Recenti acquisizioni sulla patogenesi dell infezione sostenuta dal virus della leucemia felina nel gatto

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1 Medicina Felina, Anno 2, n. 2, Dicembre Recenti acquisizioni sulla patogenesi dell infezione sostenuta dal virus della leucemia felina nel gatto BARBARA DI MARTINO, FULVIO MARSILIO, CRISTINA DI FRANCESCO Dipartimento di Scienze Biomediche Comparate - Università degli Studi di Teramo - Piazza A. Moro, Teramo Introduzione Sottofamiglia Orthoretrovirinae Genere Alpharetrovirus Betaretrovirus Gammaretrovirus Deltaretrovirus Epsilonretrovirus Lentivirus Sottofamiglia Spumaretrovirinae Spumavirus Tabella 1 Classificazione della famiglia Retroviridae 1 Virus prototipo Avian leukosis virus Feline leukemia virus Mouse mammary tumor virus Murine leukemia virus Bovine leukemia virus Walley dermal sarcoma virus Human immunodeficiency virus-1 Simian foamy virus La leucemia felina virale, oggi considerata una delle cause principali di morte non accidentale nei gatti domestici, è una malattia infettiva e contagiosa, sostenuta da un virus denominato Feline Leukemia Virus (FeLV) e classificato nella famiglia Retroviridae, genere Alpharetrovirus 1 (Tab. 1). Clinicamente si può presentare in forma neoplastica (Foto 1, 2) oppure con segni clinici riconducibili ad anemia, glomerulonefrite e sindrome panleucopenia-simile, quest ultima talvolta associata alla presenza del virus della parvovirosi felina 2. Anche nelle infezioni meno gravi si instaurano malattie batteriche o virali secondarie ad uno stato di immunodepressione indotto dal virus 3 (Foto 3). Le caratteristiche morfologiche di F e LV sono comuni alla famiglia di appartenenza. Le particelle virali appaiono sferiche con un diametro approssimativo di nm e sono provviste di un e n v e l o p e al di sotto del quale è presente un guscio proteico denominato m a t r i c e o membrana interna che avvolge il c a p s i - d e (Fig. 1). L acido nucleico è costituito da un singolo filamento di RNA lineare a polarità positiva, presente in due molecole identiche tra loro. Il genoma contiene almeno quattro geni essenziali ai fini della replicazione indicati come: gag o gene dell antigene gruppo-specifico, pro che codifica per la proteasi virionica, pol che codifica per la trascrittasi inversa ed infine env che codifica per le glicoproteine di superficie (Fig. 2). Sono inoltre presenti dei geni aggiuntivi non essenziali per la replicazione, denominati v-onc (oncogene virale) che conferiscono al virus le proprietà oncogeniche. F e LV è costituito da proteine strutturali diverse sommariamente distinte in proteine/antigeni dell envelope o d esterne e proteine/antigeni del c o re o d interne che vengono codificate rispettivamente dai geni e n v e g a g. Le due proteine esterne di interesse clinico sono rappresentate dalla p15e principale mediatore dell immunodepressione e dalla gp70, proteina specifica responsabile del legame del virione ai recettori di superficie della membrana della cellula ospite ed in grado di stimolare la sintesi di anticorpi neutralizzanti. La gp70 determina l appartenenza del virus al sottogruppo A, B o C 4. Il sottogruppo A è il più comunemente isolato nelle infezioni naturali ed è considerato la forma trasmissibile del virus 5. Infatti, nel corso di studi recenti è stato ipotizzato che gli stipiti FeLV appartenenti al sottogruppo A, assumano un ruolo primario nelle fasi iniziali dell infezione e ciò sarebbe attribuibile alla presenza di specifici recettori cellulari espressi sulle cellule coinvolte durante la trasmissione e l infezione primaria 6. Il sottogruppo FeLV-B origina dalla ricombinazione tra un FeLV-A e un F e LV-endogeno ed è comunemente associato all insorgenza di linfomi ed altre forme mieloproliferative 7. L origine del F e LV-C è meno chiara, tuttavia l ipotesi più accreditata è che anche quest ultimo origini dalla ricombinazione tra un F e LV-A e un FeLV endogeno 8. Tra le proteine interne (p15c, p12, p10 e p27) l unica di interesse clinico è rappresentata dalla p27, in quanto costituisce il principale antigene di

2 8 Recenti acquisizioni sulla patogenesi dell infezione sostenuta dal virus della leucemia felina nel gatto Envelope Integrasi RNA Glicoproteina Transmembrana Protesi Matrice Trascrittasi Nucleoproteina Capside FOTO 1 - Rene con infiltrazioni neoplastiche. FIGURA 1 - Rappresentazione schematica di un retrovirus 20, mod. FOTO 2 - Timo con infiltrazioni neoplastiche. FOTO 3 - Gatto con sintomatologia riferibile ad uno stato immunodepressivo indotto da FeLV. gruppo ed è comunemente impiegata ai fini della diagnosi diretta 4. Un importante caratteristica di FeLV è l alto tasso di ricombinazioni a cui è sottoposto il genoma durante il ciclo rep l i c a t i v o. La ricombinazione rappresenta il risultato dell infezione sostenuta da virioni eterozigoti, cioè virioni prodotti da cellule co-infettate con due diversi virus progenitori. Sebbene la maggior parte di esse si realizzi tra i virus infettanti esogeni, le stesse poss o- FIGURA 2 - Struttura del genoma dimerico di un retrovirus 20, mod. no anche verificarsi sia tra FeLV esogeni ed endogeni, così come tra il virus e il genoma della cellula ospite e in questo caso si parla di cattura di un oncogéne. Se una cellula è infettata dallo stesso virus per due volte, i ricombinanti non si sviluppano; da ciò ne consegue che la ricombinazione deve essere un evento precoce che avviene prima dell integrazione ed è probabilmente collegato al processo di sintesi del DNA virale 9. Le diverse forme cliniche che conseguono all infezione da FeLV, rappresentano probabilmente il risultato dei molteplici meccanismi ricombinanti che il virus attiva al fine di adattarsi alle pressioni selettive applicate dall ospite. Infatti, il quadro clinico è reso complesso dall esistenza di numerose varianti, ciascuna delle quali in possesso di una peculiare patogenesi in grado di determinare l insorgenza di sintomi diversi attraverso meccanismi legati in modo univoco al virus e all interazione di quest ultimo con la cellula ospite 9. Nel corso di infezioni naturali si osservano molteplici varianti come il FeLV-Faids responsabile di una caratteristica sindrome da immunodeficienza o il FeLV-C Sarma in grado di indurre un anemia non rigenerativa. L instabilità genomica tipica di FeLV interessa soprattutto il gene env responsabile della codifica delle proteine di superficie dell envelope 10. Lo studio approfondito di quest ultime ha evidenziato che la gp70 riveste un ruolo critico nella patogenesi poiché media il riconoscimento dei recettori cellulari ed influenza lo spettro d ospite del virus. Le sostituzioni aminoacidiche che si possono realizzare durante le ricombinazioni esitano nella produzione di stipiti patogeneticamente diversi; ad esempio la variante F e LV- F a i d s presenta nel gene env un inserzione di 18 nucleotidi che risulta fondamentale poiché le conferisce le proprietà citopatica e p a t o g e n a 1 0.

3 Medicina Felina, Anno 2, n. 2, Dicembre INFEZIONE PER VIA ORO-NASALE Replicazione nei tessuti linfoidi orofaringei Risposta immunitaria efficace Risposta immunitaria non efficace Viremia Eliminazione del virus e guarigione Replicazione nelle cellule linfoidi Linfoadenopatia linfocitica FeLV NEGATIVO Risposta immunitaria efficace Risposta immunitaria non efficace FeLV POSITIVO Infezione latente nel midollo Viremia transitoria Viremia persistente Portatori sani Stress, immunodepressione, glucocorticoidi Neoplasie ematopoietiche Neoplasie linfoidi Depressione del midollo Disfunzione linfocitaria Altre patologie FIGURA 3 - Patogenesi dell infezione da FeLV3, mod. Studi recenti dimostrano che il tasso di ricombinazioni che si realizza nel corso dell infezione è inversamente proporzionale al titolo virale: l intensa replicazione che si realizzerebbe in caso di infezioni massive, tende a saturare la popolazione delle cellule sensibili, riducendo così la probabilità di mutazioni e ricombinazioni 11. Patogenesi A seguito della penetrazione oro-nasale, che rappresenta la via di contagio più comune, il virus replica a livello dei tessuti linfoidi orofaringei (Fig. 3). In questa fase possono verificarsi due distinti eventi, decisivi ai fini dell infezione e delle sindromi correlate 12 : da una parte, una risposta immunitaria efficace che permette l eliminazione del virus con conseguente guarigione dei soggetti infetti; dall altra una risposta non efficace, che induce la progressione dell infezione con una viremia cellulo-associata e successiva localizzazione di FeLV a livello di sistema linfoide e midollo osseo. Studi recenti hanno dimostrato che l efficacia della risposta in questa fase, dipende soprattutto da meccanismi immunitari di tipo cellulo-mediato ed in particolare dai linfociti T-citotossici FeLV specifici. Infatti, sarebbe la presenza di queste cellule circolanti a bloccare l infezione 13. Tuttavia, l evoluzione successiva dipende anche dall attivazione dei meccanismi immunitari di tipo umorale 14 ; l efficacia di quest ultimi, che si manifesta con la produzione di anticorpi neutralizzanti, previene la diffusione sistemica del virus e la viremia persistente, ma non riesce ad impedire la localizzazione di FeLV nel midollo osseo dove è in grado di integrarsi e rimanere in una fase latente. Al contrario, se la risposta immunitaria non è efficace i gatti divengono FeLV positivi e hanno due possibilità: 1. sviluppare una viremia persistente dalla quale possono originare due tipi di pazienti, ossia i portatori immuni e i soggetti immunodepressi. I portatori immuni sono rappresentati da quei gatti che superata la fase di viremia, possono andare incontro a guarigione, ma solo clinicamente e quindi costituire un importante serbatoio del virus, oppure sviluppare un infezione latente; mentre i soggetti immunodepressi sono gatti che rimangono viremici persistenti e vanno incontro ad un quadro sintomatologico complesso per il sovrapporsi di infezioni secondarie 3 ; 2. sviluppare una viremia transitoria che può evolvere verso un infezione latente; in questo caso il virus rimane nascosto a livello midollare sottoforma di p r o v i r u s a l l i n- terno dei precursori mielomonocit a r i 4. Durante il periodo dell infezione latente i gatti possono apparire clinicamente sani oppure sviluppare una neoplasia ematopoietica. Tuttavia, in entrambi i casi, i test diagnostici comunemente utilizzati nella pratica clinica continuano a dare esito negativo 1 5. Inoltre, i soggetti infetti latenti, pur non essendo eliminatori in questa fase, possono andare incontro ad una riattivazione dell infezione con susseguente viremia persistente e sviluppo di immunodepressione. Le cause della riattivazione sono molteplici, ma stress, trattamenti con corticosteroidi e gravidanze, rappresentano le più comunemente coinvolte. La riattivazione è un fenomeno molto frequente: è stato dimostrato che solo l 1% dei gatti con infezioni latenti non va incontro a tale fenomeno dopo lunghi periodi di tempo 3.

4 10 Recenti acquisizioni sulla patogenesi dell infezione sostenuta dal virus della leucemia felina nel gatto Circa il 30% dei gatti esposti all infezione sviluppa una viremia persistente e manifesta i segni clinici delle patologie correlate alla sindrome da immunodeficienza. La patogenesi di FeLV è resa ancora più complessa dalla possibilità che le varianti si comportino in maniera diversa quando penetrano nell animale recettivo. Le cause di morte nel corso dell infezione retrovirale sono fondamentalmente riconducibili a due forme: tumorali e non tumorali. Tuttavia, al contrario di quanto si potrebbe conseguire per sottolineatura terminologica, i quadri di tipo neoplastico linfomieloproliferativo, sono statisticamente rari rispetto a quelli non neoplastici. Infatti, il quadro patologico predominante è quello di tipo indiretto secondario (Sindrome da immunodeficienza) correlato all effetto immunodepressante da parte del virus 1 2. Con effetto primario e diretto, FeLV si rende responsabile anche di altre patologie. Tra queste risultano estremamente importanti, le sindromi anemiche soprattutto per il progressivo aumento d incidenza che si è manifestato nel corso degli ultimi anni 1 2. Immunodepressione La depressione immunitaria esercitata da FeLV è rivolta verso le cellule T-helper con conseguente liberazione di linfociti citotossici e macrofagi difettosi nelle loro funzioni. In particolare, è stato osservato che l intimo meccanismo d azione non coinvolge direttamente le cellule immunitarie, bensì le linfochine che normalmente modulano la risposta immunitaria 16. Le proprietà immunodepressanti vengono conferite al virus dalla proteina p15e, importante componente strutturale dell envelope, in grado di esercitare un azione inibitoria su diverse funzioni immunitarie, quali la risposta dei linfociti ai mitogeni e alloantigeni, il burst respiratorio di monociti, la citotossicità mediata dalle cellule natural killer, la secrezione di immunoglobuline, la produzione di IFN-γ, l attività dell IL-1, dell IL-2 e dei granulociti neutrofili. La depressione dei neutrofili avviene sia nelle infezioni croniche che nelle infezioni latenti ed è comunque dovuta all azione della proteina p15e, la quale determina l inibizione del burst ossidativo attraverso una disfunzione della risposta cellulare al calcio. Bisogna altresì considerare che i neutrofili partecipano alla sorveglianza immunitaria dei tumori e che una loro alterazione può favorire l insorgenza di processi maligni attraverso un effetto di tipo indiretto, non dovuto cioè all inserzione del provirus FeLV nel genoma della cellula ospite, ma alla depressione dei neutrofili 17. Tra i vari meccanismi che portano a depressione vi rientra anche una diminuzione di acido arachidonico che si manifesta nelle cellule infettate e una riduzione di acidi grassi esterificati nel plasma; l alterato rapporto acidi grassi saturi/insaturi rendendo instabile la membrana cellulare, contribuisce alla difficoltà dell organismo ad eliminare il virus 18. Dall insieme di tutte queste alterazioni ne deriva un elevata sensibilità dell ospite nei confronti di batteri patogeni o anche opportunisti. Nella fase pre-sintomatica non viene rilevata alcuna alterazione nella risposta blastogenica dei linfociti ai mitogeni o nel numero di linfociti in circolo. Tuttavia, a precedere i segni clinici di immunodeficienza c è una produzione di alti livelli di varianti specifiche e patogene del genoma FeLV, soprattutto come DNA virale non integrato nel midollo osseo. La sindrome da immunodeficienza acuta (tempo di sopravvivenza circa tre mesi) è associata ad un periodo prodromico breve e comparsa di un genoma variante sottogruppo A, mentre la forma cronica (sopravvivenza maggiore a un anno) è caratterizzata da un periodo prodromico più lungo, un inizio più graduale di immunodepressione clinica e predominanza di altre varianti che contengono sostanziali delezioni interne. In alcuni gatti viremici è stata osservata una sindrome da immunodeficienza indotta da una particolare variante FeLV nota come FeLV-Faids. Si tratterebbe di un FeLV mutante e citopatico nella replicazione, in grado di indurre immunodeficienza nel 100% dei gatti infetti e persistenti viremici dopo un periodo di sopravvivenza di minimo 3 mesi (nelle sindromi acute) a massimo 1 anno (sindromi croniche) in funzione dell età del gatto al momento dell infezione 19. Trasformazione cellulare I retrovirus hanno sia la proprietà di incorpare alcuni geni cellulari c he prendono il nome di geni onc o proto-oncogeni nel loro genoma, sia la capacità di alterarne la struttura ed espressione in modo da conferirgli l abilità di trasformare in maniera diretta una cellula normale in una cellula maligna (at - tivazione inserzionale) 20. Tutti gli oncogeni presenti nel genoma virale, derivano dall integrazione del provirus nel DNA della cellula ospite. Non ci sono infatti, esempi concreti di trasmissione di virus che siano potenzialmente neoplastici all origine. I virus che contengono gli oncogeni non sono considerati infettanti naturali, bensì il risultato di rare aberrazioni genetiche 20 e i retrovirus ne rappresentano un valido esempio. Attraverso studi di biologia molecolare sono stati esaminati numerosi casi di linfoma virus indotti al fine di approfondire il rapporto che si instaura tra virus e ospite ed è stato ottenuto un risultato sorprendente perché nella maggior parte dei casi isolati il p r o v i r u s F e LV si è inserito nella stessa posizione del genoma cioè all interno del proto-oncogene cellulare c-m y c. Il meccanismo con cui avviene l attivazione di c-m y c è stato denominato inserzione p r o m o t e r (inserzione promotrice). L effetto è quello di portare i due esoni codificati da myc sotto il controllo della sequenza denominata 3 Long Te r m i n a l Repeats virale (LTR) durante la trascrizione; LTR codifica per i geni chiamati e n h a n c e r o promotori poiché promuovono particolari capacità replicative nel virus 2 1. L alterata regolazione del gene myc è sufficiente per iniziare il processo di genesi neoplastica, sebbene ulteriori studi abbiano rivelato che nella genesi delle forme leucemiche oltre il myc e l attivazione inserzionale, concorrono altri fattori. Ad esempio, in questo tipo di linfomi viene alterata l espressione di geni che codificano per le proteine ribosomiali S3a, S4, S17 e L41, per l Elongation Factor (EF-1α) e per la subunità 1 della citocromo ossidasi (CO-I). Studi in proposito 2 2 hanno dimostrato che le proteine ribosomiali aumentano in quanto rappresentando i mediatori del processo di crescita, trasformazione e proliferazione compensano l elevato indice mitotico tipico delle cellule neoplastiche; analogamente il fattore CO-I rispecchia un aumento della fosforilazione

5 Medicina Felina, Anno 2, n. 2, Dicembre ossidativa conseguente alla velocità di crescita e quindi metabolica delle cellule neoformate. Infine, il fattore EF-1α è coinvolto nei processi di divisione, differenziazione e invecchiamento cellulare nonché nella trasformazione neoplastica. Neil et al. 23 hanno proposto dei modelli di oncogenesi basati sulla stimolazione autocrina dei linfociti T, secondo cui la base molecolare del processo neoplastico risiederebbe nel legame fra il recettore Tcr che appartiene alle cellule immunitarie T e un ligando esterno virale. A seguito di questa interazione si verificherebbe una proliferazione incontrollata delle cellule T con conseguente sviluppo della neoplasia. La patogenesi del linfoma FeLV indotto, rappresenta, quindi, un processo a più stadi che coinvolge determinanti codificati sia dall ospite che dal virus. Sindrome anemica Gli stipiti FeLV responsabili di anemia risultano appartenenti al sottogruppo C e si differenziano da FeLV- A in alcune sequenze aminoacidiche localizzate prevalentemente nei domini V1 e V5 della gp70. Il potenziale anemigeno è stato attribuito ad una sequenza genomica specifica di env che codifica per la frazione amino-terminale della gp70. L anemia indotta da FeLV-C non è il risultato di un azione virale diretta sui globuli rossi, bensì dipende da un infezione a carico dei precursori eritroidi che perdono la capacità di rispondere positivamente ai fattori di crescita 2 4, con conseguente depressione della eritropoiesi e quindi anemia. Il FeLV-C infetta sia i progenitori degli eritrociti sia quelli dei macrofagi e granulociti, tuttavia mentre i progenitori eritroidi dopo 2-3 settimane non rispondono più positivamente allo stimolo dei fattori di crescita, i macrofagi e granulociti conservano la loro risposta allo stimolo di crescita Abkowits et al. 25 ritengono che l inibizione della differenziazione eritroide avvenga per l interazione del virus con recettori ben precisi e con fattori di traduzione che regolano il normale processo di differenziazione degli eritrociti maturi; tale interazione sarebbe mediata in gran parte dalla glicoproteina di superficie gp70. Conclusioni Nelle sue possibili derivazioni patologiche FeLV ha motivo di essere considerata a diffusione mondiale; ricerche epidemiologiche condotte in numerosi paesi, Italia compresa, hanno dimostrato che l infezione è presente nel 2-10% dei gatti saggiati 1 2. Da ciò si deduce che, nonostante l uso sempre più frequente della profilassi immunizzante, la leucemia felina virale continua a rappresentare un emergenza. Il virus è conservato in natura dai gatti viremici e può persistere in una colonia per molti anni poiché la sua eliminazione nell ambiente viene mantenuta costante. Inoltre, il 70% dei gatti infetti che presenta leucemia è viremico, ma solo l 8% risulta positivo ai comuni test diagnostici per F e LV 3. La sintomatologia è estremamente polimorfa poiché il virus possiede numerose proprietà, tra cui: - determinare la comparsa di tumori (oncogenicità); - indurre nell animale stati di profond a immunodepressione ed altri disordini di origine immunom e d i a t a ; - provocare danni cellulari (l effetto tossico sulle cellule si può manifestare con grave anemia, granulocitopenia e trombocitopenia); - causare gravi danni a carico della sfera riproduttiva quali aborti, mortinatalità ed ipofecondità. Tale complessità rappresenta il risultato dei numerosi meccanismi attivati dal virus al fine di conservarsi in natura. Infatti, non va sottaciuta la particolare labilità di FeLV nell ambiente esterno (2-3 giorni) così come la sua elevata sensibilità ai comuni disinfettanti. Il ciclo replicativo di questi virus è unico e conduce, direttamente o indirettamente, ad una varietà di aspetti biologici eccezionali che includono: - l esistenza di un gran numero di varianti con proprietà patogene diverse; - l abilità nell acquistare ed alterare la struttura e la funzione di sequenze genomiche dell ospite e, di conseguenza, di convertirle in sequenze oncogene; - la proprietà di integrarsi nelle linee germinali dell ospite in forma di provirus; - la capacità di alterare rapidamente il loro genoma grazie a mutazioni e ricombinazioni in risposta a cambiamenti delle condizioni ambientali. Inoltre, lo studio della patogenesi dell infezione sostenuta da FeLV offre al clinico elementi utili all istituzione di un corretto approccio diagnostico e terapeutico. Infatti, i test diagnostici comunemente utilizzati, rappresentati soprattutto dall IFI ed ELISA e basati sull impiego degli anticorpi policlonali o monoclonali contro la proteina capsidica p27, non sempre permettono l emissione di una diagnosi di certezza, poiché l evidenziazione dell antigene in questione non è costante per tutte le tipologie di infezioni indotte da F e LV. Ad esempio i gatti infetti latenti risultano negativi sia al test ELISA che all IFI su sangue, ma positivi alle prove eseguite su colture di midollo osseo, alla ricerca di anticorpi neutralizzanti per il virus e positivi o negativi alla ricerca di anticorpi anti-focma; analogamente i portatori immuni risultano negativi all IFI eseguita su sangue. Una tecnica più sensibile delle suddette è una variante della reazione a catena della polimerasi (PCR) denominata nested-pcr, la quale permette di evidenziare il provirus nei linfociti circolanti anche nei soggetti che hanno una risposta negativa alla ricerca della p27 14 ; tuttavia a differenza delle precedenti, presenta l incoveniente dei costi piuttosto elevati e richiede l intervento di laboratori specializzati. Infine, la conoscenza dei meccanismi patogenetici coinvolti nell immunodepressione permette anche di valutare il giusto approccio terapeutico. Numerosi lavori, infatti, riferiscono risultati incoraggianti circa la somministrazione γ-ifn e IL-2, anche se il loro utilizzo non è ancora stato definitivamente riconosciuto valido 26. Bibliografia 1. Van Regenmortel M.H.V., Fauquet C.M., Bishop D.H.L., Carstens E.B., Estes M.K., Lemon S.M., Maniloff J., Mayo M.A., McGeoch D.J., Pringle C.R., Wickner R.B. The classification and Nomenclature of Viruses. The Seventh Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses (book). In: Virus Taxonomy, VIIth report of the ICTV, Accademic Press, SanDiego, 1167pp.

6 12 Recenti acquisizioni sulla patogenesi dell infezione sostenuta dal virus della leucemia felina nel gatto 2. Lutz H., Castelli I., Ehrensperger F., Pospischil A., Rosskopf M., Siegl G., Grob M., Martinod S. (1995): Panleucopenialike syndrome of FeLV caused by co-infection with FeLV and feline panleukopenia virus. Vet. Immunol. Immunopathol., 46: Cotter S.M. Feline Viral Neoplasia. In: Infectious Diseases of the dog and cat. Greene C.E. (ed). W.B. Saunders Company, Philadelphia, 71-84, Nelson R.W., Couto G.C. Diagnosi e trattamento delle malattie da retrovirus nel gatto. In: Medicina Interna del cane e del gatto. Nelson R.W., Couto G.C. (Eds). Masson, EV, , Rohn, J. L., and Overbaugh J. Pathogenic feline retroviruses: feline leukemia virus and feline immunodeficiency virus. In: Persistent viral infections. Chen I.S. Y. and Ahmed R. (Eds). John Wiley and Sons, New York, N.Y, , Lauring A.S., Anderson M.M., Overbaugh J. Specificity in Receptor Usage by T-Cell-Tropic Feline Leukemia Viruses: Implications for the In Vivo Tropism of Immunodeficiency- Inducing Variants. J. Virol., 75: , Boomer S., Gasper P., Whalen L.R., Overbaugh. Isolation of a novel subgroup B feline leukemia virus from a cat infected with FeLV-A Virology, 204: , Mathes L.E., Pandey R., Chakrabarti R., Hofman F.M., Hayes K.A., Stromberg P., Roy-Burman P. Pathogenicity of a subgroup C feline leukemia virus (FeLV) is augmented when administered in association with certain FeLV recombinants. Virology, 198: , Dean G.A., Groshek P.M., Mullins J.I., Hoover E.A. Hematopoietic target cells of anemogenic subgroup C versus nonanemogenic subgroup A feline leukemia virus. J. Virol., 66: , Rohn, J.L., Moser M.S., Gwynn S.R., Baldwin D.N., Overbaugh J. In vivo evolution of a novel, syncytium-inducing and cytopathic feline leukemia virus variant. J. Virol., 72: , Phipps A.J., Hayes K.a., Al-dubaib M., Roy- Burman P, Mathes L.E. Inhibition of Feline leukemia Virus Subgroup A Infection by Coinoculation with Subgroup B. Virology, 277: 40-47, Andreani E., Flamini C.F., Gentile G., Mandelli G. Retroviridae. In: Trattato di Malattie Infettive degli Animali. Farina R. e Scatozza F. (Eds). UTET, Torino (Italia), , Flynn J.N., Dunham S.P., Watson V., Jarrett O. Longitudinal Analysis of Feline Leukemia Virus-Specific Citotoxic T Limphocytes: Correlation with Recovery from infection. J. Virol., 76: , Hofmann-Lehmann R., Huder J.B., Gruber S., Boretti F., Sigrist B, Lutz H. Feline leukemia provirus load during the course of experimental infection and in naturally infected cats. J. Gen. Virol., 82: , Hayes K.A., Rojko J.L., Mathes L.E. Incidence of localized feline leukemia virus infection in cats. Am. J. Vet. Res., 53: , Ogilvie G.K., Tompikins M.B., Tompkins W.A. Clinical and immunologic aspects of F e LV-induced immunosuppression. Ve t. Microbiol., 17: , Review. 17. Lafrado L.J., Dezzutti C.S., Lewis M.G., Olsen R.G. Immunodeficiency in latent feline leukemia virus infections. Vet. Immunol. Immunopathol., 21: 39-46, Review. 18. Williams L.L., Lewis M.G., Olsen R.G., Lafrado L.J., Horrocks L.A., Rojko J.L. Chronic feline leukemia virus infection alters arachidonic acid proportions in vivo and in vitro. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 202: : Hoover E.A., Mullins J.I., Quackenbush S.L., Gasper P.W. Experimental transmission and pathogenesis of immunodeficiency syndrome in cats. Blood, 70: , Coffin J.M. Retroviridae: The Viruses and their replication. In: Fundamental Virology. Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M., (eds), Lippincott Raven Publishes, Philadelphia, , Fitsgibbon W.E., Langlais M. Weakly coupled hyperbolic systems modelling the circulation of FeLV in structured feline populations. Math. Biosci., 165: 79-95, Starkey C.R., Levy L.S. Identification of differentially expressed genes in T-lymphoid malignancies in an animal model system. Int. J. Cancer., 62: , Neil J.C., Fulton R., McFarlane R., Rigby M., Steward M., Te r ry a., Tzavaras T. Rec e p t o r-mediated leukaemogenesis: hypothesis revisited. Br. J. Cancer. Suppl., 9: 76-79, Review. 24. Abkowits J.L., Holly R.D., Grant C.K. Retrovirus-induced feline pure red cell aplasia. Hematopoietic progenitors are infected with feline leukemia virus and erytroid burst-forming cells are uniquely sensitive to heterologous complement. J. Clin. Invest., 80: , 1987a. 25. Abkowits J.L., Ott R.L., Holly R.D., Adamson J. W. Lymphocytes and antibody in retrovirus-induced feline pure red cell aplasia. J Nayi. Cancer. Inst., 78: , 1987b. 26. Blakeslee J., Noil G., Olsen R., Triozzi P.L. Adoptive immunotherapy of feline leukemia infection using autologous lymphonode lymphocytes. J. Acquir. Immune Def. Syndr. Hum. Retrovirol., 18: 1-6, 1998.