della terapia antiretrovirale Narciso Pasquale

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1 SEMPLIFICAZIONE ed INTENSIFICAZIONE della terapia antiretrovirale Narciso Pasquale Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani Roma UNDETECTABLES 2004, Roma Settembre 2004

2 Antiretrovirali 2004 Inibitori della trascrittasi inversa Nucleosidici e nucleotidi ( NRTI) Zidovudine (AZT, ZDV) Didanosine (ddi) Zalcitabine (ddc) Stavudine (d4t) Lamivudine (3TC) Abacavir (ABC) Tenofovir (TDF) Emtricitabina Inibitori della trascrittasi inversa Non Nucleosidici (NNRTI) Nevirapine (NVP) Efavirenz (EFV) Inibitori proteasi (PI) Saquinavir (SQV) Ritonavir (RTV) Indinavir (IDV) Nelfinavir (NFV) Amprenavir (APV) Lopinavir/r (LPV/r) Atazanavir Fosamprenavir Inibitore della Fusione T-20 (Enfuvirtide)

3 TERAPIA ANTIRETROVIRALE Aspetti Positivi: Problemi Aperti: Cronicizzazione dell infezione Aumento degli anni di Vita Diminuzione delle Malattie Opportunistiche e Tumori Disponibilità di numerosi farmaci attivi anti-hiv e continuo sviluppo di ulteriori composti di classe diverse Riduzione della trasmissione madre-neonato Disponibilità dei test di resistenza Miglioramento continuo della qualità della vita Mancata sterilizzazione dei santuari Durata limitata della terapia Difficoltà di aderenza ai schemi farmacologici Tossicità dei farmaci a breve e lungo termine Necessità di ricorso a regimi di salvataggio Disponibilità di strategie di

4 Requisiti di un ideale terapia antiretrovirale l efficacia che si identifica con la massima soppressione virale per il maggior tempo possibile la tollerabilità ossia il minimo impatto sulla vita e le attività quotidiane della persona HIV positiva la sicurezza che assicuri l assenza di tossicità a breve, medio, lungo termine la garanzia di future opzioni terapeutiche nel caso di sviluppo di resistenze virali

5 Paziente pronto per la terapia: Test di resistenza Naive Già trattato: test di resistenza Terapia in base al test Fallimento? 2NRTI + 1NNRTI 2NRTI+IP 3NRTI Cambiare i farmaci in base al test con o senza Semplificazione 2NRTI + 1NNRTI o 3NRTI ;? 2NRTI+IP Intensificazione

6 Semplificazione Aumentare la probabilità di aderenza creando minori difficoltà quotidiane Preservare future opzioni terapeutiche Non compromette la potenza Ridurre la tossicità Parte della global long-term care

7 Studio SMT (semplificazione) HAART con PI HIV-1 RNA undetectable 6 mesi indotto da HAART con PI Allo screening: negativi per mutazione di resistenza215 ZDV (PBMC DNA) <50 HIV-1 RNA copie/ml Continua PI-HAART (n=79) Switch a ABC+COM (n=84) Opravil, M. et al. 40th ICAAC; 2000 Toronto; Abs 476.

8 SMT: tempo al fallimento (ITT; nc = fallimento) t u o h t i w n o i t r o p o r P P = 0.73 logrank test Weeks N (cont( cont.): N (simpl( simpl.): cont simpl Opravil, M. et al. 40th ICAAC; 2000 Toronto; Abs 476.

9 CNA30017 Study Design Plasma HIV-1 RNA BLQ since first initiation of ART Continuation arm (2NRTI + PI) 2 NRTI + PI Randomize Minimum of 6 months on current 2NRTI/PI <50 HIV-1 RNA copies/ml at screening Simplified arm (2NRTI + ABC) Clumeck N et al. AIDS 2001, 15:

10 Study CNA30017 Time to Treatment Failure 1.0 (ITT exposed) Simplified n= Probability of success Treatment 2NRTI/ABC 2NRTI/PI Continuation n=24 P= Time to treatment failure (weeks) P<0.028 Clumeck N et al. AIDS 2001, 15:

11 Sostituzione di Nevirapina, Efavirenz o Abacavir in luogo degli IP in pazienti con AIDS Studio multicentrico, randomizzato, open-lebel. Totale pazienti paz Nevirapina +2 NRTI HAART con PI 156 paz Efavirenz +2NRTI HIV-1 RNA undetectable 6 mesi indotto da HAART con PI 149 paz Abacavir+2NRTI

12 Obiettivi principali dello studio erano di valutare: La progressione verso l AIDS La viremia HIV > = 200 cp/ml Obiettivi secondari riguardavano la valutazione: dello stato immunologico: n di linfociti CD4 Incidenza degli effetti collaterali Comparsa di alterazioni metaboliche e lipodistrofia

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14 RISULTATI Il braccio con nevirapina ed quello con efavirenz hanno mostrato una soppressione a lungo termine della carica virale. La semplificazione con abacavir è stata associata ad una maggiore incidenza di fallimento virologico. In tutti i tre bracci i fallimenti virologici si sono verificati in pazienti che avevano fatto una terapia con NRTI sub-ottimale. Circa il 50% dei pazienti in ogni gruppo ebbe effetti collaterali. Il gruppo con abacavir ebbe un numero minore di eventi avversi che portarono alla sospensione dei farmaci in studio ed ebbe un decremento maggiore dei grassi plasmatici.

15 Studio multicentrico, randomizzato, open-label, prospettico che paragona i benefici virologici,immunologici e clinici di swicth da IP a NNRTI (NVP) Gruppo A paz.52 2NRTI+NVP Gruppo B paz. 54 2NRT + IP

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19 RISULTATI a 48 settimane Virologici: Gruppo A Gruppo B Viral load <50cp/ml 74% 72%I Immunologici: CD4 +112± ±47 Sospensione terapia per: qualsiasi ragione 17% 19% Eventi avversi 6 (2 rash, 4 epatiti 9 (2 lipodistrofia, 3 diarrea /3 donne con virus HCV ) 3 coliche renali, 1 neuropatia) Colesterolo/Trigliceridi diminuiti* Lipodistrofia non migliorata

20 CONCLUSIONI La semplificazione con NNRTI (NVP) da un regime farmacologico con IP è ugualmente efficace, poiché mantiene la soppressione virologica <50 cp/ml e migliora la risposta immunologica Miglioramento significativo dei valori di colesterolo e di trigliceridi Non miglioramento significativo della lipodistrofia ad 1 anno dal cambiamento Qualità della vita migliore per semplicità di assunzione che facilita anche l adesione alla terapia

21 Studio osservazionale di coorte: ATHENA (AIDS Therapy Evaluation Netherlands). Questo studio ha confrontato il rischio di fallimento al trattamento entro 1 anno, dopo lo switch da IP a NNRTI (NVP) e da IP di seconda linea. Il fallimento era considerato sia come virologico, VL>500 cp/ml sia in caso di interruzione di terapia. Totale pazienti 446 Gruppo con NVP Gruppo con IP Paz. 125 Paz. 321

22 RISULTATI Rischio cumulativo di fallimento del trattamento dopo sostituzione con NVP o IP di seconda linea

23 RISULTATI Cambiamento dei CD4 dopo la sostituzione con NVP o con IP di seconda linea

24 Conclusioni I pazienti che raggiungono la soppressione virale con HAART possono passare ad un regime farmacologico più semplice dove l IP è sostituito da NNRTI (in questo studio NVP), poiché risulta efficace. Miglioramento dell adesione a lungo termine e soppressione più a lungo del virus HIV. I pazienti che cambiano con altri IP hanno un più alto tasso di sospensioni.

25 GIL ET AL Gil P et al. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; Paris, France; Studio osservazionale, prospettico, longitudinale Obiettivi Valutare l efficacia a lungo termine e la tollerabilità di NVP dopo lo switch da IP Valutare l evoluzione dei parametri lipidici dopo lo switch da IP Popolazione: 110 pazienti in HAART con carica virale <200 cp/ml Pazienti passati a VIRAMUNE + 2 NRTI Conta al basale di CD4+ t: 588 cells/mm 3 Follow-up: 3 anni

26 GIL ET AL Mantenimento della soppressione della carica virale dopo switch da IP Percentuale che ha mantenuto la carica virale <200 cp/ml dopo lo switch Percentuale di pazienti Anni di trattamento On-treatment Intent-to-treat

27 GIL ET AL Evoluzione della mediana dei livelli di trigliceridi dopo lo switch Mediana dei livelli di trigliceridi Concentrazione (mg/dl) Baseline Anni dopo lo switch Tutti i pazienti (N = 110) Trigliceridi >400 mg/dl (N = 11 Trigliceridi >1000 mg/dl (N = 4) Gil P et al. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; Paris, France;

28 GIL ET AL Evoluzione della mediana di colesterolo dopo lo switch Concentrazione (mg/dl) Basale Anni dopo lo switch 201 tuttii pazienti (N = 110) Colesterolo >240 mg/dl (N = 21)

29 CONCLUSIONI Gli NNRTI (NVP in questo studio) costituiscono una efficace e sicura alternativa agli IP Gli NNRTI (NVP in questo studio) non causano sviluppo di dislipidemia durante i 3anni di trattamento dopo lo switch da IP Gli NNRTI (NVP in questo studio) sono associati ad un miglioramento significativo e prolungato della ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia dopo lo switch da IP

30 La meta-analisi indica che: la terapia di mantenimento semplificata con abacavir efavirenz o nevirapina riduce il rischio di sospensioni della terapia vi è un incrementato rischio di fallimento virologico nella semplificazione con abacavir, che dovrebbe essere riservato solo nei casi di pazienti mai trattati con NRTI in mono/biterapia AIDS 2003,

31 Terapia once a day Semplificazione Fin ora la decisione che riguarda la once-daily HAART viene presa adattando il regime farmacologico ad ogni paziente, basandosi su dati disponibili da trials clinici. Il punto debole della terapia once-daily è la scarsità di trial clinici a lungo termine con comparazione con i potenti regimi di 2 volte al giorno. linee guida DHHS 2004

32 Farmaci con caratteristiche di farmacocinetica e farmacodinamica candidati per la somministrazione Once-daily NNRTI Efavirenz Nevirapina NRTI Didanosina 1,5 Lamivudina 5-7 Stavudina 1,15 Tenofovir 10 Emivita (h) Emivita (h) Emtricitabina 10 Abacavir 1,54 IP Saquinavir 7 Ritonavir 3-5 Indinavir 1,8 Amprenavir 7-11,6 Atazanavir 6,5

33 Risultati sfavorevoli: Studio ESS Joel Gallant e coll. Studio per verificare l efficacia e la sicurezza di 2 co-formulazioni: 3TC/ABV/EFV e 3TC/ABC/TDF. Dopo 8 settimane 31,4% di fallimenti nel braccio con tenofovir. Comparsa di mutazioni nel 64% dei pazienti falliti. Farthing e coll riporta in un piccolo studio di e NRTI in once-daily il 52% di fallimenti Risultati favorevoli: Studio ZODIACO confronto tra 3TC/ABC/EFV una volta e due volte al giorno. Risultati uguali Maggiolo e coll. DDI/3TC/EFV confrontato con ZDV/3TC/EFV. Risultati uguali Molina e coll hanno usato DDI/EFV/Emtricitabina con 80% di viremia <50cp/ml dopo12 mesi S d GS903 3TC/TDF/EFV d4t/3tc/efv h d b i

34 Intensificazione significa aggiungere un nuovo farmaco ad una precedente terapia che può restare immutata o cambiare parzialmente Tale opzione viene scelta se vi è un fallimento virologico o si prevede che possa verificarsi un fallimento virologico Viene definito fallimento virologico durante un trattamento quando la carica virale (HIV-RNA) non raggiunge meno di 400 cp/ml in 24 settimane o meno di 50 cp/ml dopo 48 settimane. L opzione di intensificazione può avvenire in differenti dff

35 Fattori implicati nel fallimento della terapia antiretrovirale Potenza inadeguata Aderenza inadeguata Fallimento terapia Resistenza Farmacocinetica inadeguata

36 Intensificazione 1 HIV-RNA Fallimento nell iniziale controllo della replicazione virale LOAD settimane tempo

37 Intensificazione 2 HIV-RNA DHHS 2001 Prolungamento della risposta terapeutica in pazienti con HIV-1 RNA plasmatica non rilevabile LOD settimane tempo

38 Cos è un blip e qual è il suo significato? Si definisce Blip un incremento episodico della viremia HIV (carica virale) al di sopra di 50 cp/ml ma non maggiore di 500 cp/ml. Sono i blips predittori di fallimento di terapia? Havlir e coll. (JAMA 2001) non hanno trovato differenze statisticamente significative nei pazienti in fallimento con o senza blips Di Mascio e coll.(croi 2002 ) con i loro dati giungono alle stesse conclusioni

39 Greub e coll. (CROI 2001) hanno calcolato un tasso di fallimento di: 5.1 per 100/anni/persona in pazienti con nessun blip 7,9 per 100/anni/persona in pazienti con 1-3 blips 21 per 100/anni/persona in pazienti con 4 o più blips Ramratnam e coll.(nat Med 2000) riportano che i blips di viremia possono essere associati ad un significativo rallentamento del tasso di abbattimento delle cellule mononucleate,latentemente infette del sangue periferico o un incremento delle cellule infette nelle riserve del virus

40 Intensificazione 3 HIV-RNA Intensificazione come salvataggio nel fallimento terapeutico precoce LOAD settimane tempo

41 Come cambiare in caso di fallimento Nel fallimento della prima linea di terapia valutare l analisi delle resistenze e, se disponibile, la concentrazione ematica dei farmaci prima di decidere se intensificare. Se la viremia è minore di 5000 copie/ml, abacavir e tenofovir si sono rivelati utili Nei successivi fallimenti considerare le recenti mutazioni aggiunte a quelle precedentemente rilevate. Cambiare precocemente 2 o più farmaci. Ricordare: No sequenza NNRTI Nella sequenza NRTI: l attività antiretrovirale dell NRTI scelto è probabilmente minore rispetto a quella osservata nei pazienti naive

42 Terapia di salvataggio in pazienti già trattati con IP Nella terapia di salvataggio dopo fallimento di regimi comprendenti un inibitore della proteasi occorre: uso sequenziale di altri inibitori della proteasi adozione di un regime basato su una nuova classe di antiretrovirali (NNRTI) alti dosaggi per aumentare l esposizione a farmaci che presentano ancora moderata resistenza impiego di nuovi farmaci mega-giga HAART

43 Se non vi sono più opzioni terapeutiche è meglio mantenere comunque una terapia anche fallimentare.

44 Deeks SG, et al. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 2000; 181: Change in human immunodeficiency virus (HIV) RNA and CD4 + T cell count over 96 weeks in patients meeting a definition of complete virologic responders, partial responders, transient responders, and nonresponders. Figure shows median CD4 changes (A) and median HIV RNA changes (B). The number of patients evaluated at each time point is shown.

45 Deeks SG, et al. Virologic and immunologic consequences of discontinuing combination antiretroviral therapy in HIV-infected patients with detectable viremia. N Eng J Med 2001; 344: Median Changes in Plasma HIV RNA Levels (Panel A) and CD4 Cell Counts (Panel B) in 5 Patients with HIV Infection Who Were Randomly Assigned to Continue Therapy and 10 Who Were Assigned to Discontinue Therapy.

46 The PLATO Collaboration. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV- 1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral- drug classes. Lancet 2004; 364: Mortality rates after threeclass virological failure stratified by CD4-cell count and viral load at baseline (top) and timeupdated (bottom)

47 CD4-cell-count slopes for patients whose off-treatment viral load is known at various viral loads (top) and amounts of viral suppression (expressed as the difference between maximum offtreatment viral load and absolute current viral load; bottom)

48 Clavel F, Hance AJ. HIV Drug Resistance. N Eng J Med 2004; 350: HIV-1 Protease Dimer Binding with a Protease Inhibitor (Panel A: RTV) and a Drug-Sensitive (Wild-Type) Protease Juxtaposed against a Drug-Resistant Protease (Panel B: LPV).