Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche E25. Fabbricazione Industriale dei Medicinali 4 CFU

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1 Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche E25 Qualifica, taratura e manutenzione Persona Qualificata imo- Prof. Andrea Gazzaniga

2 QUALIFICA e CONVALIDA 2

3 QUALIFICA e CONVALIDA ASPETTI TEORICI 3

4 Le current Good Manufacturing Practices cgmp Le norme di buona fabbricazione o cgmp (current Good Manufacturing Practice) costituiscono quella parte della assicurazione della qualità la quale assicura che i prodotti (processi) siano costantemente realizzati e controllati in modo da soddisfare gli standard di qualità appropriati all uso cui sono destinati Riguardo la convalida e la qualifica degli impianti le GMP dedicano un intero allegato Annex 15 to Vol. IV of the EU Good Manufacturing Practice: Qualification and validation 4

5 Convalida vs qualifica CONVALIDA: Evidenza documentale che lo specifico processo sia in grado di dar luogo in modo riproducibile (e quindi con elevato grado di sicurezza) ad un prodotto conforme alle specifiche e alle caratteristiche di qualità stabilite QUALIFICA: Evidenza documentale, che tutti i locali, sistemi e le apparecchiature siano adeguatamente installati e che funzionino correttamente fornendo i risultati attesi (spesso è una fase di un processo di convalida) 5

6 APPROCCIO ALLA QUALIFICA La qualifica dei sistemi avviene attraverso un processo che prevede la divisione dell attività in tre fasi principali distinte e consecutive: Fase 1: applicazione della strategia di IMPACT ASSESSMENT per definire i sistemi che possono avere impatto GMP sulla qualità del prodotto. Fase 2: applicazione della strategia di RISK ASSESSMENT per definire il rischio associato ai diversi sistemi relativamente alla qualità del prodotto 6

7 APPROCCIO ALLA QUALIFICA IMPACT ASSESSMENT La regola generale applicata per la attività di risk analysis è la seguente: un processo, una procedura, una attrezzatura, un materiale, un sistema deve essere qualificato se influenza, direttamente o indirettamente, la qualità del prodotto. In dettaglio l attività di Impact Assessment è divisa in due fasi principali: -SYSTEM IMPACT ASSESSMENT. -COMPONENT/FUNCTION IMPACT ASSESSMENT. 7

8 SISTEM IMPACT ASSESSMENT DEFINIZIONE DEL LIVELLO DI IMPATTO DEL SISTEMA. Se solo 1 dei criteri del system impact assessment è applicabile, il sistema viene considerato ad IMPATTO DIRETTO. Se nessuno dei criteri è applicabile, ma il sistema è collegato ad un ulteriore sistema o componente ad impatto Diretto allora viene considerato ad IMPATTO INDIRETTO altrimenti ad IMPATTO NULLO. 8

9 Impatto diretto ESEMPI Macchina comprimitrice : se lavora male non abbiamo compresse di qualità Impatto indiretto manometro che regola la pressione dell aria per l espulsione delle compresse non idonee. Impatto nullo carrello per il trasporto dei fusti di compresse in magazzino

10 RISK ASSESSMENT Le apparecchiature / sistemi / utilities critici sono sottoposti a Risk Assessment, cosi da poterli suddividere in tre gruppi di rischio (Alto Medio Basso) permettendo così di assegnargli una tempistica di riqualifica. Determinare il rischio associato ad ogni apparecchiatura / sistema / utilities attraverso l applicazione della tecnica metodologica FMEA (Failure Mode, Effect Analysis). La tecnica metodologica FMEA permette un analisi preventiva del sistema per: individuare i guasti potenziali del sistema, valutare gli effetti dell eventuale verificarsi del guasto, identificare le cause possibili, cercare ed individuare le azioni correttive da mettere in pratica. 10

11 CICLO DI VITA DELLA CONVALIDA VALIDATION MASTER PLAN Gli elementi da sottoporre a qualifica e convalida dovrebbero essere definiti e documentati in un piano generale di convalida meglio noto come Validation Master Plan (VMP). Tale documento dovrebbe contenere almeno politica di convalida struttura organizzativa delle attività di convalida sommario degli impianti, attrezzature e processi da convalidare formati della documentazione (protocolli e reports) pianificazione e calendario controllo dei cambiamenti ( change control ) riferimenti a documenti esistenti 11

12 CICLO DI VITA DELLA CONVALIDA User Requirements CONVALIDA LIFE-CYCLE Performance Qualification Functional Specifications Operational Qualification Design Specifications Installation Qualification SYSTEM BUILD 12

13 CICLO DI VITA DELLA CONVALIDA INSTALLATION QUALIFICATION (IQ) Verifica documentata che il sistema installato risulta conforme alle specifiche concordate con il costruttore e al design approvato OPERATIONAL QUALIFICATION (OQ) Verifica documentata che il sistema, così come è stato installato, funziona come previsto, operando all interno dei range stabiliti. PERFORMANCE QUALIFICATION (PQ) Verifica documentata che il sistema, inserito nel processo (e quindi collegato con le attrezzature, gli impianti e i servizi necessari) può operare efficacemente e in modo riproducibile, in modo da ottenere un prodotto conforme alle specifiche e ai requisiti di qualità richiesti. 13

14 RIQUALIFICA Gli impianti, i sistemi, le attrezzature e i processi, incluse le procedure di pulizia, dovrebbero essere oggetto di valutazione periodica al fine di confermare che essi restano validi. Allorché non sono stati introdotti cambiamenti significativi allo stato di convalida, una revisione comprovante che gli impianti, i sistemi, le attrezzature e i processi soddisfano i requisiti prescritti ottempera alla necessità della riqualifica 14

15 QUALIFICA e CONVALIDA ASPETTI PRATICI 15

16 esempio PROTOCOLLO DI QUALIFICA INSTALLATION & OPERATIONAL QUALIFICATION TURBOEMULSORE

17 Fasi qualifica turboemulsore 3. QUALIFICA DELL INSTALLAZIONE Prerequisiti Verifica della Documentazione Verifica materiali a contatto con il prodotto Verifica Apparecchiature/Componenti & Strumenti Verifica Installazione Sistema di Controllo Verifica dell Architettura Hardware Verifica Taratura Strumenti Critici Verifica Servizi Verifica dell Impianto Elettrico/Cablaggio Identificazione delle SOPs QUALIFICA DELL OPERATIVITÀ Verifica funzionalità dei comandi interfaccia operatore Verifica Funzionamento Macchina Verifica della velocità di agitazione Verifica del Sistema di Termostatazione Black out Verifica di Funzionamento del sistema di lavaggio / bagnabilità 16

18 Cappa a flusso laminare

19 ESEMPI PRATICI CONTROLLI DA EFFETTUARE SISTEMA VERIFICA PERIODICITA CAPPA FLUSSO LAMINARE Verifica della contaminazione particellare Verifica della contaminazione microbica Verifica della velocità dell aria sul piano di lavoro e in uscita dal filtro Verifica dell integrità dei filtri Verifica dell unidirezionalità del flusso d aria (smoke test) 6 MESI(filtro Hepa)/1 ANNO 19

20 SISTEMI CRITICI A SUPPORTO SISTEMI CRITICI A SUPPORTO DELLA PRODUZIONE IN GMP È necessario il monitoraggio dei fattori critici per mantenere un impianto ai livelli di performance documentati in convalida. I fattori da tenere sotto controllo sono: EFFICIENZA IMPIANTI EFFICIENZA STRUMENTI CONTROLLO MODIFICA QUALITÀ PERSONALE PIANO DI MANUTENZIONE PIANO DI METROLOGIA/TARATURA SISTEMA DI CONTROLLO DEI CAMBIAMENTI TRAINING DEL PERSONALE Sono le attività la cui implementazione ha lo scopo di mantenere nel tempo lo stato di convalidato dei sistemi produttivi, cioè di mantenerli sotto controllo. Tali sistemi devono essere progettati, implementati e gestiti attraverso un organizzazione di Assicurazione di Qualità in GMP, che permetta di mantenerne il controllo e la tracciabilità. 20

21 SISTEMI CRITICI A SUPPORTO IL PIANO DI MANUTENZIONE Nasce dall esigenza di mantenere sotto controllo la funzionalità degli impianti, assicurando la perfetta efficienza delle attrezzature coinvolte nel processo di produzione. Il Programma di Manutenzione che definisce le singole macchine ed i singoli componenti sottoposti al programma, la frequenza degli interventi e le date previste per l esecuzione delle relative attività. PIANO DI TARATURA È il piano organizzativo ed attuativo delle attività di verifica della buona funzionalità della strumentazione di misura ritenuti critici rispetto ad un potenziale impatto sulla qualità del prodotto. 21

22 SISTEMI CRITICI A SUPPORTO TRAINING DEL PERSONALE Tutto il personale deve conoscere le GMP relative alla propria attività Necessità di training sia iniziale che continuativo adeguato alle proprie mansioni che comprende sia aspetti pratici (training on the job per affiancamento a personale esperto, addestramento pratico su procedure ecc..) sia aspetti teorici (seminari, filmati, slide show, lettura manuali e procedure) CHANGE CONTROL La funzione quality assurance,tutte le volte che ci sia un cambiamento in atto, deve verificare l impatto che questo ha sul sistema e decidere se aggiornare la convalida in vigore. 22

23 MANUTENZIONE 23

24 PERCHE FARE LA MANUTENZIONE?

25 Chi fa manutenzione alla bicicletta

26 LA MANUTENZIONE NELL INDUSTRIA FARMACEUTICA Importanza della prevenzione dei guasti su impianti ad elevata criticità Impatto dei guasti sulla qualità del prodotto Presenza di molti impianti ad elevata criticità Costi elevati legati alle perdite di produzione 26

27 MANUTENZIONE PREVENTIVA Piano di manutenzione preventiva Presenza di un software per la gestione della manutenzione preventiva Sviluppo di procedura di manutenzione Revisione periodica e analisi delle performance 27

28 ANALISI PERFORMANCE e MIGLIORAMENTO CONTINUO Revisione storico ordini di lavoro per analizzare le tipologie di intervento Revisione storico guasti per analizzare l andamento dei guasti Aggiornamento piano di manutenzione Analisi performance piano di manutenzione preventiva 28

29 MANUTENZIONE OBIETTIVI Assicurare la qualità e la conformità delle attività di manutenzione Garantire il giusto livello di servizio Promuovere la leadership all interno dell organizzazione di manutenzione e incrementare la soddisfazione nel lavoro Ridurre i costi di manutenzione 29

30 MANUTENZIONE BENEFICI Aumento della disponibilità delle macchine e della loro vita utile Riduzione/Eliminazione problemi riguardanti enti normativi, QARs o incidenti Ottimizzazione della manutenzione e riduzione degli sprechi Ottimizzazione delle organizzazioni di manutenzione e dei modelli organizzativi Miglioramento dell efficienza e dell utilizzo delle risorse Incremento della vita utile delle macchine Miglioramento dell analisi e della trasparenza dei budget 30

31 MANUTENZIONE / ESEMPI Monitoraggio delle vibrazioni di impianti HVAC, Utilities, macchine di produzione Analisi elettriche e dinamiche sui motori ad elevata criticità Misure di ultrasuoni per l energy saving (ricerca perdite d aria, malfunzionamento scaricatori di condensa, ecc.) Termografia sugli impianti elettrici Analisi videoendoscopiche di riduttori, scambiatori di calore, ecc. Analisi oli lubrificanti compressori, riduttori, ecc. Misure specifiche di processo e troubleshooting 31

32 TARATURA 32

33 DEFINIZIONE DI TARATURA insieme delle operazioni che stabiliscono, sotto condizioni specificate, la relazione tra i valori indicati da uno strumento di misurazione, o da un sistema di misurazione, o i valori rappresentati da un campione materiale e i corrispondenti valori noti di un misurando 33

34 SCOPI DELLA TARATURA a. Definizione delle caratteristiche dello strumento necessari per definire la funzionalità o per verificare la rispondenza a dei requisiti (es. accuratezza, ripetitibilità, riproducibilità, linearità ecc.) b. Determinazione della precisione dello strumento definita dall analisi delle caratteristiche metrologiche ed espressa in termini di incertezza di misura c. Determinazione della transcaratteristica dello strumento nel caso di trasduttori, determinazione del rapporto tra la grandezza letta ed il segnale generato (sensibilità dello strumento) 34

35 METODOLOGIE DI TARATURA TARATURA PER CONFRONTO Al tarando viene fatta misurare la medesima grandezza che viene fatta misurare al campione. La precisione del tarando viene desunta dal confronto dei due risultati di misura. ESEMPIO: un manometro può essere tarato collegandolo ad un circuito idraulico dove è stato installato un manometro campione. In questo caso la medesima grandezza viene misurata dai due strumenti, e l analisi delle differenze dei due rilievi permette di valutare la precisione del tarando. 35

36 METODOLOGIE DI TARATURA TARATURA PER SOSTITUZIONE Lo strumento campione è o genera direttamente la grandezza che viene fatta misurare al tarando. La precisione del tarando viene desunta per confronto tra il valore nominale della grandezza generata ed i risultati di misura del tarando. ESEMPIO: una bilancia può essere tarata effettuando delle misure su dei pesi campione. In questo caso il campione stesso genera una grandezza di valore nominale, il peso, e la valutazione della precisione del tarando scaturisce dalla analisi della differenza tra la lettura sulla bilancia ed il peso nominale del campione. 36

37 METODOLOGIE DI TARATURA TARATURA DIRETTA Il tarando genera direttamente la grandezza che viene misurata dal campione. La precisione del tarando viene definita dal confronto tra il suo valore nominale e la misura realizzata dal campione. Destinata alla taratura di strumenti di riferimento. ESEMPIO: Un peso può essere tarato effettuando una misura su bilancia campione. In questo caso il tarando genera una grandezza, il peso, e la valutazione della sua precisione scaturisce dall analisi della differenza tra la lettura sulla bilancia ed il peso nominale del tarando. 37

38 SISTEMA NAZIONALE DI TARATURA SNT Istituti Metrologici Primari INMRI/ENEA SIT Servizio di Taratura in Italia Meccanica Elettrica Comitato di accreditamento Centri SIT di Taratura Utenti 38

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40 ESEMPI STRUMENTI CHE DEVONO ESSERE TARATI NELL INDUSTRIA FARMACEUTICA Sensori di temperatura Termometri Catene termostatiche Fornetti e bagni termostatici Calibratori Termoigrografi Igrometri Data logger di umidità e temperatura Trasduttori di pressione Manometri differenziali 40