno nei pazienti più anziani (Figura 1). Nell inizio della terapia vanno, infine, considerate le tossicità dello schema, proponendo un regime specifico sulla base del profilo del paziente (coinfezione TB, gravidanza, malattia epatica, coinfezione HBV, rischio cardiovascolare, funzionalità renale, metabolismo osseo, disturbi neurocognitivi, farmaci concomitanti, aderenza stimata). Rimane fondamentale, specialmente nei casi che NEGLI ULTIMI ANNI I RISULTATI CLINICI HANNO SPOSTATO L INIZIO DELLA TERAPIA A 350 CD4 MA I DATI PIÙ RECENTI NON SEMBRANO POTER INNALZARE QUESTA SOGLIA presentano una indicazione meno forte al trattamento, determinare la preparazione del paziente, la sua convinzione circa la necessità di effettuare una terapia a vita ed il suo impegno ad eseguirla con assiduità. Vantaggi e svantaggi dell inizio della terapia con CD4>500 cellule/mmc Iniziare la terapia antiretrovirale con CD4> 500 cellule/mmc? La divisione praticamente a metà del panel di esperti delle linee guida del DHHS su questo punto, spiega la dottoressa Cristina Mussini, della Clinica di Malattie Infettive, A.O.U., Policlinico di Modena, evidenzia come in questo campo non vi siano poi molte certezze. Sicuramente lo stato di continua immunoattivazione e di replicazione virale nel plasma e nei reservoir, con danni a volte ir- STUDIO NA-ACCORD: RIDUZIONE DEL RISCHIO DI DECESSO CON L INIZIO PRECOCE DELLA TERAPIA FIGURA 2 Numero di pazienti % HR: 1,69; CI 95% 1,26-2,26 Morte Aumento del rischio di morte se la terapia veniva ritardata < 350 cellule/mmc 0 n=137 Inizio precoce (CD cellule/mmc) n=238 Inizio ritardato (CD4 <350 cellule/mmc) Adattato da Kitahata MM, et al. N Engl J Med 2009

14 VOLUME 1 12 CURVE DI ACCETTABILITÀ COSTO-EFFICACIA DEL TEST DI RESISTENZA GENOTIPICO DAL PUNTO DI VISTA DEL SISTEMA SANITARIO (A) E DELLA SOCIETÀ (B) FIGURA 3 Probabilità che l intervento sia costo-efficace Test genotipico 1, ,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0, Opinione dello specialista Probabilità che l intervento sia costo-efficace 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0, ,2 0,1 0, Disponibilità a pagare per guadagno di QALY Disponibilità a pagare per guadagno di QALY Sendi et al, PLoS ONE, January 2007 reversibili sia al sistema immunitario (vedi valore nadir dei linfociti) sia ai parenchimi, quali rene e cervello, non può che indirizzare verso un inizio precoce della terapia. Ma quanto precoce? Le linee guida europee, nel paziente asintomatico, con conta di CD4 > 500 cellule/mmc, raccomandano di rinviare il trattamento, indipendentemente dal livello di HIV-RNA plasmatici, mantenendo un follow up ravvicinato dei CD4 se la carica virale è superiore a copie/ml e aggiungono che, a qualsiasi livello di CD4 e HIV-RNA plasmatico, il trattamento può essere offerto su base individuale, specialmente se il paziente lo richiede ed è pronto per la terapia ARV. Bisogna comunque considerare che, se da una parte circa il 40% dei pazienti naive arriva all attenzione del medico in uno stadio avanzato di malattia, dall altra i pazienti con CD4 >500 cellule/ mmc sono veramente pochi e tra questi figurano sicuramente i long-term non progressor, nei quali INIZIO PRECOCE DELLA TERA- PIA E USO DEL TEST DI RESI- STENZA NEI PAZIENTI NAIVE POSSONO OTTIMIZZARE I RI- SULTATI DELLA TERAPIA ancora non è stata però stabilita l indicazione alla terapia. I clinici hanno sempre avuto buon senso nel seguire le linee guida e in questi anni hanno iniziato la terapia antiretrovirale senza estremismi. Certamente negli ultimi anni nella pratica clinica si è spostato l inizio della terapia verso i 400 CD4 e i dati attualmente disponibili non sembrano in grado di far spostare il limite più in alto. Nello studio di coorte North American-ACCORD, che ha coinvolto oltre pazienti, è stata confrontata la sopravvivenza di pazienti che iniziavano la terapia nel range di CD4 tra 351 e 500 cellule/mmc e di pazienti, che invece ritardavano l inizio del trattamento fino a quando il valore di CD4 non era inferiore a 350 cell/mmc. Il ritardo della terapia, nel modello multivariato, si associava ad un incremento del rischio di morte del 69% (intervallo di confidenza del 95% compreso tra 1.26 e 2.26) (Figura 2). Dai dati dell ART-CC emerge, invece, un messaggio chiaro solo per quanto riguarda l inizio della terapia tra 350 e 500 cellule/mmc: c è, infatti, un progressivo aumento di rischio di progressione verso l AIDS e di morte, con una differenza importante per conte comprese tra 251 e 350 cellule/mmc e comprese tra 351 e 450 cell/mmc, con un RR di 1.28, CI 95%: L analisi non è stata, però, in grado di identificare un beneficio per i pazienti che iniziano la terapia con conte di CD4 superiori alle 450 cellule/mmc.

15 13 EUROPEAN VS AMERICAN TREATMENT RECOMMENDATIONS Costi e benefici del test di resistenza nel paziente naive Le linee guida DHHS, come sottolinea il professor Massimo Andreoni, Cattedra di Malattie Infettive, Università di Roma Tor Vergata, Roma, raccomandano l esecuzione del test di resistenza nelle persone con infezione da HIV all ingresso in terapia, indipendentemente dall inizio immediato o ritardato della terapia (AII). Se la terapia viene ritardata, va considerata la ripetizione del test al momento di inizio della terapia antiretrovirale (CIII). La trasmissione dell infezione da HIV farmacoresistente è ampiamente documentata e si associa con una risposta virologica subottimale alla terapia antiretrovirale: studi recenti suggeriscono che il rischio di trasmissione di virus resistenti è nel range del 6-16%, con un 3-5% di virus che presenta resistenza multiclasse. I risultati degli studi epidemiologici sulla frequenza di varianti virali trasmesse nel corso del tempo sono contrastanti, alcuni studi hanno osservato una trasmissione stabile dei virus resistenti, mentre altri hanno evidenziato una riduzione e altri ancora un aumento: globalmente il rischio di trasmissione di virus resistente ad almeno un farmaco è compreso tra il 2.2% ed il 24%. I soggetti con virus resistenti iniziano la terapia antiretrovirale con una più bassa barriera genetica IL PAZIENTE ADVANCED NAIVE PRESENTA PROBLEMATICHE CLINICHE COMPLESSE ED UNA MORTALITÀ PIÙ ELEVATA allo sviluppo di resistenze, un più alto rischio di fallimento virologico, e anche un maggior rischio di sviluppare resistenza anche a quei farmaci a cui erano inizialmente sensibili. Di recente, dati presentati al CROI 2010 sull analisi di sequenze di pazienti naive hanno mostrato una prevalenza globale di mutazioni resistenti del 14%. Oggi i test di resistenza nei soggetti naive comprendono test per le mutazioni alla trascrittasi inversa e alla proteasi: con l aumento dell utilizzo degli inibitori dell integrasi nella pratica clinica, è possibile che il test di genotipizzazione per la resistenza a questa classe di farmaci diventi utile negli schemi di terapia che comprendono questi farmaci. Alcuni studi sull aspettativa di vita aggiustata per qualità nei pazienti naive indicano che il ricorso al test di resistenza offre un vantaggio, soprattutto nei pazienti trattati con NRTI e NNRTI; un analisi di costo/efficacia condotta dallo Swiss HIV Cohort SOPRAVVIVENZA DOPO DIAGNOSI DI AIDS IN SOGGETTI ( ) FIGURA 4 Probabilità di sopravvivenza Totale 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0, Mesi Polmonite da Pneumocystis carinii Sarcoma di Kaposi Altre infezioni opportunistiche Carcinoma invasivo cervice Probabilità di sopravvivenza 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Patologie definenti l AIDS WS e encefalopatie L. Burkitt Linfoma immunoblastico Linfoma primario 0, Mesi Serraino D et al. J Acquir immune Defic Syndr 2009

16 VOLUME 1 14 Study, che ha valutato l aspettativa di vita, l aspettativa di vita aggiustata per qualità (QALY), i costi per l assistenza, i costi per la produttività ed il costo/efficacia, mostra che il test genotipico di resistenza ha un alta probabilità di essere più costoefficace rispetto alla sola opinione dello specialista e quindi di avere un impatto positivo anche a livello della società (Figura 3). Il management del paziente advanced naive Iniziare il prima possibile la terapia, ponendosi come obiettivo il miglioramento generale della cura al paziente: come sottolinea la dottoressa Antonella Castagna, del Dipartimento di Malattie Infettive, IRCCS Centro S. Raffaele del Monte Tabor, Milano, i pazienti AIDS presenters, in una fase più avanzata dell infezione, hanno un quadro clinico complesso e generalmente grave, con una più elevata mortalità. L analisi del dabatase italiano sulle cause di morte indica che l 80.6% delle persone con AIDS diagnosticate dal 1999 al 2005 sono sopravvissute 1 anno, il 75.2% 2 anni e il 66.4% 5 anni. Il rischio di decesso è risultato più elevato nei soggetti di età più avanzata, nei tossicodipendenti e in quelli con conta di CD4 < 500 cellule/mmc. La presenza di linfoma non Hodgkin alla diagnosi è emersa come il principale fattore predittivo negativo, soprattutto nei primi 12 mesi dalla diagnosi (Figura 4). Secondo le linee guida EACS, nel paziente sintomatico in stadio CDC B e C la terapia è raccomandata e se è presente un infezione opportunistica, è importante iniziare la terapia il prima possibile, prestando particolare attenzione alle interazioni tra farmaci, al profilo di tossicità dei farmaci, alla sindrome da ricostituzione immune e all aderenza alla terapia. Nel paziente advanced naive è da considerare anche la determinazione del tropismo virale, la cui evoluzione correla con la progressione di malattia. Tra le complessità della gestione clinica di questi pazienti, emergono le problematiche legate non solo alla scelta dei farmaci, ma anche all utilizzo di farmaci antinfettivi ed antineoplastici e allo sviluppo della sindrome da immunoricostituzione, quest ultima conseguente alla riattivazione di infezioni latenti, quali infezioni da Mycobacterium tuberculosis, M. avium e Cryptococcus neoformans, in un processo immunomediato. Di recente è stato dimostrato che nei pazienti con coinfezione HIV-tubercolosi, iniziare la terapia in presenza di conte di CD4 inferiori a 500 cellule/mm 3, nel corso di terapia antitubercolare, permette di aumentare la sopravvivenza. Nello studio di Karim, in pazienti con CD4< 500 cellule/mm 3, la HAART è stata iniziata 2 mesi e mezzo circa dopo l inizio della terapia antitubercolare (strategia integrata) oppure più di un anno dopo (strategia sequenziale). I risultati pubblicati dimostrano che con la strategia integrata si osserva un trend verso la riduzione della mortalità. Bibliografia essenziale Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, December 1, Disponibile all indirizzo: European AIDS Clinical Society Guidelines. Mocroft A, et al. Relationship Between Antiretrovirals Used as Part of a HAART Regimen and CD4 Cell Count Increases in Patients With Suppressed Viremia. AIDS 2006; 20(8): Antinori A. et al. Italian Consensus Statement on Management of HIV-Infected Individuals with Advanced Disease Naïve to Antiretroviral Therapy, Infection 2009 Ellis R, et al. Higher CD4 Nadir Is Associated with Reduced Rates of HIV-Associated Neurocognitive Disorders in the CHARTER Study: Potential Implications for Early Treatment Initiation.17th CROI San Francisco 2010, abstract 429 Kitahata MM, et al, NA-ACCORD Investigators. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med Apr 30;360(18): Epub 2009 Apr 1. Poon A, et al. Association with Transmission of M184V/I and a Reduced Viral Load in Therapy-naïve Patients in the CFAR Network of Integrated Clinical Systems Cohort. 17th CROI, 2010, Abstract 583 Prejean J, et al. Prevalence of Mutations Associated with Transmitted Drug Resistant HIV among BED Recent Versus Long-term Infections, US, th CROI San Francisco 2010, abstract 581 Sendi P, et al, Swiss HIV Cohort Study. Cost-effectiveness of genotypic antiretroviral resistance testing in HIV-infected patients with treatment failure. PLoS One Jan 24;2(1):e173 Serraino D, et al. Survival after AIDS in Italy, : a population-based study. J Acquir Immune Defic Syndr 2009, 52: Wilson D, et al. Timing of Antiretroviral Drugs during Tuberculosis Therapy. N Engl J Med Jun 3;362(22):

17 COME INIZIARE LA TERAPIA 15 Il confronto delle linee guida Le linee guida DHHS, commenta il dottor Stefano Rusconi del Dipartimento Malattie Infettive, Ospedale Sacco di Milano, suddividono i regimi tra preferiti ed alternativi. Sono definitivi preferiti quei regimi che hanno dimostrato efficacia virologica in studi controllati e randomizzati, che hanno un favorevole profilo di tollerabilità e tossicità e facilità di somministrazione. Tuttavia, stabiliscono le linee guida DHHS, un regime alternativo può diventare preferito in base alle caratteristiche e ai bisogni individuali del paziente. Le linee guida EACS, spiega il dottor Sergio LoCaputo, dell Unità Operativa di Malattie Infettive, Ospedale Santa Maria Annunziata, Antella (FI), suddividono i farmaci in raccomandati ed alternativi: tutti gli schemi raccomandati includono 2NRTI + NNRTI o PI/r, inserendo più opzioni farmacologiche per il paziente rispetto alle linee guida statunitensi. Farmaci raccomandati vs. regimi raccomandati Le due linee guida si basano su criteri differenti di valutazione dei dati di letteratura: le EACS percorrono la via classica, producendo raccomandazioni sui singoli farmaci, distinti in 2 liste (backbone e 3 farmaco) e consentendo pertanto una scelta flessibile, volta a costruire regimi personalizzati (Tabella 1). Le DHHS, invece, proponendo un cambiamento di approccio, raccomandano regimi di ART pre-definiti e prefigurano la proposta di regimi standard. Ma al di là di questo differente assunto, entrambe le linee-guida di fatto si confrontano con la necessità della personalizzazione della terapia, spiega il professor Giampiero Carosi, Istituto di Malattie Infettive e tropicali, A.O.Spedali Civili, Brescia. Le DHHS elencano vantaggi e svantaggi di ogni singolo farmaco componente dei regimi, in termini di efficacy, EUROPEAN VS AMERICAN TREATMENT RECOMMENDATIONS Key-points Nella scelta farmacologica in prima linea, entrambe le linee guida seguono lo stesso paradigma: il regime iniziale ART è basato su 2 NRTI (backbone) + 3 farmaco (anchor drug), in quanto il più studiato in termini di efficacy, safety, convenience e durability Nella scelta dello schema antiretrovirale, gli approcci delle linee guida sono diverse: se le linee guida EACS sono più flessibili, con l obiettivo di costruire regimi personalizzati, le DHHS prefigurano la proposta di regimi standard E importante integrare le informazioni provenienti dalle linee guida, in un analisi critica della trasferibilità nella realtà clinica italiana Nella scelta dello schema di prima linea, emerge il ruolo del PI boosterato: la differente concentrazione di ritonavir associata ai vari PI contribuisce a spiegare i diversi effetti collaterali della sfera metabolica Nella valutazione long term dell efficacia di una terapia, è importante ottenere dati oltre le 96 settimane L efficacia va valutata non solo in termini di carica virale plasmatica, ma tenendo conto anche della penetrazione dei farmaci a livello del Sistema Nervoso Centrale e nei reservoir

18 VOLUME 1 16 TABELLA 1 SCHEMA DI COMBINAZIONE INIZIALE NEL PAZIENTE NAIVE Scegliere 1 farmaco nella colonna A A B Note e 1 combinazione nella colonna B Raccomandati NNRTI TDF/FTC EFV TDF/FTC ABC/3TC NVP ABC/3TC EFV/TDF/FTC Co-formulati O PI/r ATV/r 300/100 mg qd DRV/r 800/100 mg qd LPV/r 400/100 mg bid 800/200 mg qd SQV/r 1000/100 mg bid Alternativi ZDV/3TC DDI/3TC o FTC PI/r SQV/r FPV/r Inibitori integrasi RAL Co-formulato 2000/100 mg qd 700/100 mg bid 1400/200 mg qd 400 mg bid EACS Guidelines, Version safety, convenience e durability. Poichè dagli studi randomizzati sono esclusi pazienti con problematiche particolari, gli schematismi delle linee-guida vengono corretti da considerazioni circa situazioni speciali : infezione primaria, AIDS presenters, elderly, pregnancy, special populations, comorbidities e coinfections HBV-HCV/TB: queste considerazioni, unite al rischio di eventi avversi, aprono alla necessità di personalizzare la terapia iniziale. Entrando nel merito delle principali differenze applicative, nelle linee guida DHHS rispetto alle EACS si osserva un declassamento di NVP, di ABC e di LE LINEE GUIDA EACS PERMETTONO SCELTE PIÙ FLESSIBILI, CON L OBIETTIVO DI COSTRUIRE REGIMI PERSONALIZZATI LPV/r da recommended ad alternative e invece, un up-grading di raltegravir (RAL) a preferred (A1). Tuttavia sia le note EACS che le tabelle di vantaggio/svantaggio DHHS rimarcano che RAL è stato studiato nei naive solo in combinazione con TDF/FTC e per un limitato follow-up (48 sett). LPV/r resta il PI boosted coformulato più estensivamente studiato, pietra di paragone per tutti i trial di non inferiorità versus gli altri PI/r, e utilizzato nel tempo in svariati regimi. Inoltre il nostro sistema nazionale di rimborso impone di considerare il parametro farmacoeconomico del costo/terapia certamente non trascurabile. I vari restyling migliorativi che il farmaco ha subito ne giustificano tuttora la classificazione di farmaco recommended dalle linee-guida EACS. Livelli di esposizione a ritonavir: il ruolo del PI rinforzato Unici tra tutti gli ARV, i PI boosted hanno dimostrato di ripristinare l effetto antivirale con un aumento dell esposizione farmacocinetica e una compensazione

19 17 EUROPEAN VS AMERICAN TREATMENT RECOMMENDATIONS della perdita di affinità per la proteasi virale successiva alla selezione di resistenza. Questa proprietà si accompagna al mantenimento del profilo di tollerabilità, che non risente, tranne che per IDV, ATV e TPV, dell aumento delle concentrazioni dopo booster con RTV. Come poter interpretare la correlazione tra utilizzo di alcuni PI e alterazioni del profilo lipidico? Secondo il professor Giovanni Di Perri, Clinica Universitaria Malattie Infettive, O. Amedeo Savoia, Torino, sulla base di alcuni elementi di conoscenza sull'effetto dei diversi PI sulla farmacocinetica di ritonavir (RTV): che RTV determini l'alterazione del profilo lipidico e di alcuni marcatori di attivazione endoteliale e di significato infiammatorio in funzione delle concentrazioni plasmatiche è stato riscontrato sia nelle esperienze storiche con il farmaco a dosi antiretrovirali (600 mg bid) che in studi su volontari sani nei quali il farmaco, in assenza di altri PI, è stato somministrato a dosi di 100 mg qd o bid. Rispetto alle concentrazioni di RTV attese in assenza di altri PI, la presenza di un PI co-somministrato determina sui livelli del primo conseguenze diverse. Si NELLA SCELTA DELLO SCHEMA DI PRIMA LINEA, EMERGE IL RUOLO DEL PI BOOSTERIZ- ZATO: LA DIFFERENTE CON- CENTRAZIONE DI RITONAVIR ASSOCIATA AI VARI PI CONTRI- BUISCE A SPIEGARE I DIVERSI EFFETTI COLLATERALI DELLA SFERA METABOLICA distinguono in proposito PI, quali ATV ed IDV, che aumentano l'esposizione farmacocinetica di RTV, SQV che non sembra determinare alcun apprezzabile effetto, e quindi LPV, NFV, DRV e TPV (addirittura in presenza di un dosaggio di RTV di 200 mg bid) che determinano invece una diminuzione delle coordinate farmacocinetiche di RTV (Figura 1). PARAMETRI FARMACOCINETICI DI RTV IN PRESENZA DI ALTRI PI FIGURA 1 IDV 800/100 BD ATV 300/100 OD ATV 300/100 OD ATV 200/100 OD ATV 150/100 OD SQV 400/400 BD NFV 1250/100 BD DRV 800/100 OD DRV 400/100 BD LPV 400/100 BD APV 450/300 BD APV 900/100 BD FPV 700/100 BD APV 600/100 BD APV 450/100 BD AUC Media ratio (IC 90%) Esposizione farmacocinetica di ritonavir (RTV) in funzione dello specifico PI a cui viene associato. La linea centrale rappresenta il valore di AUC (area sotto la curva, parametro indicatore di esposizione complessiva) per RTV in assenza dei PIs, i valori sulla dx indicano un aumento dell AUC di RTV, mentre quelli sulla sx indicano una diminuzione Boffito M, et al. 8th IWCPHT 2007, Budapest

20 VOLUME 1 18 AUMENTI DELLA CONTA DEI CD4 DAL BASALE A 96 SETTIMANE NEGLI STUDI RANDOMIZZATI CONTROLLATI FIGURA 2 Artemis STAR MRK 5142 KLEAN Darunavir Raltegravir Efavirenz Fosamprenavir Lo p i n a v i r /r At a z a n a v i r /r Castle NELL ANALISI DELL EFFICACIA A LUNGO TERMINE DI UNA TERAPIA È IMPORTANTE CONSIDERARE ANCHE I DATI SUL RECUPERO IMMUNOLOGICO E L EFFICACIA OTTENUTA NEI RESERVOIR VIRALI Efficacia a lungo termine dei regimi di 1 linea: evidenze cliniche L obiettivo dell efficacia a lungo termine è oggi proponibile, sulla base della disponibilità di regimi sempre più potenti ed affidabili, con poche differenze sostanziali tra i farmaci, spiega il dottor Giuliano Rizzardini del Dipartimento di Malattie Infettive, A.O.U. L. Sacco, Milano. L ottenimento di dati a lungo termine è importante anche nell ottica di mantenere un buon profilo di sicurezza, centrale per una terapia long life. Dall analisi degli studi randomizzati, emergono dati in termini di durability a favore di entrambi i due schemi terapeutici più ampiamente studiati, basati su PI/r e NNRTI, con un mantenimento della soppressione virale nell 80-86% dei pazienti che hanno ricevuto efavirenz, e con il 96% dei pazienti soppressi dopo 7 anni di terapia con lopinavir/r. Accanto alla rilevanza del dato virologico, in questa valutazione devono entrare anche considerazioni di tipo immunologico, sui reservoir virali, sulle caratteristiche dei pazienti. A tal proposito emergono i dati immunologici sull aumento del numero di CD4 a 96 settimane dai principali studi randomizzati: il risultato ottenuto nell ACTG5142 è uno dei più interessanti e merita sicuramente una riflessione sull uso in prima linea del farmaco (Figura 2). A fronte del progressivo invecchiamento del paziente con infezione da HIV, l emergenza dei disturbi neurocognitivi (presenti in circa il 50% dei soggetti classificati come stadio CDC C), ha spostato l attenzione del clinico sulle molecole che possano assicurare una maggiore penetrazione a livello del Sistema Nervoso Centrale; dalle informazioni oggi disponibili è possibile trarre indicazioni importanti sulla scelta nei pazienti a maggior rischio di disturbi cognitivi (Tabella 2). Similmente, esistono popolazioni, le cui condizioni concomitanti richiedono considerazioni particolari, prima tra tutte la verifica delle interazioni farmacologiche che potrebbero ridurne l assorbimento, e quindi, l efficacia clinica: le donne in stato di gravidanza, i soggetti con disfunzione renale/epatica grave, i tossicodipendenti; per tutti questi soggetti è ancor più necessario seguire l obiettivo della personalizzazione della terapia antretrovirale.

21 19 EUROPEAN VS AMERICAN TREATMENT RECOMMENDATIONS TABELLA 2 IMPORTANZA DELLA PENETRAZIONE NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE: CLASSIFICAZIONE RIVISTA DI EFFICACIA E PENETRAZIONE DEI FARMACI NRTI Zidovudina Abacavir Lamivudina Didanosina Emtricitabina Stavudina Tenofovir Zalcitabina NNRTI Nevirapina Delavirdina Etravirina Efavirenz PI Indinavir/r Darunavir/r Atazanavir Nelfinavir Fosamprenavir/r Atazanavir/r Ritonavir Indinavir Fosamprenavir Saquinavir Lopinavir/r Saquinavir/r Tipranavir/r Inibitori dell ingresso Vicriviroc Maraviroc Enfuvirtide Inibitori dell integrasi Raltegravir Letendre et al. 17th CROI 2010 Il management terapeutico della donna in età fertile Esistono sicuramente peculiarità che contraddistinguono le donne all interno dei soggetti con infezione da HIV e che vengono poco trattate nelle diverse linee guida. Innanzitutto l aspetto legato alla sessualità: andrebbero sicuramente approfondite in questo senso le problematiche del vissuto della donna con infezione da HIV. La sessualità in questi soggetti, infatti, spiega la professoressa Antonella D Arminio Monforte, Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, Università di Milano, è strettamente legata alla presenza di un partner stabile e alla situazione sierologica del partner; nelle donne di nuova infezione è sicuramente centrale il momento della comunicazione al partner della propria HIV-positività. Riguardo in generale alle patologie della sfera sessuale, le linee guida EACS aprono maggiormente a questi argomenti, dando FIGURA 3 L ESPERIENZA HIV E LE DONNE: UN VIAGGIO EMOTIVO CARATTERIZZATO DA MOLTI ALTI E BASSI Miglioramenti nel -benessere emotivo + Diagnosi Gravidanza, perdita del lavoro, eventi negativi (ad ogni stadio) Negazione Viaggio ottimale Apertura Se rifiutata dal partner Disturbi emotivi e depressione Inizio terapia Se rifiutata dalle persone amate Accettazione/ progressi Effetti collaterali Depressione (può continuare) The planning Shop International Women Research, July 2008