DOSSIER A SUPPORTO DELL INSERIMENTO DI OTEZLA (APREMILAST)

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2 DOSSIER A SUPPORTO DELL INSERIMENTO DI OTEZLA (APREMILAST) IN ARTRITE PSORIASICA NEI PRONTUARI TERAPEUTICI 1

3 INDICE Executive summary 3 Profilo del prodotto 6 1. L artrite psoriasica 8 2. Otezla: meccanismo di azione e proprietà farmacologiche Ruolo di Otezla nell artrite psoriasica Dati di Farmacovigilanza disponibili sul prodotto Otezla: valutazioni regolatorie Valutazioni economiche della terapia con Otezla Valutazione conclusiva Bibliografia 62 2

4 Executive Summary L artrite psoriasica (PsA) è una patologia complessa che coinvolge manifestazioni multiple, con un rilevante impatto negativo sulla qualità della vita e che comporta una debilitante limitazione della funzionalità fisica. Circa il 20-30% dei pazienti affetti da psoriasi sviluppa l artrite psoriasica. La patologia si manifesta, con infiammazione delle articolazioni, dei legamenti e dei tendini oltre che con placche psoriasiche. Oltre alle manifestazioni cutanee, espressioni tipiche della PsA sono l entesite (infiammazione delle entesi) e la dattilite (infiammazione di un intero dito). L insorgenza avviene solitamente tra i 30 e i 50 anni, ma può presentarsi anche nell infanzia cosi come in soggetti più anziani, senza particolare predominanza nel genere maschile o femminile. Nella maggior parte dei casi di PsA, l interessamento cutaneo precede quello articolare: la malattia è preceduta da forme di psoriasi, con comparsa delle lesioni cutanee mediamente 10 anni prima rispetto alla sintomatologia articolare. Nel complesso, le manifestazioni articolari e cutanee della PsA hanno un impatto importante nel limitare la funzionalità fisica e la qualità di vita dei pazienti, paragonabile a quello osservabile in patologie quali l artrite reumatoide e la spondilite anchilosante. Il principale obiettivo del trattamento dei pazienti affetti da artrite psoriasica è ottimizzare la qualità di vita dei pazienti attraverso il controllo dei sintomi, la prevenzione del danno strutturale e la stabilizzazione della vita sociale; il controllo dell infiammazione è una componente fondamentale per il raggiungimento di questo obiettivo. Le raccomandazioni europee EULAR e GRAPPA prevedono per il trattamento della PsA, l utilizzo di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), farmaci antireumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs) e farmaci biologici. Come evidenziato in una recente pubblicazione, reumatologi, dermatologi e pazienti riconoscono un bisogno per nuove terapie che risultino efficaci, ben tollerate e che siano relativamente sicure Otezla è una piccola molecola somministrata per via orale che agisce con un meccanismo d azione unico inibendo in modo specifico l attività enzimatica della PDE4, attraverso la modulazione dei livelli di mediatori pro- e anti-infiammatori (ATC L04AA32 agenti immunosoppressori selettivi). Otezla, da solo o in associazione a farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs), è indicato per il trattamento dell artrite psoriasica attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono risultati intolleranti a una precedente terapia con DMARDs (Gazzetta ufficiale Europea del 27 Febbraio 2015). 3

5 All interno dell indicazione registrata a livello europeo, Otezla è rimborsato dal SSN nei pazienti adulti che abbiano risposto in modo inadeguato o siano risultati intolleranti ad almeno due DMARDs convenzionali e nei quali l'uso dei farmaci biologici sia controindicato o non tollerato. All interno dell attuale armamentario terapeutico a disposizione degli specialisti, dei pazienti e del SSN, Otezla offre quindi una nuova valida alternativa terapeutica in virtù del suo innovativo meccanismo d azione e del suo profilo di efficacia e sicurezza. Il profilo di efficacia e sicurezza di Otezla per il trattamento della PsA è stato dimostrato nei 3 studi registrativi di fase III (PALACE 1,2,3), di cui oggi si hanno a disposizione dati a lungo termine. I dati clinici di efficacia dello studio PALACE 1 (per quali oggi sono disponibili dati a 3 anni) mostrano che una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con Otezla 30 mg BID rispetto al placebo raggiunge l endpoint primario dello studio alla settimana 16, misurato come miglioramento del 20% dei criteri stabiliti dall American College of Rheumatology (ACR20) (40% vs. 19%, P<0,0001). Risposta clinica che viene mantenuta a lungo termine fino a 156 settimane. Otezla è efficace anche nel trattamento dell entesite (infiammazione delle entesi) e della dattilite (infiammazione di un intero dito). Dall analisi integrata dei tre studi, alla settimana 24, la riduzione media del punteggio MASES nel braccio Otezla risulta significativa rispetto al gruppo placebo (-1,4 vs -0,8, p=0,0159). Anche per quanto riguarda l Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), indice del grado di disabilità fisica dei pazienti, considerato un end point secondario chiave nello studio Palace 1, Otezla ha determinato miglioramenti significativi rispetto al placebo alla settimana 16 (variazione media dal basale: -0,25 vs -0,09 rispettivamente, p=0,0015). E importante rilevare che i miglioramenti significativi dimostrati da Otezla in questi ed altri endpoint nello studio Palace 1 si sono verificati in una popolazione di pazienti che al basale mostrava segni di attività di malattia moderata-severa (conta media di articolazioni dolenti e tumefatte elevata, come anche il numero medio di entesiti e dattiliti, lunga storia di malattia, compromissione della funzionalità fisica). Otezla mostra altresì un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, pertanto non necessita di esami di screening prima dell inizio della terapia né di monitoraggio in corso della stessa. Gli eventi avversi che si presentano con maggiore frequenza sono nausea e diarrea,che si verificano precocemente (nelle prime due settimane) e si autorisolvono entro il primo mese 4

6 di terapia. Queste caratteristiche sono confermate anche dai dati della sicurezza a lungo termine fino a 156 settimane, dove la percentuale di questi eventi avversi è prossima allo zero. L inserimento di Otezla nell armarmentario terapeutico degli specialisti, ha le potenzialità per ridurre significativamente il budget per il SSN nel trattamento dell artrite psoriasica attiva e contribuire quindi alla sostenibilità del SSN attraverso la riduzione di diverse tipologie di costi evitabili collegati al carico assistenziale (costo terapia, costo per ricoveri ospedalieri, costi di somministrazione e monitoraggio). La simulazione dell analisi di budget impact ha mostrato come l introduzione di Otezla nel trattamento dei pazienti con artrite psoriasica attiva porterebbe ad un potenziale risparmio per il SSN di 11,46 milioni nell arco di tre anni. Risparmio dovuto alla riduzione dei costi di terapia per il minor utilizzo di farmaci biologici (76,05% del totale), ed una riduzione delle ospedalizzazioni propedeutiche al trattamento con i biologici stessi (19,17%). Inoltre, da un analisi di costo efficacia effettuata secondo la metodologia cost per responder Otezla rappresenta una valida alternativa rispetto ai trattamenti attualmente utilizzati ed in grado di garantire una produzione di salute ottimale per l SSN. La previsione d impatto sulla spesa per il SSN nei primi 3 anni di commercializzazione è la seguente: /000 Anno I (12 mesi mobili) Anno II (12 mesi mobili) Anno III (12 mesi mobili) Ipotesi di spesa del SSN Otezla è attualmente rimborsato e disponibile per i pazienti affetti da artrite psoriasica (e psoriasi a placche) in 17 paesi europei e più di pazienti nel mondo sono stati trattati da Marzo 2014 (approvazione FDA per artrite psoriasica). 5

7 Profilo del prodotto Principio attivo: apremilast Specialità medicinale: Otezla Classificazione ATC e categoria terapeutica: L04AA32 Otezla (apremilast) agenti immunosoppressori selettivi Forma farmaceutica: Compresse rivestite con film Azienda produttrice: Celgene Modalità registrazione: Centralizzata (Approvazione EMA 15/01/2015 GUUE 27/02/2015) Indicazione approvate: Artrite psoriasica Otezla, da solo o in associazione a farmaci antireumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARD), è indicato per il trattamento dell artrite psoriasica (PsA) attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono risultati intolleranti a una precedente terapia con DMARD. Psoriasi Otezla è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche da moderata a severa in pazienti adulti che non hanno risposto, che hanno una controindicazione o che sono intolleranti ad altra terapia sistemica comprendente ciclosporina, metotrexato o psoralene e raggi ultravioletti di tipo A (PUVA). lndicazione rimborsata SSN (determina AIFA n. del / /2017, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. del / /2017): II trattamento con Otezla a carico del SSN nell indicazione artrite psoriasica (PsA) attiva deve essere limitato a pazienti adulti che abbiano risposto in modo inadeguato o siano risultati intolleranti ad almeno due DMARDs convenzionali e nei quali l'uso dei farmaci biologici sia controindicato o non tollerato. Otezla non è rimborsato nell'indicazione psoriasi a placche. Medicinale sottoposto a Piano teraupeutico Classificazione: A-PHT Regime di dispensazione: RRL Prescrivibilità: centri ospedalieri - specialisti (dermatologo - reumatologo - internista) 6

8 Prezzo: Dosaggio 10 mg 20 mg 30 mg 30 mg Contenuto della confezione Titolazione iniziale - 27 compresse rivestite con film Standard - 56 compresse rivestite con film Prezzo Ex-factory (IVA esclusa) 405,00 303,38 840,00 629,22 Prezzo massimo di cessione alle strutture del SSN 7

9 1. L artrite psoriasica 1.1 Premessa L artrite psoriasica (PsA) è una patologia complessa che coinvolge manifestazioni multiple 1. Si presenta inoltre come una patologia debilitante che comporta una limitazione della funzionalità fisica e un profondo impatto negativo sulla qualità della vita 2. La PsA si manifesta con infiammazione delle articolazioni, dei legamenti e dei tendini, oltre che con placche psoriasiche. Dei pazienti affetti da psoriasi, circa il 20-30% sviluppa tale patologia. In circa l 80% dei casi, la psoriasi precede l artrite, con comparsa delle lesioni cutanee mediamente 10 anni prima rispetto alla sintomatologia articolare 3. La psoriasi ungueale è presente in circa l 83% dei pazienti con PsA e contribuisce alla riduzione della funzionalità fisica, al dolore e allo stress emotivo associato alla patologia 4. Inoltre, circa il 20% dei pazienti, sviluppa una forma di artrite distruttiva debilitante. Il 55% dei pazienti seguiti per 10 anni presenta 5 o più articolazioni deformate, mentre uno studio dimostra che già dopo 2 anni il 47% dei pazienti con diagnosi di PsA presenta almeno un articolazione deformata 5. Oltre alle manifestazioni cutanee, espressioni tipiche della PsA sono l entesite (infiammazione delle entesi) e la dattilite (infiammazione di un intero dito). L entesi è una localizzazione anatomica dove il tendine, il legamento o le fibre della capsula articolare si inseriscono sull osso. La dattilite, o dito a salsicciotto, è la combinazione di entesite e sinovite che coinvolge l intero dito 6. Il coinvolgimento delle articolazioni periferiche è presente nel 95% dei casi, dei quali il 20-50% presenta contemporaneamente un coinvolgimento della colonna vertebrale (spondilite), mentre il 5% dei pazienti manifesta invece un coinvolgimento solo assiale. Le articolazioni maggiormente colpite sono quelle delle mani e dei polsi, seguite dalle articolazioni dei piedi, caviglie, anche, ginocchia e spalle, con l interessamento asimmetrico più tipico di questa patologia 6. La PsA si accompagna inoltre ad un ampio spettro di comorbidità, tra cui le più comuni sono malattie cardiovascolari, sindrome metabolica, obesità, diabete, steatosi epatica, morbo di Crohn, patologie oculari, depressione e ansia, aumentato rischio per neoplasie e osteoporosi 1. Infine, la PsA è associata ad un aumento della mortalità. Il rischio di morte standardizzato è stato infatti calcolato essere di 1,62 volte superiore nei pazienti affetti da PsA rispetto alla popolazione generale 7. 8

10 1.2 Classificazioni diagnostiche Quella della PsA è una diagnosi clinica, in quanto non esistono test patognomonici sierologici o di imaging o di altro genere. Nel corso degli anni, pertanto, sono stati proposti diversi criteri classificativi tra cui il primo è stato quello di Moll e Wright del 1973, seguito poi nel tempo da altre classificazioni, nel tentativo di identificare al meglio la patologia. All inizio degli anni 2000, pertanto, è stato creato un gruppo di studio internazionale denominato CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis) con l obiettivo di creare, partendo da una rigorosa metodologia di analisi delle classificazioni esistenti, criteri classificativi che presentassero la miglior performance diagnostica. I criteri elaborati consentono di identificare i pazienti affetti dalla patologia con elevata specificità e sensibilità 8. Per fare diagnosi di artrite psoriasica, secondo tali criteri, il paziente deve presentare obbligatoriamente: una malattia infiammatoria articolare in atto (articolazioni, colonna o entesi), oppure dati anamnestici certi di infiammazione articolare In aggiunta, è necessario il raggiungimento di almeno 3 punti relativi ai parametri descritti nella tabella seguente 8 : Figura 1: criteri CASPAR e score attributo ad ogni condizione clinica Condizioni cliniche Score Psoriasi in atto*, anamnesi personale** o familiare di psoriasi***. 2 Presenza di tipica distrofia psoriasica ungueale, caratterizzata da onicolisi, pitting e ipercheratosi. 1 Negatività al reumatest, eseguito con qualsiasi metodica eccetto il Latex test. 1 Contemporanea presenza di dattilite, definita come tumefazione di un intero dito o storia di dattilite, diagnosticata da un reumatologo. 1 Evidenza radiografica (su Rx standard di mani e/o piedi) di osso neoformazione ossea iuxtaarticolare, evidenziabile come ossificazione mal definita in prossimità dei margini articolari (escludendo la formazione di osteofiti). 1 * Malattia della cute o del cuoio capelluto presente al momento della valutazione da parte del dermatologo o del reumatologo. **La storia personale di una pregressa psoriasi può essere riferita dal paziente o da un professionista 9

11 *** La storia familiare può risalire alla prima o alla seconda generazione Modificata da Taylor et al.; CASPAR Study Group.Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Nella fase di inquadramento diagnostico della malattia è di fondamentale importanza considerare le patologie che possono andare in diagnosi differenziale con la PsA, prima tra tutte l artrite reumatoide (AR). A tal proposito, alcune caratteristiche cliniche possono aiutare ad identificare la artrite psoriasica: La frequenza di manifestazione per genere: mentre l AR è più frequente nelle donne, la PsA si manifesta con la stessa frequenza in maschi e femmine; Coinvolgimento delle articolazioni: la PsA ha una distribuzione articolare prevalentemente asimmetrica, mentre l AR tende a coinvolgere le articolazioni in modo speculare 5 ; Aspetto radiologico: oltre al processo di perdita ossea che dà luogo alle erosioni ossee, e alla riduzione dello spazio articolare, nella PsA si hanno alterazioni quali l osteolisi deformante, la formazione di speroni ossei e si assiste in generale ad un fenomeno di neoapposizione ossea 1, che non manifesta in corso di artrite reumatoide. 1.3 Epidemiologia In letteratura è presente un numero limitato di studi che valuta la prevalenza dell artrite psoriasica. Gli studi disponibili riportano inoltre un ampia variabilità di prevalenza della PsA nei diversi Paesi. Questo è dovuto principalmente all utilizzo di criteri diversi di definizione della patologia, così come a differenze etniche nella popolazione studiata e all eterogeneità della metodologia di studio. In Italia la prevalenza stimata è di 420 casi per persone 9. Anche l incidenza riportata negli studi è variabile ed è stimata tra 3 e 23 casi per persone 10. I dati di uno studio di incidenza basato sulla popolazione generale e aggiustato in base all età e al sesso riportano un aumento dell incidenza della PsA nelle ultime tre decadi: infatti da 3,6 casi per tra il 1970 e il 1979, si passa a 9,8 casi per tra il 1990 e il 2000 (P<0,001)

12 L età tipica di insorgenza è generalmente tra anni, senza distinzione tra i generi Qualità di vita L artrite psoriasica è una patologia debilitante che comporta una limitazione della funzionalità fisica e un profondo impatto negativo sulla qualità della vita 2, in modo sovrapponibile a quanto si osserva in corso di altre patologie reumatiche, quali l artrite reumatoide e la spondilite anchilosante. Figura 2: limitazione della funzionalità fisica in pazienti con PsA, AR e SA Sub-scala SF-36 Fonte PsA AR SA Popolazione generale Funzionalità fisica Limitazione fisica Sommario salute fisica (PCS) * NR NR / * NR NR / * NR NR / Legenda: AR:Artrite Reumatoide;NR: non riportato; PCS: Physical health Summary; PsA: Artrite Psoriasica; SA: Spondilite Anchilosante; Note: *P=significantivo versus PsA; P=significativo versus popolazione generale sana generale I pazienti con PsA frequentemente soffrono di affaticabilità e disturbi del sonno, fattori che contribuiscono ulteriormente alla riduzione della qualità della vita 14. Il livello di affaticabilità osservato nei pazienti con PsA è significativamente più marcato rispetto alla popolazione generale; infatti il 50% dei pazienti con PsA riporta un affaticabilità da moderata a grave, mentre il 29% riporta un affaticabiltà grave Algoritmo terapeutico Il principale obiettivo del trattamento dei pazienti affetti da artrite psoriasica è ottimizzare la qualità di vita dei pazienti attraverso il controllo dei sintomi, la prevenzione del danno strutturale e la stabilizzazione della vita sociale; il controllo dell infiammazione è una componente importante per il raggiungimento di questo obiettivo 15. Le raccomandazioni europee per il trattamento della PsA EULAR e quelle del gruppo di ricerca e valutazione per la psoriasi e per l artrite psoriasica - GRAPPA propongono la strategia terapeutica da seguire Tali raccomandazioni prevedono l utilizzo di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), farmaci modificanti il decorso della malattia (DMARDs) e dei farmaci biologici. Pazienti con forme lievi di PsA sono generalmente trattati con FANS a cui possono essere associati iniezioni di steroidi intra-articolari e farmaci topici per il coinvolgimento cutaneo. 11

13 Nelle forme di PsA dove i FANS e le terapie locali non danno una risposta adeguata, è raccomandato l uso dei DMARDs, dei farmaci biologici (anti-tnf, anti IL-12/23, anti IL-17) o delle terapie targeted (inibitori della PDE4) di cui Otezla fa parte. Inoltre la presenza di manifestazioni specifiche quali coinvolgimento periferico, interessamento assiale, dattiliti, entesiti, lesioni cutanee e ungueali permette di individuare il trattamento più adeguato per ogni tipologia di pazienti. Figura 3: linee guida GRAPPA opzioni terapeutiche raccomandate per la terapia della PsA secondo i diversi domini interessati in corso di patologia 16 Legenda: Gruppo di ricerca e valutazione per la psoriasi e per l artrite psoriasica attiva. Il testo in chiaro identifica raccomandazioni condizionate per i farmaci non ancora approvati a livello regolatorio o per i quali le raccomandazioni sono basate solo su dati presentati come abstract. NSAIDs=nonsteroidal antiinflammatory drugs; IA=intraarticular; DMARDs=disease-modifying antirheumatic drugs; MTX=methotrexate; SSZ=sulfasalazine; LEF=leflunomide; TNFi=tumor necrosis factor inhibitor; PDE-4i=phosphodiesterase 4 inhibitor (apremilast); IL-12/23i=interleukin-12/23 inhibitor; SpA=spondyloarthritis; CS=corticosteroid; vit=vitamin; phototx=phototherapy; CSA=cyclosporin A. Per quanto riguarda la terapia con i farmaci DMARDs tradizionali (metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina e leflunomide), in letteratura esistono evidenze limitate sulla loro efficacia nel 12

14 trattamento della PsA Sussistono inoltre diverse limitazioni collegate al profilo di tollerabilità. L unico studio clinico randomizzato-controllato che valuta l efficacia del metotrexato mostra che quest ultimo non migliora gli indici di misura dell attività di malattia rispetto al placebo 19. Tuttavia, il metotrexato rimane il farmaco più utilizzato nella pratica clinica e il primo DMARD suggerito dalle raccomandazioni EULAR. Per quanto concerne il profilo di sicurezza, tali farmaci richiedono un monitoraggio frequente, sia prima di iniziare la terapia che durante la stessa, a causa dei numerosi effetti collaterali a cui possono associarsi, tra cui epatotossicità, nefrotossicità, teratogenicità Inoltre, i DMARDs sono associati ad un aumentato rischio di infezioni, di linfomi e neoplasie tra cui in modo particolare quelle delle cute La maggior parte dei pazienti con PsA, entro 1 anno dalla terapia iniziale con DMARD, modifica la terapia con passaggio ad un altro DMARD, con aggiunta di un secondo DMARD o con passaggio ad un farmaco biologico 22. I farmaci biologici sono indicati per il trattamento dell artrite psoriasica attiva in soggetti adulti quando la risposta a precedenti trattamenti con farmaci DMARD risulta inadeguata. Ad oggi, oltre ai farmaci anti-tnf (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab), sono a disposizione per la PsA farmaci anti IL12/23 (ustekinumab) e anti IL-17 (secukinumab). La terapia biologica è efficace nel trattamento della PsA e ha rivoluzionato le possibilità terapeutiche di questa patologia; tuttavia, essa risulta associata a limitazioni legate in modo particolare alla sicurezza e alla tollerabilità. Tra gli eventi avversi riportati, in più del 10% dei casi possono infatti verificarsi: infezioni, reazioni al sito di infusione/iniezione, infezioni delle alte vie respiratorie e infezioni virali Lo switch tra farmaci biologici si può verificare con una certa frequenza in caso di perdita di efficacia: uno studio di coorte danese mostra che, nell arco di un periodo di 2,3 anni, il 39% dei pazienti inizialmente trattato con un biologico passa ad un altro biologico e il 35% dei pazienti precedentemente trattati con due biologici passa ad un terzo biologico 30. Come evidenziato in una recente pubblicazione, reumatologi, dermatologi e pazienti riconoscono un bisogno per nuove terapie che risultino efficaci, ben tollerate e che siano relativamente sicure

15 2. Otezla: meccanismo di azione e proprietà farmacologiche L artrite psoriasica è una patologia immunomediata in cui l infiammazione è il risultato di un aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie, tra cui il tumor necrosis factor alfa (TNF-) e le interleuchine (IL) IL-2, IL-12, IL-22 e IL-23, associato ad una riduzione delle citochine anti-infiammatorie come IL-10. Nella ricerca di nuovi farmaci per l artrite psoriasica è stata valutata l importanza dell inibizione della fosfodiesterasi 4 (PDE4), enzima responsabile della degradazione del camp. Otezla inibisce in modo specifico l attività enzimatica della PDE4, agendo pertanto sull espressione di diverse citochine pro- ed anti-infiammatorie. In particolare, si osserva un aumento dell espressione di citochine anti-infiammatorie, come IL-10, ed una ridotta espressione di citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-23, IL-17 e TNF-. Il camp è un messaggero intracellulare coinvolto nella risposta agli stimoli infiammatori che regola il bilancio dell espressione di citochine pro- e anti-infiammatorie In particolare, in condizioni fisiologiche, elevati livelli di camp permettono di mantenere l omeostasi tra mediatori pro- ed anti-infiammatori 34. In una condizione patologica, quale l artrite psoriasica, si osserva una riduzione dei livelli di camp, con conseguente aumento dei mediatori pro-infiammatori rispetto a quelli antiinfiammatori 35. La PDE4 è un enzima ubiquitario, espresso ad alti livelli nelle cellule del sistema immunitario coinvolte nei processi infiammatori alla base dell artrite psoriasica (cellule dendritiche, macrofagi, monociti, cellule T), ma è anche espressa a livello delle cellule della cute (cheratinociti) e delle articolazioni (condrociti, sinoviociti) 36. L inibizione della PDE4 permette di ristabilire livelli elevati di camp, riportando equilibrio nell espressione citochinica 37. Figura 1: espressione e ruolo della PDE4 e di Otezla, 14

16 Figura 2: meccanismo di azione di Otezla Nel complesso, l azione di Otezla si traduce in una diminuzione dell infiltrato cellulare nei tessuti colpiti, con conseguente riduzione dello spessore cutaneo delle placche psoriasiche e riduzione dell infiammazione nelle articolazioni colpite da artrite psoriasica 37. Otezla è una piccola molecola somministrata per via orale la cui struttura chimica è riportata qui di seguito 38 : Figura 3 - struttura di apremilast 15

17 3. Ruolo di Otezla nell artrite psoriasica La dimostrazione dell efficacia e della sicurezza di apremilast nel trattamento dell artrite psoriasica si basa sul programma di sviluppo clinico denominato PALACE, che include 4 studi di fase III con disegno sovrapponibile (PALACE 1, 2, 3, 4). Negli studi registrativi PALACE 1, 2, 3 sono stati arruolati pazienti con PsA attiva nonostante un trattamento precedente o concomitante con DMARDs e/o biologici. Differentemente, nello studio PALACE 4, sono stati arruolati pazienti con PsA naive a terapia con DMARDs e farmaci biologici. Di seguito vengono quindi riportati gli studi registrativi PALACE 1, 2, 3 in termini di obiettivi, disegno, criteri di inclusione ed esclusione e risultati. Sono state inoltre effettuate dell analisi sui dati integrati provenienti dagli studi PALACE 1, 2, 3 al fine di avere una numerosità campionaria che desse ulteriori robustezza ai dati dei singoli studi registrativi. Tale analisi è stata resa possibile in quanto i tre studi presentavano criteri di inclusione sovrapponibili. 3.1 Studio registrativo PALACE Obiettivo dello studio Valutare l efficacia e sicurezza di apremilast in pazienti con PsA già precedentemente trattati o in trattamento concomitante con farmaci DMARDs convenzionali e/o farmaci biologici Disegno dello studio Lo studio PALACE 1 è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo. Il disegno dello studio includeva (Figura 1): una fase di trattamento di 16 settimane in cui i pazienti venivano randomizzati 1:1:1 a ricevere placebo, apremilast 20 mg due volte al giorno (bis in die BID) e apremilast 30 mg BID (fase in doppio cieco controllata verso placebo); una fase dalla settimana 16 alla 24 in cui pazienti non responder entravano nell early escape (EE). Questi ultimi pazienti, se in placebo, venivano ri-randomizzati 1:1 in cieco ad apremilast 20 mg BID o 30 mg BID, se in trattamento con apremilast proseguivano la terapia alla dose iniziale; una fase dalla settimana 24 alla settimana 52 in cui tutti i pazienti in placebo venivano randomizzati ad apremilast 20 o 30 mg BID (fase in doppio cieco con farmaco attivo); una fase di estensione in aperto fino a 5 anni per valutare la sicurezza a lungo termine. 16

18 Figura 1: disegno dello studio PALACE Criteri di inclusione ed esclusione Nello studio PALACE 1 sono stati arruolati 504 pazienti con una diagnosi di PsA attiva, con almeno 3 articolazioni tumefatte e almeno 3 articolazioni dolenti, nonostante un trattamento precedente con DMARDs e/o farmaci biologici. Trattamenti concomitanti con MTX, leflunomide, sulfasalazina o combinazioni erano ammessi, se a dosi stabili, così come l utilizzo di corticosteroidi orali e FANS. Le caratteristiche demografiche dei pazienti al basale sono rappresentate nella Figura 2. Figura 2: caratteristiche demografiche dei pazienti al basale, studio PALACE

19 3.1.4 Durata del trattamento e del follow-up I pazienti eleggibili venivano randomizzati 1:1:1 a ricevere placebo, apremilast 20 mg BID, apremilast 30 mg BID per 24 settimane. Alla settimana 16, tutti i pazienti nei quali il numero delle articolazioni tumefatte e dolenti non raggiungeva un miglioramento di almeno il 20%, entravano nella fase di Early Escape e randomizzati ai due dosaggi di apremilast Criteri di efficacia terapeutica L endpoint primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che raggiungeva un miglioramento del 20% nella risposta ACR (American College of Rheumatology - ACR 20) alla settimana 16. Gli endpoint secondari includevano la risposta ACR 50/70 alla settimana 16 e ulteriori misure di attività di malattia e outcome legati alla qualità di vità (QoL), incluso l Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), considerato nello studio un endpoint secondario chiave Risultati di efficacia Dopo 16 settimane, una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel braccio apremilast 30 mg BID, rispetto al braccio placebo, ha raggiunto l end point primario ACR20 (39,8% vs. 19,4%; p=0,0001) (Figura 3A). L analisi Intention to treat ha mostrato risultati coerenti con questi dati. L efficacia di apremilast è stata dimostrata indipendentemente dai precedenti trattamenti. Nei pazienti naive ai farmaci biologici i tassi assoluti di risposta ACR20 sono stati maggiori rispetto a quelli raggiunti dai pazienti con precedente esperienza di terapie biologiche (sospese per motivi differenti dall inefficacia) e dai pazienti non responder ai biologici (Figura 3B). Figure 3A-3B: percentuale di pazienti che hanno raggiunto la risposta ACR20 alla settimana 16 nello studio PALACE 1 (3A) e risposta ACR 20 in base ai precedenti trattamenti (3B) (LOCF) 39 18

20 Nei pazienti arruolati nel braccio apremilast 30 mg BID, la risposta ACR 20 è stata mantenuta a lungo termine e dimostrata per un periodo di 3 anni (Figura 4): il 65% dei pazienti rimasti in terapia ha infatti continuato ad essere responder al trattamento. Inoltre, il 40,6% e il 23,2% dei pazienti ha raggiunto rispettivamente la risposta ACR 50 e Figura 4: risposta ACR 20 modificata a 3 anni di trattamento con apremilast nello studio PALACE 1 (DATA AS OBSERVED) 40. Numero di articolazioni tumefatte (Swollen Joint Count) e dolenti (Tender Joint Count) Alla settimana 16 è stata osservata una riduzione significativa nel numero di articolazioni tumefatte (SJC) e dolenti (TJC) nel braccio apremilast 30 mg BID rispetto al braccio placebo. La variazione mediana percentuale rispetto al basale è stata di -50,00% vs. -16,67% (p<0.0001) per le articolazioni tumefatte e di -43,2% vs. -9,04% (p<0,0001) per le articolazioni dolenti 41. Tale miglioramento è stato mantenuto sino alla settimana 156 (Figure 5-6) (variazione media percentuale rispetto al basale di -81,20% (SJC) e -73,20% (TJC) rispettivamente) 40. Figura 5: variazione media percentuale rispetto al basale delle SJC fino alla settimana 156 nello studio PALACE 1 (DATA AS OBSERVED) 40 19

21 Figura 6: variazione media percentuale rispetto al basale delle TJC fino alla settimana 156 nello studio PALACE 1 (DATA AS OBSERVED) 40 Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI) L efficacia di apremilast è stata dimostrata anche in miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi di outcome legati alla disabilità fisica. I pazienti trattati con apremilast 30 mg BID hanno raggiunto un miglioramento (riduzione) significativo rispetto al braccio placebo nello score HAQ-DI alla settimana 16 39, mantenuto fino a 3 anni di trattamento (Figura 7) (variazione media rispetto al basale di -0,37) 40. Figura 7: variazione media rispetto al basale dello score HAQ-DI fino alla settimana 156 nello studio PALACE 1 (DATA AS OBSERVED) 40 20

22 3.1.7 Reazioni avverse nello studio Durante la fase controllata verso placebo di 24 settimane, gli aventi avversi (AEs) che si sono manifestati in almeno il 5% di tutti gruppi di trattamento sono stati diarrea, nausea, cefalea e infezioni delle vie aree respiratorie superiori. La maggior parte degli eventi avversi ha avuto una severità lieve-moderata e le interruzioni di trattamento dovute agli AEs sono state sovrapponibili tra i diversi gruppo di trattamento (placebo: 8/168 (4,8%); apremilast 20 mg BID: 10/168 (6,0%); apremilast 30 mg BID: 12/168 (7,1%)). Gli AEs gastrointestinali sono stati prevalentemente lievi o moderati, si sono presentati precocemente, si sono autolimitati e non sono recidivati. E stato registrato un basso tasso di interruzione dovuto ad AEs gastrointestinali (placebo: 4/168 (2,4%); apremilast 20 mg BID: 3/168 (1,8%); apremilast 30 mg BID: 7/168 (4,2%)) 39. La natura, l incidenza e la severità degli AEs è stata sovrapponibile tra il periodo 0-24 settimane e settimane. Dalla settimana 0 alla settimana 52, la maggior parte degli AEs (> 90%) ha avuto una severità lieve-moderata, ed il tasso di interruzione dovuto agli eventi avversi è stato < 10%. Nei pazienti in trattamento con apremilast, diarrea e nausea sono stati gli eventi maggiormente riscontrati entro le prime 2 settimane e si sono risolti entro un mese, nonostante la prosecuzione della terapia e senza necessità di trattamento. Complessivamente, < 2% dei pazienti in trattamento con apremilast ha interrotto la terapia a causa della diarrea o della nausea nell arco di 52 settimane 42. Durante il secondo anno di esposizione ad apremilast (settimana 52-settimana 104), diarrea e nausea si sono manifestate con una frequenza inferiore (1,7% e 1,2%, rispettivamente) rispetto al primo anno di esposizione al farmaco, così come anche le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi (1,5%) 43. Durante il terzo anno di trattamento (settimana 104-settimana 156), gli unici AEs che si sono manifestati in almeno il 5% dei pazienti trattati sono stati le infezioni delle vie aree superiori e la nasofaringite. Diarrea e nausea sono comparse con una bassa frequenza (2,1% e 2,1%, rispettivamente). E stato registrato un basso tasso di interruzioni della terapia dovuto ad AEs tra la settimana 104 e la settimana 156 (0,7%). Nessun paziente in trattamento con apremilast ad entrambi i dosaggi ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi di natura gastrointestinale. 21

23 Nessun caso di TB (di nuova diagnosi o riattivazione di un infezione preesistente) è stato riportato fino a 156 settimane nei pazienti in trattamento con entrambi i dosaggi di apremilast. Le anomalie marcate di laboratorio sono state in generale poco frequenti. L incidenza e la severità di queste anomalie non è sembrata aumentare durante l esposizione a lungo termine con apremilast 40. Il profilo di sicurezza è stato quindi confermato nel trattamento a lungo termine (Figure 8-9). Figura 8: eventi avversi riportati durante il periodo di esposizione ad apremilast fino alla settimana 104 nello studio PALACE 1 43 Figura 9: eventi avversi riportati durante il periodo di esposizione ad apremilast fino alla settimana 156 nello studio PALACE Studio registrativo PALACE 2 44 Nello studio PALACE 2 sono stati arruolati 484 pazienti. L obiettivo dello studio, il disegno e i criteri di inclusione sono sovrapponibili a quelli dello studio PALACE 1. 22

24 Le caratteristiche demografiche dei pazienti al basale sono rappresentate nella Figura 10. Figura 10: caratteristiche demografiche dei pazienti al basale, studio PALACE Criteri di efficacia terapeutica L endpoint primario era rappresentato dalla risposta ACR 20 alla settimana 16. Gli endpoint secondari includevano la risposta ACR 50/70 alla settimana 16 e ulteriori misure di attività di malattia e outcome legati alla QoL, incluso il punteggio HAQ-DI Risultati di efficacia Dopo 16 settimane, una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel braccio apremilast 30 mg BID, rispetto al gruppo placebo, ha raggiunto l endpoint primario ACR 20 (32,1% vs.18,9%, p<0,05) (Figura 11) 23

25 Figura 11: risposta ACR20 a 16 settimane nello studio PALACE 2, (NRI) 44 Nei pazienti arruolati nel braccio apremilast 30 mg BID, la risposta ACR 20 è stata mantenuta a lungo termine, per un periodo di 52 settimane, con il 52,6% dei pazienti rimasti nello studio che hanno continuato a rispondere alla terapia (Figura 12). Figura 12: risposta ACR 20 modificata nell arco di 1 anno di trattamento con apremilast nello studio PALACE 2 (DATA AS OBSERVED) 44 Numero di articolazioni tumefatte (Swollen Joint Count) e dolenti (Tender Joint Count) Alla settimana 16 è stata osservata una riduzione significativa nel numero di articolazioni tumefatte e dolenti nel braccio apremilast 30 mg BID rispetto al braccio placebo (variazione media percentuale rispetto al basale di -42,2% vs -20,1% per SJC (p0,005) e -18,6% vs -0,7% per TJC, (p<0,05)), sostenuta fino alla settimana 52 (variazione media percentuale rispetto al basale di -73,6% per articolazioni tumefatte e -71,8% per articolazioni dolenti) Health Assessment Questionaire - Disability Index (HAQ-DI) 24

26 Analogamente a quanto osservato nello studio PALACE 1, i pazienti trattati con apremilast 30 mg BID hanno ottenuto un miglioramento significativo rispetto al braccio placebo nello score HAQ-DI alla settimana 16, che si è mantenuto fino alla settimana 52 di trattamento (variazione media rispetto al basale di -0,33) (Figura 13). Figura 13: variazione media rispetto al basale dello score HAQ-DI fino alla settimana 52 nello studio PALACE 2 (DATA AS OBSERVED) Eventi avversi nello studio Gli AEs più comuni riportati nell arco delle 52 settimane nel braccio apremilast 30 mg BID sono stati: diarrea (13,7%) nausea (13,7%) cefalea (9,8%) infezioni delle vie aeree superiori (9,4%) La maggioranza degli AEs gastrointestinali si è riscontrata entro le prime 2 settimane e si è risolta entro un mese, nonostante la prosecuzione della terapia e senza necessità di trattamento. Inoltre non si è rilevato alcun rischio aumentato di neoplasie, infezioni serie opportunistiche, eventi cardiovascolari maggiori; nessun caso di TB (di nuova diagnosi o riattivazione di un infezione preesistente) è stato riportato. I pazienti trattati con apremilast non hanno mostrato anomalie né variazioni significative dei parametri laboratoristici nelle 52 settimane di trattamento (Figura 14). 25

27 Figura 14: eventi avversi riportati durante il periodo di esposizione ad apremilast fino alla settimana 52 nello studio PALACE Studio registrativo PALACE 3 45 Nello studio PALACE 3 sono stati arruolati 505 pazienti. L obiettivo dello studio, il disegno e i criteri di inclusione sono sovrapponibili a quelli degli studi PALACE 1 e PALACE 2. In aggiunta, i pazienti dovevano presentare almeno una placca psoriasica >2 cm di diametro. Le caratteristiche demografiche dei pazienti al basale sono rappresentate nella Figura

28 Figura 15: caratteristiche demografiche dei pazienti al basale, studio PALACE Criteri di efficacia terapeutica Come nei due precedenti studi di fase III, l endpoint primario era rappresentato dalla risposta ACR 20 alla settimana 16. Gli endpoint secondari includevano la risposta ACR 50/70 alla settimana 16 e ulteriori misure di attività di malattia e outcome legati alla QoL, incluso il punteggio HAQ-DI Risultati di efficacia 27

29 Dopo 16 settimane una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel braccio apremilast 30 mg BID, rispetto al gruppo placebo, ha raggiunto l endpoint primario ACR 20 (40,7% vs. 18,3%; p0,0001) (Figura 16). Figura 16: risposta ACR20 a 16 settimane nello studio PALACE 3, (NRI) 45 Come negli studi precedenti, la risposta ACR 20 è sostenuta a lungo termine, per un periodo di 52 settimane con il 63% dei pazienti rimasti in studio risultati responder al trattamento (Figura 17). Figura 17: risposta ACR 20 modificata a 1 anno di trattamento con apremilast nello studio PALACE 3 (DATA AS OBSERVED) 45 28

30 Nel braccio apremilast 30 mg BID, la risposta in termini di ACR 20, 50, 70 è stata mantenuta anche a 3 anni di trattamento, con una percentuale di pazienti che ha raggiunto i tre endpoint pari a 64,5%, 40,9% e 21,2% rispettivamente (Figura 18). Figura 18: risposta ACR 20/50/70 modificata a 3 anni di trattamento con apremilast nello studio PALACE 3 (DATA AS OBSERVED) 46 Numero di articolazioni tumefatte (Swollen Joint Count) e dolenti (Tender Joint Count) Nel braccio apremilast 30 mg BID, rispetto al braccio placebo, si è osservato alla settimana 16 una riduzione nel numero di SJC e TJC. La variazione media percentuale rispetto al basale per TJC è stata di -32,1% per i pazienti trattati con il farmaco e +0,9% per i pazienti in placebo (p0,0001). La variazione media percentuale per SJC è stata di -24,5% e -9,6% (differenza non statisticamente significativa) (Figura 19). Il miglioramento è stato mantenuto fino alla settimana 52 (variazione media percentuale rispetto al basale di -66,8% e -53,5% per articolazioni tumefatte e dolenti rispettivamente) (Figure 20-21). Figura 19: variazione media percentuale rispetto al basale delle SJC e TJC alla settimana 16 nello studio PALACE 3 (LOCF) 45 29

31 Figura 20: variazione media percentuale rispetto al basale delle SJC fino alla settimana 52 nello studio PALACE 3 (DATA AS OBSERVED) 45 Figura 21: variazione media percentuale rispetto al basale delle TJC fino alla settimana 52 nello studio PALACE 3 (DATA AS OBSERVED) 45 30

32 Anche il miglioramento ottenuto sulle articolazioni tumefatte e dolenti è stato mantenuto fino a 3 anni di trattamento, con una variazione percentuale media rispetto al basale di -78,3% e -65% rispettivamente (Figura 22). Figura 22: variazione media percentuale rispetto al basale delle TJC e SJC fino alla settimana 156 nello studio PALACE 3 (DATA AS OBSERVED) 46 PASI-75 Come indicato tra i criteri di inclusione, i pazienti nello studio PALACE 3 presentavano almeno una placca psoriasica > 2 cm di diametro. Alla settimana 16, il trattamento con apremilast 30 mg BID è risultato efficace anche sulla componente cutanea della PsA, come dimostrato dalla percentuale dei pazienti che ha raggiunto il PASI 75 (miglioramento del 75% della severità delle lesioni rispetto al basale): 21% vs placebo 8%, p<0,0098) 45. La risposta è stata sostenuta a 52 settimane per i pazienti in trattamento, con il 39% dei pazienti che raggiunge il PASI e anche dopo 3 anni terapia, quando il 48,5% dei pazienti raggiunge questo end point (Figura 23). 31

33 Figura 23: risposta PASI 75 a 3 anni di trattamento con apremilast nello studio PALACE 3 (DATA AS OBSERVED) 46 HAQ-DI Analogamente a quanto osservato negli studi PALACE 1 e PALACE 2, i pazienti trattati con apremilast 30 mg BID hanno raggiunto un miglioramento significativo rispetto al braccio placebo nel punteggio HAQ-DI alla settimana 16, mantenuto fino a 52 settimane di trattamento (variazione media rispetto al basale di -0,35) (Figura 24). Figura 24: variazione media rispetto al basale del punteggio HAQ-DI fino alla settimana 52 nello studio PALACE 3 (DATA AS OBSERVED) 45 32

34 Il miglioramento della disabilità fisica è stato mantenuto fino a 3 anni di trattamento, con una variazione media dell HAQ-DI rispetto al basale di -0, Eventi avversi nello studio Gli AEs più comuni riportati nell arco di 52 settimane nel braccio apremilast 30 mg BID sono stati (Figura 25): diarrea (14%) nausea (15%) cefalea (11%) Nausea e diarrea si sono in genere manifestate nelle prime due settimane di trattamento, sono state in genere di entità lieve-moderata e si sono autorisolte entro un mese di terapia senza la necessità di intervento terapeutico o di interruzione della terapia con apremilast. Inoltre non si è rilevato alcun rischio aumentato di neoplasie ed eventi cardiovascolari maggiori. I pazienti trattati con apremilast hanno mostrato anomalie o variazioni dei parametri laboratoristici non significative, infrequenti e tali da non indicare una necessità di monitoraggio 45 Figura 25: eventi avversi riportati durante il periodo di esposizione ad apremilast fino alla settimana 52 nello studio PALACE 3 45 PALACE 3 Incidence rates of TEAEs reported in 5% of patients in any treatment group during the apremilast-exposure period through to Week 52 MedDRA preferred term a APR 20 mg BID b Patient-years = 241 APR 30 mg b Patient-years = 242 n/n (%) EAIR c n/n (%) EAIR c Any TEAE 160/241 (66.4) /242 (68.2) Diarrhea 32/241 (13.3) /242 (13.6) 20.1 Nausea 24/241 (10.0) /242 (14.9) 21.9 Headache 26/241 (10.8) /242 (10.7) 15.2 Nasopharyngitis 12/241 (5.0) /242 ( 4.1) 5.5 Upper respiratory tract infection 21/241 ( 8.7) /242 (8.3) 11.4 Il profilo di sicurezza di apremilast è stato confermato anche dopo 3 anni di trattamento; nessun caso di TB (di nuova diagnosi o riattivazione di un infezione preesistente) è stato riportato (Figura 26). 33

35 Figura 26: eventi avversi riportati durante il periodo di esposizione ad apremilast dalla settimana 104 alla settimana 156 nello studio PALACE Dati pooled (Analisi integrata PALACE 1-2-3) Sono state inoltre effettuate dell analisi sui dati integrati provenienti dagli studi PALACE 1, 2, 3 al fine di avere una numerosità campionaria che desse ulteriore robustezza ai dati dei singoli studi registrativi. Tale analisi è stata resa possibile in quanto i tre studi presentavano criteri di inclusione sovrapponibili. In particolare sono state effettuate le seguenti analisi: dati di efficacia relativi a entesiti, dattiliti dati di efficacia sul grado di disabilità fisica dei pazienti, misurati secondo il punteggio HAQ-DI dati di sicurezza Risultati di efficacia Entesiti e Dattiliti I dati di efficacia relativi a entesiti e dattiliti derivano dall analisi integrata dei tre studi (PALACE 1, 2, 3), che ne permette una robusta valutazione del beneficio terapeutico di apremilast in queste due manifestazioni cliniche. Alla settimana 24, la riduzione media del punteggio MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) nel braccio apremilast 30 mg BID risulta significativa rispetto al gruppo placebo (-1,4 vs -0,8, p=0,0159) (Figura 27). 34

36 Figura 27: variazione media assoluta dal basale nel punteggio MASES alla settimana 24 (LOCF) 47 Tra i pazienti con dattilite preesistente, la riduzione (miglioramento) media rispetto al basale del punteggio di severità alla settimana 24 è significativamente maggiore nel braccio apremilast 30 mg BID rispetto al placebo (-1,8 vs. -1,2, p=0,0121) (Figura 28). Figura 28: variazione media assoluta dal basale del punteggio di severità della dattilite alla settimana 24 (LOCF) 47 35

37 L efficacia di apremilast su entesiti e dattiliti è stata mantenuta fino alla settimana 156. Infatti, dopo 3 anni di trattamento con apremilast, il 55,0 % dei pazienti con entesite preesistente non ha riportato dolore alle entesi (punteggio MASES=0) e il 79,6% dei pazienti con dattilite al basale non ha presentato più alcuna articolazione interessata (punteggio di severità di dattilite=0) (Figure 29-30). Figura 29: percentuale di pazienti senza entesite (punteggio MASES uguale a 0) a 156 settimane (DATA AS OBSERVED) 48 Figura 30: percentuale di pazienti senza dattilite (punteggio di severità di dattilite uguale a 0) a 156 settimane (DATA AS OBSERVED) 48 36

38 HAQ-DI I pazienti trattati con apremilast 30 hanno raggiunto un miglioramento significativo rispetto al braccio placebo nel punteggio HAQ-DI alla settimana 16, mantenuto fino a 104 settimane di trattamento (variazione media rispetto al basale di -0,38) (Figura 31). Figura 31: variazione media rispetto al basale del punteggio HAQ-DI fino alla settimana 104 (DATA AS OBSERVED) Eventi avversi negli studi L analisi integrata dei dati conferma il profilo di sicurezza del trattamento con apremilast già rilevato nei singoli studi registrativi. Gli AEs più frequentemente riportati nell arco delle prime 52 settimane di terapia sono rappresentati da: diarrea (15,5%), nausea (15,0%) e cefalea (10,4%) 50 Analogamente a quanto riportato nei singoli studi registrativi, anche dall analisi integrata è emerso che diarrea e nausea si sono verificate nelle prime due settimane di terapia, sono state di intensità lieve-moderata e si sono in genere autorisolte entro il primo mese di trattamento senza necessità di intervento terapeutico. Nessuna variazione significativa del profilo di sicurezza è stata osservata fino alla settimana 156 di esposizione ad apremilast: la frequenza dei suddetti eventi avversi è stata bassa e non ha mostrato aumentata incidenza durante il terzo anno di esposizione al farmaco (Figura 32). Gli eventi avversi che hanno portato all interruzione della terapia si sono verificati con bassa frequenza e soprattutto nelle prime settimane di trattamento (Figura 33). 37

39 Figura 32: eventi avversi riportati durante il periodo di esposizione ad apremilast fino alla settimana 156. Dati integrati degli studi PALACE 1, 2, 3 50 Figura 33: eventi avversi che hanno portato ad interruzione del trattamento fino alla settimana 156. Dati integrati degli studi PALACE 1, 2, 3 50 Nei pazienti trattati con apremilast 30 mg BID, si è verificata una perdita di peso, che nella maggior parte dei casi si è mantenuta tra + e 5 kg rispetto al basale: la variazione media durante il terzo anno di terapia è stata di -1,31 kg rispetto al peso basale 50. La perdita di peso non appare connessa alla presenza di eventi avversi gastrointestinali 51. Inoltre, durante i 3 anni di esposizione ad apremilast, non si sono verificate maggiori conseguenze nei pazienti che abbiano mostrato una qualsiasi perdita di peso rispetto al basale (insufficienza renale, osteoporosi, attacco cardiaco, malnutrizione ecc)

40 Complessivamente i cambiamenti rispetto al basale dei parametri di laboratorio sono stati infrequenti, transitori e hanno avuto un incidenza simile durante i tre periodi di esposizione al farmaco (Figura 34). Figura 34: variazione dei parametri di laboratorio fino alla settimana 156. Dati integrati degli studi PALACE 1, 2, 3 50 Il trattamento con apremilast 30 mg BID fino alla settimana 156 non è stato associato ad un aumentato tasso di infezioni, eventi cardiovascolari maggiori e neoplasie 50. Inoltre nessun nuovo caso di TB o riattivazione di TB latente è stato riportato, nonostante alcuni centri partecipanti agli studi siano situati in zone endemiche di TB 50. Di conseguenza, non è indicata la necessità di eseguire pre-screening per TB prima di iniziare il trattamento con apremilast Valutazione conclusiva sugli studi PALACE 1, 2, 3 Dai risultati degli studi si evince che: Apremilast è efficace e ben tollerato nel trattamento dei pazienti con PsA attiva: 39 ha dimostrato miglioramenti clinicamente significativi nei segni e sintomi della PsA, comprese articolazioni dolenti e tumefatte e funzionalità fisica 40. L efficacia è mantenuta nel lungo termine, con dati fino a 156 settimane 40. ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole ed è stato ben tollerato fino a 156 settimane di trattamento, senza nuovi segnali nel periodo di esposizione a lungo termine

41 3.6 Otezla: linee guida internazionali EULAR (European League Against Rheumatism) Le ultime raccomandazioni EULAR 15 evidenziano che esiste una popolazione di pazienti con PsA per la quale il trattamento con farmaci biologici non è appropriato e per la quale apremilast rappresenta un opzione terapeutica valida. Questa popolazione include per esempio: - i pazienti con comorbidità o con una storia di infezioni che rendono controindicato l utilizzo dei farmaci biologici; - i pazienti che non presentano indicatori di prognosi severa; - i pazienti che manifestamente non vogliono sottoporsi a terapia parenterale. GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic) All interno delle linee guida GRAPPA 16, le differenti opzioni terapeutiche raccomandate per la terapia della PsA vengono descritte secondo i diversi domini interessati in corso di patologia. Fatta eccezione per l interessamento assiale in corso di PsA (per il quale del resto non esistono evidenze dirette per le terapie indicate e le raccomandazioni si fondano su dati di letteratura provenienti dalla Spondilite Anchilosante), apremilast viene raccomandato in tutte le altre manifestazioni della malattia con la seguente modalità: artrite periferica: nel trattamento dell artrite periferica apremilast viene fortemente raccomandato nei pazienti che hanno fallito la terapia con DMARDs, al pari dei farmaci biologici; cute: nel trattamento delle lesioni psoriasiche apremilast viene fortemente raccomandato sia prima dei farmaci biologici che in alternativa ad essi; entesiti: nel trattamento delle entesiti apremilast viene raccomandato in alternativa ai farmaci biologici; dattiliti: nel trattamento delle dattiliti apremilast viene raccomandato in alternativa ai DMARDs, prima dei farmaci biologici; unghie: apremilast viene raccomandato nella psoriasi ungueale in alternativa farmaci biologici 40

42 4. Dati di Farmacovigilanza disponibili sul prodotto Si riportano di seguito, i dati e le informazioni disponibili da: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Piano di Gestione del Rischio (RMP, versione 7.0), 5 Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR, 21 Marzo Settembre 2016) Le reazioni avverse segnalate più comunemente negli studi clinici di fase III riguardano patologie gastrointestinali, tra cui diarrea (15,7%) e nausea (13,9%). Tali reazioni sono state per lo più di lieve o moderata severità, con lo 0,3% dei casi di diarrea e lo 0,3% dei casi di nausea segnalati come gravi. Tali reazioni si sono verificate in genere nelle prime 2 settimane di trattamento e si sono risolte solitamente entro 4 settimane. Le altre reazioni avverse più comunemente segnalate sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (8,4%), cefalea (7,9%) e cefalea di tipo tensivo (7,2%). Nel complesso, la maggior parte delle reazioni avverse è stata ritenuta di lieve o moderata severità. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento durante le prime 16 settimane sono state diarrea (1,7%) e nausea (1,5%). L incidenza complessiva di reazioni avverse gravi è stata bassa e non ha indicato alcun coinvolgimento specifico di sistemi ed organi. Problematiche di sicurezza identificate nel piano di gestione del rischio Nella versione corrente del piano di gestione del rischio di apremilast, vengono identificate le seguenti problematiche: Ipersensibilità Rischi identificati Rischi potenziali Interazione farmacocinetica con potenti induttori del CYP3A4 Calo ponderale in pazienti con IMC < 20 kg/m2 Depressione Vasculite Tumori maligni Irritabilità e ansia Infezioni severe Eventi cardiaci maggiori e tachiaritmia Morte embrio-fetale prenatale e ritardatato sviluppo fetale (ridotta ossificazione e ridotto peso fetale) in seguito ad esposizione ad apremilast durante gravidanza 41

43 Informazioni insufficienti Uso pediatrico Pazienti con moderata e severa compromissione renale Tollerabilità a lungo termine Dati limitati sull efficacia a lungo termine Pazienti con moderata e severa compromissione epatica Uso in pazienti appartenenti a gruppi razziali differenti Uso concomitante di vaccini attenuati vivi Riguardo ai rischi identificati: Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità sono state osservate con frequenza non comune ( 1/1.000, < 1/100) negli studi clinici riguardanti apremilast. Interazione farmacocinetica con potenti induttori del CYP3A4 La co-somministrazione di apremilast con dosi ripetute di rifampicina, potente induttore del citocromo P (CYP3A4), ha provocato una riduzione dell area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della concentrazione sierica massima (Cmax) di apremilast, rispettivamente del 72% e del 43% circa. Ciò può comportare una perdita di efficacia di apremilast. Pertanto, l uso di potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni) con apremilast non è raccomandato. Calo ponderale Il peso dei pazienti è stato misurato di routine negli studi clinici. Il calo ponderale medio osservato nei pazienti trattati per un periodo fino a 52 settimane con apremilast è stato di 1,99 kg. In totale, il 14,3% dei pazienti trattati con apremilast ha osservato un calo ponderale compreso tra il 5 e il 10%, mentre il 5,7% dei pazienti ha osservato un calo ponderale superiore al 10%. Nessuno di questi pazienti ha avuto conseguenze cliniche evidenti, e in totale lo 0,1% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della diminuzione del peso corporeo. Depressione Durante il periodo controllato verso placebo degli studi clinici di fase III sulla psoriasi, segnalazioni di depressione sono state riportate nell 1,2% (14/1.184) dei pazienti trattati con apremilast, rispetto allo 0,5% (2/418) di quelli trattati con placebo. Similmente, durante il periodo controllato verso placebo, negli studi clinici di fase III sull artrite psoriasica le segnalazioni di depressione hanno riguardato lo 0,9% dei pazienti trattati con apremilast rispetto allo 0,7 dei pazienti trattati con placebo. 42

44 Disturbi psichiatrici Negli studi clinici e nell esperienza post-marketing sono stati segnalati casi non comuni di idea e comportamento suicida, mentre il suicidio riuscito è stato segnalato in fase post-marketing. I pazienti e le persone che prestano assistenza al paziente devono essere istruiti circa la necessità di notificare al medico prescrittore qualunque idea suicida. Apremilast è associato ad un aumentato rischio di disturbi psichiatrici quali insonnia e depressione. Casi di idea e comportamento suicida, incluso il suicidio, sono stati osservati in pazienti con o senza precedenti di depressione. I rischi e i benefici dell avvio o del proseguimento del trattamento con apremilast devono essere valutati attentamente qualora i pazienti riferiscano sintomi psichiatrici pregressi o in atto, o qualora sia previsto il trattamento concomitante con altri medicinali che possano causare eventi psichiatrici. I pazienti e le persone che prestano assistenza al paziente devono essere istruiti circa la necessità di notificare al medico prescrittore eventuali cambiamenti nel comportamento o nell umore e di qualsiasi idea suicida. Se i pazienti hanno manifestato la comparsa o il peggioramento di sintomi psichiatrici, o idea suicida o è riscontrato un tentativo di suicidio, si raccomanda di interrompere il trattamento con apremilast. Esposizione al farmaco L esposizione cumulativa mondiale ad apremilast fino al 20 Settembre del 2016, è stimata essere pari a suddivisi tra esposizione all interno degli studi clinici ed esposizione al farmaco in commercio 54. Tale dato quindi comprende: soggetti partecipanti a sperimentazioni cliniche di cui Celgene è promotore 376 soggetti partecipanti a sperimentazioni non promosse da Celgene pazienti a cui è stato prescritto il farmaco in commercio a partire dalla prima data di commercializzazione da Marzo Tra questi ultimi, negli Stati Uniti, in Europa e nel resto del mondo. Ad oggi il rapporto rischio-beneficio di apremilast rimane favorevole in psoriasi e artrite psoriasica. 43

45 5. Otezla : valutazioni regolatorie Valutazione EMA: 20 Novembre 2014: Otezla ha ottenuto parere positivo da parte del Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell EMA. 15 Gennaio 2015: a tale riconoscimento è seguita, l autorizzazione, da parte della Commissione Europea con procedura centralizzata 55, all immissione in commercio del farmaco per il trattamento di pazienti affetti artrtite psoriasica attiva e da psoriasi a placche da moderata a grave, secondo le seguenti indicazioni: Artrite psoriasica: Otezla, da solo o in associazione a farmaci antireumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARD), è indicato per il trattamento dell artrite psoriasica (PsA) attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono risultati intolleranti a una precedente terapia con DMARD. Psoriasi: Otezla è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche da moderata a grave in pazienti adulti che non hanno risposto, che hanno una controindicazione o che sono intolleranti ad altra terapia sistemica comprendente ciclosporina, metotrexato o psoralene e raggi ultravioletti di tipo A (PUVA). Valutazione AIFA: Per quanto riguarda l iter regolatorio italiano, il farmaco è stato inserito nella classe A-PHT con la determina AIFA n. del / /2017, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. del / /2017. L indicazione rimborsata dal SSN è la seguente: II trattamento con Otezla a carico del SSN nella indicazione artrite psoriasica (PsA) attiva deve essere limitato a pazienti adulti che abbiano risposto in modo inadeguato o siano risultati intolleranti ad almeno due DMARDs convenzionali e nei quali l'uso dei farmaci biologici sia controindicato o non tollerato. Otezla non è rimborsato nell'indicazione psoriasi a placche. Inoltre, Otezla è un medicinale sottoposto a Piano teraupeutico che si allega al presente documento. 44

46 Altre valutazioni europee Otezla è attualmente rimborsato con condizioni negoziate in entrambe le indicazioni dall ente regolatorio svizzero Swiss Medic e dalle agenzie di prezzo e rimborso di 16 paesi appartenenti all Unione Europea, tra cui Germania, Regno Unito, Francia e Spagna. Si fa inoltre riferimento in particolare al Regno Unito, dove il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha espresso raccomandazione positiva alla rimborsabilità di Otezla nell indicazione psoriasi a placche da moderata a grave (Technology Appraisal n 419 pubblicata il 23 Novembre 2016) e nell indicazione artrite psoriasica attiva (Technology Appraisal n pubblicazione prevista a Febbraio 2017). 45

47 6.Valutazioni economiche della terapia con Otezla 6.1 Premessa Ai fini delle valutazioni economiche riguardanti la terapia con Otezla è necessario tenere conto di alcuni elementi che contraddistinguono questa specialità medicinale. All interno dell attuale armamentario a disposizione degli specialisti per la cura dell artrite psoriasica, Otezla offre una nuova alternativa terapeutica in virtù dei seguenti elementi 52 : Nuovo meccanismo d azione: inibitore della fosfodiesterasi 4 (PDE4) a basso peso molecolare Via di somministrazione: orale Risposta terapeutica favorevole, misurata secondo l endpoint registrativo ACR 20 Profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole Nessuna necessità di effettuare esami routinari di screening e monitoraggio Sono state effettuate due diverse valutazioni economiche: impatto sul budget delle strutture del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) e l analisi secondo la metodologia cost per responder. 6.2 Costo per il Servizio Sanitario Nazionale Otezla è stato rimborsato dall Agenzia Italiana del Farmaco ad un prezzo Ex-factory negoziato, a cui si applicano le riduzioni temporanee di legge (5%+5%) e uno sconto obbligatorio del 17% su entrambe le confezioni. Nella tabella sottostante (Tabella 1) sono riportati il prezzo Ex-factory (IVA esclusa) e il prezzo massimo di cessione alle strutture del SSN comprensivo delle riduzioni temporanee di legge (5%+5%) e dello sconto aggiuntivo pari al 17%: Tabella 1: prezzo massimo di cessione alle strutture del SSN Dosaggio 10 mg 20 mg 30 mg 30 mg Contenuto della confezione Titolazione - 27 compresse rivestite con film Standard - 56 compresse rivestite con film Prezzo Ex-factory (IVA esclusa) 405,00 303,38 840,00 629,22 Prezzo massimo di cessione alle strutture del SSN 6.3 Costo annuo della Terapia La dose raccomandata di Otezla è di 30 mg due volte al giorno, assunta per via orale, pertanto la confezione standard si esaurisce in un ciclo di terapia pari a 28 giorni. È previsto uno schema 46

48 di titolazione iniziale per il primi 14 giorni di terapia, come riportato nella Tabella 2 di seguito. Dopo la titolazione iniziale non è richiesta una nuova titolazione 38. Tabella 2: schema di titolazione della dose Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 Giorno 5 Giorno 6 e successivi Mattina Mattina Pome riggio Mattina Pome riggio Mattina Pome riggio Mattina Pome riggio Mattina Pome riggio 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg Le tabelle seguenti riassumono pertanto il costo annuo della terapia con Otezla a carico del sistema sanitario per paziente nel primo anno di induzione ed in un anno di mantenimento, rispettivamente pari ad 8.168,63 ed 8.179,90 (Tabelle 3-4). Tabella 3: Costo del 1 anno di terapia con Otezla a carico del Servizio Sanitario Nazionale per paziente Durata della terapia Primi 14 giorni di terapia Successivi 351 giorni Confezione da utilizzare Prezzo massimo di cessione alle strutture SSN Numero di confezioni da utilizzare Costo annuo terapia di induzione per paziente Titolazione 303, ,38 Standard 629,22 12,5 (un ciclo ogni 28 giorni) 7.865, giorni 8.168,63 Tabella 4: Costo degli anni successivi di terapia con Otezla a carico del Servizio Sanitario Nazionale per paziente Costo annuo Prezzo massimo di Numero di Durata della Confezione da terapia di cessione alle confezioni da terapia utilizzare mantenimento strutture SSN utilizzare per paziente giorni Standard 629,22 (un ciclo ogni 28 giorni) 8.179, Previsione d impatto sulla spesa a carico del SSN Sulla base di diverse fonti epidemiologiche, si è provveduto a stimare il totale dei pazienti potenzialmente trattabili con Otezla. Il dato epidemiologico è stato quindi calcolato sulla base delle fonti presenti in letteratura e di ricerche di mercato. 47

49 Dalle ricerche di mercato disponibili è emerso come il 15% dei pazienti attualmente in terapia con i farmaci biologici, sia controindicato o intollerante alla terapia con i farmaci biologici stessi. I pazienti giudicati avere delle controindicazioni relative all utilizzo dei farmaci biologici (ad esempio paziente anziano con comorbidità, paziente da sottoporre a vaccinazione con vaccini vivi/intervento chirurgico) come indicato nelle schede tecniche in mancanza di valide alternative terapeutiche, sono attualmente comunque trattati con i farmaci biologici (in virtù del fatto che tali controindicazioni sono giudicate relative). Per quanto concerne i pazienti intolleranti ad un farmaco biologico, essi hanno la possibilità di essere successivamente trattati con un farmaco biologico con diverso meccanismo d azione (ad. esempio anti-tnf seguito da Anti IL-12/23 seguito da Anti IL-17). Tabella 5: stima numero pazienti eleggibili al trattamento con Otezla Referenza Numerosità popolazione/pazienti Popolazione italiana al 31/12/2015 ISTAT Prevalenza popolazione affetta da artrite psoriasica attiva 0,42% Pazienti affetti da artrite psoriasica attiva attualmente in terapia con farmaci biologici Di cui pazienti affetti da artrite psoriasica attiva controindicati o intolleranti alla terapia con biologici numero pazienti eleggibili al trattamento con Otezla 8,98% % Considerando un tasso di crescita annuale del numero di pazienti attualmente in terapia con farmaci biologici del 10,81% 56, nella Tabella 6 sono stati stimati i pazienti eliggibili al trattamento con Otezla nel secondo e terzo anno di commercializzazione. Nella tabella sono riportati inoltre i numeri dei pazienti/anno che potrebbero beneficiare del trattamento con Otezla. Tabella 6: patient flow Anno I (12 mesi mobili) Anno II (12 mesi mobili) Anno III (12 mesi mobili) Pazienti eleggibili al trattamento con Otezla: Pazienti/anno in trattamento con Otezla: La previsione dell impatto massimo sulla spesa del SSN per i primi 3 anni di commercializzazione è stata quantificata assumendo come ipotesi che i pazienti rimangano in trattamento per 12 mesi. 48

50 Moltiplicando il numero di pazienti descritti nella tabella precedente per il costo annuo della terapia, si ottiene la seguente ipotesi: Tabella 7: previsione impatto spesa SSN per Otezla a livello nazionale Anno I /000 (12 mesi mobili) Anno II (12 mesi mobili) Anno III (12 mesi mobili) Ipotesi di spesa del SSN Modello di budget impact Nella valutazione dell impatto sulla spesa del SSN derivante dall introduzione di Otezla nel trattamento dell artrite psoriasica attiva in Italia, devono essere tenuti in considerazione diversi fattori. Otezla rappresenta infatti un trattamento che ha il potenziale di ridurre significativamente il carico assistenziale per il SSN nel trattamento della artrite psoriasica attiva 58 e contribuire quindi alla sostenibilità del SSN attraverso la riduzione di diverse tipologie di costi evitabili collegati al carico assistenziale: 1. Costo della terapia annuo inferiore ai farmaci biologici più utilizzati ad oggi Riduzione degli accessi ospedalieri (visite, somministrazione farmaci biologici) grazie alla formulazione orale Riduzione dei costi collegati alla mancanza di esami di screening e monitoraggio periodico Riduzione dei ricoveri ospedalieri per inizio terapia con i farmaci biologici 59 Al fine di poter stimare tale riduzione, è stato costruito un modello di budget impact (BIM). Il modello di budget impact ha permesso di stimare quale spesa complessiva (farmaceutica, per ricoveri ospedalieri, per diagnostica) è probabile aspettarsi per i prossimi 3 anni a fronte della disponibilità di un nuovo trattamento quale Otezla e dei suoi consumi. E stato quindi effettuato un confronto fra due scenari: scenario senza Otezla e nuovo scenario derivante dall introduzione di Otezla. Metodi e dati In relazione al mix di trattamenti attuali e alle ipotizzate variazioni (le quote di mercato), il modello ha permesso quindi di calcolare l impatto di Otezla sulle voci di costo che normalmente accompagnano i pazienti in trattamento farmacologico per l artrite psoriasica attiva. 49

51 Gli elementi che hanno caratterizzato il modello sono i seguenti: Pazienti eleggibili (epidemiologia) Nel paragrafo 6.4. del presente capitolo, è stato stimato il numero di pazienti eleggibili alla terapia con Otezla. Anno I (12 mesi mobili) Anno II (12 mesi mobili) Anno III (12 mesi mobili) Quote di mercato Si riportano nelle seguenti tabelle, le percentuali di pazienti trattati (quote di mercato), nei due scenari: scenario senza Otezla 56 e scenario con Otezla. I entrambi gli scenari, è stati ipotizzato che tutti i farmaci riducano la percentuale di pazienti trattati proporzionalmente eccetto per i biosimilari di infliximab, etanercept biosimilare e Cosentyx per i quali è ipotizzata una crescita nel numero di pazienti trattati. Ipotizzando una progressiva utilizzazione di Otezla, del 14,50%, 38,00% e il 51,00% rispettivamente nel primo, secondo e terzo anno, si ottengono le quote di mercato nello scenario con Otezla. Tabella 8: quote di mercato scenario senza Otezla Anno I Anno II Anno III Enbrel 31,28% 27,00% 23,00% Remicade 7,29% 5,00% 3,00% Simponi 12,96% 12,00% 10,00% Stelara 6,58% 8,00% 8,00% Humira 33,19% 32,00% 27,00% Cimzia 4,55% 2,00% 1,00% Cosentyx 0,00% 4,00% 8,00% Inflectra 1,52% 2,00% 3,00% Remsima 2,63% 4,00% 5,00% Benepali 0,00% 4,00% 12,00% Totale 100,00% 100,00% 100,00% Tabella 9: quote di mercato scenario con Otezla Anno I Anno II Anno III Otezla 14,50% 38,00% 51,00% Enbrel 26,74% 17,01% 11,27% Remicade 6,23% 3,2% 1,5% Simponi 11,08% 7,56% 4,90% Stelara 5,63% 5,0% 3,9% 50

52 Humira 28,38% 20,2% 13,2% Cimzia 3,89% 1,26% 0,49% Cosentyx 0,00% 2,5% 3,9% Inflectra 1,30% 1,3% 1,5% Remsima 2,25% 2,5% 2,5% Benepali 0,00% 2,5% 5,9% Totale 100,00% 100,00% 100,00% Utilizzo delle risorse Per i farmaci biologici è stato stimato un costo per la somministrazione (endovena/sottocute) ipotizzando una dispensazione bimensile al paziente e prima somministrazione effettuata in setting ospedaliero. Per Remicade, Inflectra e Remsima è stato ipotizzato che la somministrazione avvenga esclusivamente in setting ospedaliero. Il costo della sommonistrazione per infusione endovenosa da letteratura è stato ipotizzato essere pari a 43,40 60, mentre quello per la somministrazione sottocutanea a 20, Per Otezla non è previsto alcun costo in quanto la somministrazione avviene per via orale 38. Tabella 10: Somministrazioni annuali e costi di somministrazione Modalità di somministrazione Somministrazioni annuali a carico SSN Costo somministrazioni annuali Otezla Domicilio 0 0 Enbrel Ospedale + Domicilio 1 20,66 Remicade Ospedale 6 260,40 Simponi Ospedale + Domicilio 1 20,66 Stelara Ospedale 1 20,66 Humira Ospedale + Domicilio 1 20,66 Cimzia Ospedale + Domicilio 1 20,66 Cosentyx Ospedale 1 20,66 Inflectra Ospedale 6 260,40 Remsima Ospedale 6 260,40 Benepali Ospedale + Domicilio 1 20,66 Per ciascun trattamento si è ipotizzato un numero medio di visite mediche annuali. Il costo unitario di una visita medica è stata ottenuto dalla Gazzetta Ufficiale, anno Poiché Otezla non richiede esami di screening e monitoraggio 52, è stato ipotizzato un numero inferiore di visite di controllo, rispetto a quelle con gli altri farmaci biologici. Dopo la prima somministrazione, il primo controllo a 24 settimane per valutare il beneficio terapeutico, ed il secondo dopo ulteriori 6 mesi di terapia. Tabella 11: Visite mediche annuali e costo 51

53 Visite annuali Costo annuale visite Otezla 3 61,98 Enbrel 4 82,64 Remicade 6 123,96 Simponi 4 82,64 Stelara 4 82,64 Humira 4 82,64 Cimzia 4 82,64 Cosentyx 4 82,64 Inflectra 6 123,96 Remsima 6 123,96 Benepali 4 82,64 Inoltre, sono stati calcolati i seguenti costi annuali di monitoraggio, ipotizzando una data quantità di esami di laboratorio da sostenere e la frequenza media annuale per ciascun trattamento. Poiché Otezla non richiede esami di screening e monitoraggio 52, è stato ipotizzato un costo annuale inferiore rispetto ai farmaci biologici. I costi unitari attribuiti ai test diagnostici sono stati ottenuti dal tariffario nazionale 61. Tabella 12: Costi totali annuali di monitoraggio Costo annuale Otezla 5,24 Enbrel 51,68 Remicade 51,68 Simponi 51,68 Stelara 51,68 Humira 51,68 Cimzia 51,68 Cosentyx 51,68 Inflectra 51,68 Remsima 51,68 Benepali 51,68 Per i farmaci biologici si è tenuto inoltre conto della quota di ricoveri che vengono effettuati mediamente prima di avviare il paziente al trattamento con i farmaci biologici, così come è emerso da un analisi di Real World Evidence sul calcolo del consumo di risorse sanitarie nei pazienti affetti da psoriasi e artrite psoriasica 59. Tale analisi ha analizzato i dati estratti da database amministrativi di cinque ASL distribuite sul territorio nazionale, con una popolazione di assistibili pari a circa 3,3 milioni. L analisi statistica sull incidenza di ricoveri effettuata per trimestre, ha mostrato come la distribuzione normale del consumo di tali risorse sanitarie si sia concentrata nell area del trimestre antecedente l inizio del trattamento con farmaci biologici, dovuto alla necessità di verificare le condizioni di eleggibilità del paziente all'ingresso della terapia (Figura 1). 52

54 Figura 1: andamento delle ospedalizzazioni. Distribuzione stratificata per trimestre nei pazienti affetti da PSO e PSA naïve al trattamento con farmaci biologici, durante il periodo di caratterizzazione e follow-up 59 Legenda: pre: periodo di caratterizzazione (3 mesi precedenti somministrazione farmaci biologici); post: periodo di osservazione ( 3 mesi successivi somministrazione farmaci biologici). Per ciascun biologico si è quindi aggiunto il costo medio per il ricovero propedeutico ai trattamenti, emerso dall analisi e pari a 537. Tale costo è una media in quanto non tutti i pazienti effettuano tale ricovero. Il costo medio è stato calcolato in base al DRG di riferimento (696 psoriasi e affezioni similari) eventualmente maggiorato nel caso in cui l ospedalizzazione abbia richiesto giornate di degenza oltre il valore soglia del singolo DRG. Dall analisi è inoltre emerso come il trattamento con i farmaci biologici abbia comportato un aumento dell utilizzo di farmaci concomitanti (principalmente antibiotici per uso sistemico e farmaci per le malattie correlate all acidosi) per i pazienti affetti da artrtite psoriasica, pari ad un costo medio annuo di 15 per paziente. Costi unitari I prezzi dei farmaci sono riportati nella Tabella 13 e sono calcolati sia per il primo anno di terapia che negli anni successivi. Per uniformità metodologica, il costo annuale è stato calcolato utilizzando il prezzo ex factory pubblicato nelle singole gazzette ufficiali 62, pertanto al lordo delle riduzioni temporanee di legge, di ulteriori riduzioni derivanti da condizioni negoziali e di eventuali gare ospedaliere. Per il calcolo del costo annuale del farmaco Cosentyx si è assunto che il 60% dei pazienti ricevesse una dose di 300 mg e il 40% una dose di 150 mg 63. Per il farmaco Benepali nella gazzetta ufficiale non sono menzionate ulteriori riduzioni da condizioni negoziali. 53

55 Tabella 13: Costi annuali dei trattamenti Costo 1 anno di terapia Costo anni successivi Otezla Enbrel Remicade Simponi Stelara Humira Cimzia Cosentyx Inflectra Remsima Benepali Risultati Nelle tabelle successive sono riportati i valori della spesa totale annuale per ciascun farmaco nello scenario senza Otezla e nello scenario derivante dall introduzione di Otezla. La spesa è composta quindi da tutte le spese precedentemente citate (terapia, somministrazione, monitoraggio, ospedalizzazioni e farmaci concomitanti). Tabella 14: Spesa totale senza Otezla /000 Anno 1 Anno 2 Anno 3 Cumulato Enbrel Remicade Simponi Stelara Humira Cimzia Cosentyx Inflectra Remsima Benepali Totale Tabella 15: Spesa totale derivante dall introduzione di Otezla /000 Anno 1 Anno 2 Anno 3 Cumulato Otezla Enbrel Remicade Simponi Stelara Humira Cimzia

56 Cosentyx Inflectra Remsima Benepali Totale L impatto sul budget, ottenuto dalla differenza fra lo scenario con Otezla e quello senza Otezla è evidenziato nella Tabella 16. Il dato è stato suddiviso per la singola voce di costo e riportato per singolo anno. E stato riportato il dato cumulato per singola voce, calcolato anche in percentuale rispetto al dato cumulato complessivo. Tabella 16: Impatto totale sul budget per anno e sul totale dei tre anni per voce di spesa /000 Anno 1 Anno 2 Anno 3 Cumulato % sul totale Costi della terapia nuovi pazienti ,23% Costi della terapia pazienti già in trattamento ,83% Costi di somministrazione ,68% Costi di monitoraggio ,56% Costi per ospedalizzazioni ,17% Costi per farmaci concomitanti ,54% Budgetary impact ,00% L utilizzo di Otezla si stima porterebbe ad un risparmio annuale di 1,74 milioni, 4,42 milioni e 5,30 milioni rispettivamente nel primo, secondo e terzo anno di commercializzazione. Nei tre anni si avrebbe un risparmio totale pari a 11,46 milioni. La principale voce di risparmio nel triennio è rappresentata dalla diminuzione di spesa farmaceutica pari a 8,72 milioni, seguita dalla spesa per ricoveri ospedalieri di 2,19 milioni e dai costi per la somministrazione pari a 0,19 Milioni. Gli stessi valori sono riportati nelle Figure 2A-2B. Figura 2A: Impatto sul budget per singolo anno per voce di costo (grafico a istogrammi) 55

57 Figura 2B: Impatto sul budget cumulato per voce di costo (grafico a torta). Risparmio cumulato pari a 11,46 Milioni Il modello mostra come l introduzione di Otezla nel trattamento dei pazienti con artrite psoriasica attiva porterebbe ad un potenziale risparmio per il SSN di 11,46 milioni nell arco di tre anni. Tale risparmio è dovuto in gran parte alla riduzioni dei costi di terapia per il minor utilizzo di farmaci biologici (76,05% del totale), ma anche in parte ad una riduzione delle ospedalizzazioni propedeutiche al trattamento con i biologici stessi (19,17%). 6.6 Analisi cost per responder Ai fini della sostenibilità del SSN, Otezla può inoltre rappresentare un alternativa costo/efficace rispetto ai farmaci biologici maggiormente utilizzati attualmente per i pazienti affetti da artrtite psoriasica attiva 64. E stata pertanto condotta un analisi di costo/efficacia secondo il metodo cost per responder 65. Metodi e dati: E stato effettuato un confronto indiretto tra il costo per un anno di trattamento con Otezla verso lo standard of care attuale in rapporto all endpoint regolatorio primario di efficacia, ACR Scelta dei comparator Sono stati scelti come comparator i farmaci biologici che rappresentano lo standard of care attuale per i pazienti affetti da artrite psoriasica attiva (Tabella 17). I farmaci biologici maggiormente prescritti e che quindi comportano la spesa maggiore per l SSN sono i seguenti 56 : 56

58 Tabella 17: quote di mercato farmaci biologici maggiormente prescritti Farmaco Quota di mercato Quota di mercato cumulata Humira 32,6% Enbrel 30,4% 63% Simponi 12,7% 75,7% Stelara 6,9% 82,6% Remicade 6,8% 89,4% Tali farmaci rappresentano quindi complessivamente circa il 90% delle quote di mercato. 2. Efficacia I dati di ACR 20 sono stati derivati dagli studi registrativi dei diversi trattamenti considerati (endpoint regolatorio a 12 o 16 o 24 settimane, a seconda del disegno dello studio) e inseriti nella Tabella Sono stati definiti responder i pazienti che hanno raggiunto l ACR 20 alla settimana 12 o 16 o 24, a seconda del disegno dello studio Sono stati considerati non responder i pazienti che non hanno raggiunto l ACR 20 alla settimana 12 o 16 o 24, a seconda del disegno dello studio Tabella 18: Dati di efficacia Farmaco Timeline endpoint primario ACR 20 (settimane) Risposta ACR 20 Otezla 16 41% Humira 12 58% Enbrel 12 59% Simponi 14 51% Stelara 24 42% Remicade 14 58% 3. Costo Il costo di trattamento considerato per ogni singolo farmaco ha incluso tutti i costi sanitari diretti (terapia, monitoraggio, somministrazione, ospedalizzazioni, farmaci concomitanti); Per il costo del primo anno di terapia e per il costo degli anni successivi si faccia riferimento alla Tabella 13 del presente capitolo; Per i costi annui di terapia (primo anno, anni successivi) e per le altre tipologie di altri costi sanitari diretti (monitoraggio, somministrazione, ospedalizzazioni, farmaci concomitanti) si faccia riferimento all analisi di Budget Impact precedentemente descritta; Il costo del trattamento dei pazienti responder è stato considerato per 52 settimane; 57

59 Il costo del trattamento dei pazienti non responder è stato considerato per 12 o 16 o 24 settimane, a seconda del disegno dello studio. 4. Costo/efficacia l rapporto di costo/efficacia è stato calcolato considerando: Risultati: - al numeratore: il costo di trattamento dei pazienti responder sostenuto per 52 settimane più il costo dei pazienti non responder sostenuto per 12 o 16 o 24 settimane - al denominatore: il dato di efficacia a 12 o 16 o 24 settimane, a seconda del disegno dello studio Nella Tabella 19, è riportato il confronto indiretto in termini di rapporto cost per ACR 20 responder : Tabella 19: Confronto indiretto Cost per ACR 20 Responder Cost per ACR 20 Responder Farmaco Primo anno di terapia Anni successivi di terapia Otezla Enbrel Humira Simponi Remicade Stelara Dall analisi emerge come Otezla possa rappresentare per il SSN un alternativa costo/efficace secondo la metodologia cost per responder, per i pazienti affetti da artrite psoriasica attiva. Infatti, rispetto allo standard of care attuale, rappresentato dai farmaci maggiormente utilizzati dal SSN, Otezla si posiziona come il farmaco più efficiente in quanto presenta il minor rapporto cost per ACR 20 responder nel primo anno di terapia e negli anni successivi. Otezla risulta quindi il farmaco che potrebbe maggiormente contribuire alla produzione di salute per il SSN, ottenendo un numero maggiore di responders. Ipotizzando un vincolo di budget prefissato pari ad , di seguito viene visualizzato il numero di responders ottenuto con i diversi farmaci. Suddividendo il budget prefissato di per il dato di cost per ACR 20 responder di ogni singolo farmaco, si ottengono i risultati descritti nella tabella

60 Tabella 20: numero di responders per farmaco ipotizzando un vincolo di bilancio prefissato per il primo anno di terapia e per gli anni successivi Numero pazienti responder Numero pazienti responder Farmaco Primo anno di terapia Anni successivi di terapia Otezla Enbrel Humira Simponi Remicade Stelara

61 7. Valutazione conclusiva L artrite psoriasica (PsA) è una patologia complessa che coinvolge manifestazioni multiple, con un rilevante impatto negativo sulla qualità della vita e che comporta una debilitante limitazione della funzionalità fisica. Circa il 20-30% dei pazienti affetti da psoriasi sviluppa l artrite psoriasica. La patologia si manifesta, con infiammazione delle articolazioni, dei legamenti e dei tendini oltre che con placche psoriasiche. Oltre alle manifestazioni cutanee, espressioni tipiche della PsA sono l entesite (infiammazione delle entesi) e la dattilite (infiammazione di un intero dito). L insorgenza avviene solitamente tra i 30 e i 50 anni, ma può presentarsi anche nell infanzia cosi come in soggetti più anziani, senza particolare predominanza nel genere maschile o femminile. Nella maggior parte dei casi di PsA, l interessamento cutaneo precede quello articolare: la malattia è preceduta da forme di psoriasi, con comparsa delle lesioni cutanee mediamente 10 anni prima rispetto alla sintomatologia articolare. Nel complesso, le manifestazioni articolari e cutanee della PsA hanno un impatto importante nel limitare la funzionalità fisica e la qualità di vita dei pazienti, paragonabile a quello osservabile in patologie quali l artrite reumatoide e la spondilite anchilosante. Il principale obiettivo del trattamento dei pazienti affetti da artrite psoriasica è ottimizzare la qualità di vita dei pazienti attraverso il controllo dei sintomi, la prevenzione del danno strutturale e la stabilizzazione della vita sociale; il controllo dell infiammazione è una componente fondamentale per il raggiungimento di questo obiettivo. Le raccomandazioni europee EULAR e GRAPPA prevedono per il trattamento della PsA, l utilizzo di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), farmaci antireumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs) e farmaci biologici. Come evidenziato in una recente pubblicazione, reumatologi, dermatologi e pazienti riconoscono un bisogno per nuove terapie che risultino efficaci, ben tollerate e che siano relativamente sicure Otezla è una piccola molecola somministrata per via orale che agisce con un meccanismo d azione unico inibendo in modo specifico l attività enzimatica della PDE4, attraverso la modulazione dei livelli di mediatori pro- e anti-infiammatori (ATC L04AA32 agenti immunosoppressori selettivi). Otezla, da solo o in associazione a farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs), è indicato per il trattamento dell artrite psoriasica attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono risultati intolleranti a una precedente terapia con DMARDs (Gazzetta ufficiale Europea del 27 Febbraio 2015). 60

62 All interno dell indicazione registrata a livello europeo, Otezla è rimborsato dal SSN nei pazienti adulti che abbiano risposto in modo inadeguato o siano risultati intolleranti ad almeno due DMARDs convenzionali e nei quali l'uso dei farmaci biologici sia controindicato o non tollerato. All interno dell attuale armamentario terapeutico a disposizione degli specialisti, dei pazienti e del SSN, Otezla offre quindi una nuova valida alternativa terapeutica in virtù del suo innovativo meccanismo d azione e del suo profilo di efficacia e sicurezza. Il profilo di efficacia e sicurezza di Otezla per il trattamento della PsA è stato dimostrato nei 3 studi registrativi di fase III (PALACE 1,2,3), di cui oggi si hanno a disposizione dati a lungo termine. I dati clinici di efficacia dello studio PALACE 1 (per quali oggi sono disponibili dati a 3 anni) mostrano che una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con Otezla 30 mg BID rispetto al placebo raggiunge l endpoint primario dello studio alla settimana 16, misurato come miglioramento del 20% dei criteri stabiliti dall American College of Rheumatology (ACR20) (40% vs. 19%, P<0,0001). Risposta clinica che viene mantenuta a lungo termine fino a 156 settimane. Otezla è efficace anche nel trattamento dell entesite (infiammazione delle entesi) e della dattilite (infiammazione di un intero dito). Dall analisi integrata dei tre studi, alla settimana 24, la riduzione media del punteggio MASES nel braccio Otezla risulta significativa rispetto al gruppo placebo (-1,4 vs -0,8, p=0,0159). Anche per quanto riguarda l Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), indice del grado di disabilità fisica dei pazienti, considerato un end point secondario chiave nello studio Palace 1, Otezla ha determinato miglioramenti significativi rispetto al placebo alla settimana 16 (variazione media dal basale: -0,25 vs -0,09 rispettivamente, p=0,0015). E importante rilevare che i miglioramenti significativi dimostrati da Otezla in questi ed altri endpoint nello studio Palace 1 si sono verificati in una popolazione di pazienti che al basale mostrava segni di attività di malattia moderata-severa (conta media di articolazioni dolenti e tumefatte elevata, come anche il numero medio di entesiti e dattiliti, lunga storia di malattia, compromissione della funzionalità fisica). Otezla mostra altresì un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, pertanto non necessita di esami di screening prima dell inizio della terapia né di monitoraggio in corso della stessa. Gli eventi avversi che si presentano con maggiore frequenza sono nausea e diarrea,che si verificano precocemente (nelle prime due settimane) e si autorisolvono entro il primo mese 61

63 di terapia. Queste caratteristiche sono confermate anche dai dati della sicurezza a lungo termine fino a 156 settimane, dove la percentuale di questi eventi avversi è prossima allo zero. L inserimento di Otezla nell armarmentario terapeutico degli specialisti, ha le potenzialità per ridurre significativamente il budget per il SSN nel trattamento dell artrite psoriasica attiva e contribuire quindi alla sostenibilità del SSN attraverso la riduzione di diverse tipologie di costi evitabili collegati al carico assistenziale (costo terapia, costo per ricoveri ospedalieri, costi di somministrazione e monitoraggio). La simulazione dell analisi di budget impact ha mostrato come l introduzione di Otezla nel trattamento dei pazienti con artrite psoriasica attiva porterebbe ad un potenziale risparmio per il SSN di 11,46 milioni nell arco di tre anni. Risparmio dovuto alla riduzione dei costi di terapia per il minor utilizzo di farmaci biologici (76,05% del totale), ed una riduzione delle ospedalizzazioni propedeutiche al trattamento con i biologici stessi (19,17%). Inoltre, da un analisi di costo efficacia effettuata secondo la metodologia cost per responder Otezla rappresenta una valida alternativa rispetto ai trattamenti attualmente utilizzati ed in grado di garantire una produzione di salute ottimale per l SSN. La previsione d impatto sulla spesa per il SSN nei primi 3 anni di commercializzazione è la seguente: /000 Anno I (12 mesi mobili) Anno II (12 mesi mobili) Anno III (12 mesi mobili) Ipotesi di spesa del SSN Otezla è attualmente rimborsato e disponibile per i pazienti affetti da artrite psoriasica (e psoriasi a placche) in 17 paesi europei e più di pazienti nel mondo sono stati trattati da Marzo 2014 (approvazione FDA per artrite psoriasica). 62

64 8. Bibliografia 1 Ogdie A, Schwartzman S, Husni ME (2015) Recognizing and managing comorbidites in psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2 Lee S, Mendelsohn A, Sarnes E. (2010) The burden of psoriatic arthritis: a literature review from a global health systems perspective. P T. 35(12): Huynh D, Kavanaugh A, (2015) Psoriatic arthritis: current therapy and future approaches. Rheumatology (Oxford) Jan;54(1): Williamson L, Dalbeth N, Dockerty JL, Gee BC, Weatherall R, et al. (2004) Extended report: nail disease in psoriatic arthritis--clinically important, potentially treatable and often overlooked. Rheumatology (Oxford). 43(6): Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P. (2005) Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis. 64 Suppl 2, ii14-ii17. 6 Gottlieb A, Korman NJ, Gordon KB, Feldman SR, Lebwohl M, et al. (2008) Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 2. Psoriatic arthritis: overview and guidelines of care for treatment with an emphasis on the biologics. J Am Acad Dermatol. 58(5): Wong K, Gladman DD, Husted J, Long JA, Farewell VT. (1997) Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient clinic. I. Causes and risk of death. Arthritis Rheum. 40(10): Taylor W, Gladman D, Helliwell P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H; CASPAR Study Group.Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum Aug;54(8): De Angelis R, Salaffi F, Grassi W. (2007) Prevalence of spondyloarthropathies in an Italian population sample: a regional community-based study Scand J Rheumatol Jan- Feb;36(1): Alamanos Y, Papadopoulos NG, Voulgari PV, Siozos C, Psychos DN, et al. (2003) Epidemiology of psoriatic arthritis in northwest Greece, J Rheumatol. 30(12): Wilson FC, Icen M, Crowson CS, McEvoy MT, Gabriel SE, et al. (2009a) Incidence and clinical predictors of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: a population-based study. Arthritis Rheum. 61(2): Husted JA, Gladman DD, Farewell VT, Cook RJ. (2001) Health-related quality of life of patients with psoriatic arthritis: a comparison with patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 45(2):

65 13 Salaffi F, Carotti M, Gasparini S, Intorcia M, Grassi W. (2009) The health-related quality of life in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis: a comparison with a selected sample of healthy people. Health Qual Life Outcomes. 7, Callis DK, Wong B, Horn EJ, Krueger GG. (2009) Psoriatic arthritis is a strong predictor of sleep interference in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 60(4): Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, de Wit M, Cutolo M, Dougados M, et al (2015) European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis Mar;75(3): Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, Soriano ER, Laura Acosta-Felquer M, et al (2015) Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 Treatment Recommendations for Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol May;68(5): Marchesoni A, Lubrano E, Cauli A, Ricci M, Manara M (2005) Psoriatic Disease: Update on Traditional Disease-modifying Antirheumatic Drugs. J Rheumatol Suppl Nov;93: Nash P, Clegg DO. (2005) Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and traditional DMARDs. Ann Rheum Dis. 64 Suppl 2, ii74-ii Kingsley GH, Kowalczyk A, Taylor H, Ibrahim F, Packham JC, McHugh NJ, et al (2012) A randomized placebo-controlled trial of methotrexate in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) Aug;51(8): Pereda CA, Nishishinya MB, Martinez Lopez JA, Carmona L. (2012) Efficacy and safety of DMARDs in psoriatic arthritis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 30(2): Calasan MB, van den Bosch OF, Creemers MC, Custers M, Heurkens AH, et al. (2013) Prevalence of methotrexate intolerance in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Arthritis Res Ther. 15(6): R Curtis J, Gauthier G, Hiscock R, Zhang F. (2012) Treatment patterns in psoriatic arthritis patients newly initiated on non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. ViHRI 15(7), A Remicade, Sommario delle caratteristiche del prodotto. Ultimo approvato 24 Enbrel, Sommario delle caratteristiche del prodotto. Ultimo approvato 25 Humira, Sommario delle caratteristiche del prodotto. Ultimo approvato 26 Simponi, Sommario delle caratteristiche del prodotto. Ultimo approvato 27 Cimzia, Sommario delle caratteristiche del prodotto. Ultimo approvato 64

66 28 Stelara, Sommario delle caratteristiche del prodotto. Ultimo approvato 29 Cosentyx, Sommario delle caratteristiche del prodotto. Ultimo approvato 30 Glintborg B, Ostergaard M, Krogh NS, Andersen MD, Tarp U, et al. (2013) Clinical response, drug survival, and predictors thereof among 548 patients with psoriatic arthritis who switched tumor necrosis factor alpha inhibitor therapy: results from the Danish Nationwide DANBIO Registry. Arthritis Rheum. 65(5): Mease PJ 2014 Apremilast: A Phosphodiesterase 4 Inhibitor for the treatment of psoriatic arthritis Rheumatol Ther doi /s Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, Capone L, Adams M, Wu L, et al. (2010) Apremilast, a camp phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Br J Pharmacol;159(4): Mazur M, Karczewski J, Lodyga M, aba R, and Adamski Z (2014) Inhibitors of phosphodiesterase 4 (PDE 4): A new therapeutic option in the treatment of psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis Posted online on December 29, Schafer PH, Parton A, Capone L, Cedzik D, Brady H, Evans JF, et al (2014) Apremilast is a selective PDE4 inhibitor with regulatory effects on innate immunity. Cell Signal Sep;26(9): Schafer P, (2012) Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis Biochem. Pharmacol. 83 (2012) Samrao A, Berry TM, Goreshi R, Simpson EL (2012) A pilot study of an oral phosphodiesterase inhibitor (apremilast) for atopic dermatitis in adults. Arch Dermatol Aug;148(8): Cauli A, Porru G, Piga M, Vacca A, Dessole G, Mathieu A (2014) Clinical potential of apremilast in the treatment of psoriatic arthritis June 2014 Volume 2014:3 Pages Otezla, Sommario delle caratteristiche del prodotto. Ultimo approvato 39 Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, et al. (2014B) Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis. 73(6): Kavanaugh A, et al (2016) Long-term (156-Week) Efficacy and Safety Profile of Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, in Patients With Psoriatic Arthritis: Results From a Phase III, Randomized, Controlled Trial and Open-Label Extension (PALACE 1). Congresso EULAR 2016 [e-poster FRI0447]. 41 Haraoui B, (2014) Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, Is Associated With Long-term (52-Week) Improvement in Swollen and Tender Joint Counts in Patients With 65

67 Psoriatic Arthritis: Results From Three Phase 3, Randomized, Controlled Trials. Congresso LCR 2014 [oral presentation] 42 Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, et al (2015) Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis. J Rheumatol Mar;42(3): Kavanaugh A, et al. (2015) Long-term (104-Week) Efficacy and Safety Profile of Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, in Patients With Psoriatic Arthritis: Results From a Phase III, Randomized, Controlled Trial and Open-Label Extension (PALACE 1). Congresso EULAR 2015 [e-poster 0420]. 44 Cutolo M, Myerson GE, Fleischmann RM, Lioté F, Díaz-González F, et al. (2016) A Phase III, Randomized, Controlled Trial of Apremilast in Patients with Psoriatic Arthritis: Results of the PALACE 2 Trial. J Rheumatol Sep;43(9): Edwards CJ, Blanco FJ, Crowley J, Birbara CA, Jaworski J, Aelion J, et al. (2016) Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis and current skin involvement: a phase III, randomised, controlled trial (PALACE 3). Ann Rheum Dis Jun;75(6): Edwards CJ, et al (2016) DAS-28 Remission and Improvements in Skin Disease Over 3 Years of Treatment With Apremilast: Results From the PALACE 3 Study in DMARD/Biologic-Experienced Active PsA Patients. Congresso EULAR 2016 [e-poster THU0435]. 47 Gladman D, et al. (2013) Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, Is Associated With Long-term (52-Week) Improvements in Enthesitis and Dactylitis in Patients With Psoriatic Arthritis: Pooled Results From Three Phase 3, Randomized, Controlled Trials. Congresso ACR 2013 [Abstract 813 oral presentation] 48 Gladman D, et al. (2016) Apremilast Treatment and Long-term (156-Week) Improvements in Enthesitis and Dactylitis in Patients With Psoriatic Arthritis: Pooled Analysis of a Large Database of 3 Phase III, Randomized, Controlled Trials. Congresso ACR 2016 [e-poster 1711]. 49 Mease P, et al. (2016) Assessment of Disability Levels in a Cohort of 1,489 Patients With Active Psoriatic Arthritis, and the Effect of Apremilast Treatment: Pooled Data From 3 Phase III, Randomized, Controlled Trials. Congresso EULAR 2016 [e-poster THU0449]. 50 Mease P, et al. (2016) Long-term (156-Week) Safety Profile of Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, in Patients With Psoriatic Ar thritis: Pooled Safety Analysis of Three Phase III, Randomized, Controlled Trials. Congresso EULAR 2016 [e-poster FRI0470]. 66

68 51 Mease P, et al. (2014) Change in Weight From Baseline With Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor: Pooled Results From 3 Phase 3, Randomized, Controlled Trials. Congresso ACR 2014 [e-poster 1579]. 52 Otezla EPAR 53 Otezla Risk Management Plan (RMP, versione 7.0). Celgene data on file 54 PSUR (Periodic Safety Updated Report) n 5 (21 Marzo Settembre 2016), notificato all European Medicines Agency il 22 Novembre 2016, Celgene - data on file 55 Otezla - Decisione Commissione Europea 15 Gennaio Ricerca di mercato QuintilesIMS AIB Split Celgene - data on file 57 Ricerca di mercato QuintilesIMS Celgene - data on file 58 Kheiraoui F, et al. Valutazione Health Technology Assessment di Apremilast nel contesto di cura italiano. Congresso SIHTA 2016 [poster 37]. 59 Sangiorgi D, et al. (2017) Analisi della farmacoutilizzazione e calcolo del consumo di risorse sanitarie nei pazienti affetti da Psoriasi (PSO) e nei pazienti affetti da Artrite Psoriasica (PSA). Manoscritto sottomesso per pubblicazione su rivista di settore indicizzata - Celgene data on file. 60 Favalli EG, Marchesoni A, Colombo GL, Sinigaglia L (2008) Pattern of use, economic burden and vial optimization of infliximab for rheumatoid arthritis in Italy. Clin Exp Rheumatol Jan-Feb;26(1): Remunerazione delle prestazioni di assistenza ospedaliera per acuti, assistenza ospedaliera di riabilitazione e di lungodegenza post acuzie e di assistenza specialistica ambulatoriale. Gazzetta Ufficiale 28 gennaio Farmadati - Database Italiano delle specialità medicinali. Ultimo accesso Gennaio Colombo G, et al. (2016) Budget Impact Model of secukinumab in the treatment of Ankylosing Spondylitis (AS) and with Psoriatic Arthritis (PsA) in Italy. Congresso ISPOR 2016 [e-poster PMS27]. 64 Capri S, et al. (2017) Comparazione di costi e tasso di risposta tra Apremilast e farmaci biologici nel trattamento di pazienti affetti da psoriasi e artrite psoriasica. Manoscritto sottomesso per pubblicazione su rivista di settore indicizzata - Celgene data on file. 65 Martinez Sesmero JM, et al. (2016) Cost per responder of apremilast versus infliximab biosimilar, etanercept, adalimumab, ustekinumab and secukinumab in patients with moderate to severe psoriasis in Spain. Congresso ISPOR 2016 [e-poster PSS41]. 67

69 66 Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM, Steinfeld SD, et al. (2005) Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum Oct;52(10): Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, et al. (2004) Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum Jul;50(7): Kavanaugh A, McInnes I, Mease P, Krueger GG, Gladman D, et al. (2009) Golimumab, a new human tumor necrosis factor alpha antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: Twenty-four-week efficacy and safety results of a randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum Apr;60(4): McInnes IB, Kavanaugh A, Gottlieb AB, Puig L, Rahman P, Ritchlin C, et al. (2013) Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet Aug 31;382(9894): Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, Birbara C, Beutler A, Guzzo C, et al (2005) Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis

70 TH ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY (AAD) LONG-TERM SAFETY OF APREMILAST TREATMENT IN PSORIASIS AND PSORIATIC ARTHRITIS PATIENTS: POOLED ANALYSIS FOR 156 WEEKS AND BEYOND IN THE ESTEEM 1 AND 2 AND PALACE 1-3 PHASE 3 TRIALS Crowley, Jeffrey; Chen, Rongdean; Mease, Philip J.; Reich, Kristian; Shah, Kamal; Wollenhaupt, Jurgen This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. BACKGROUND: Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, has shown efficacy in phase 3 randomized, placebo (PBO)-controlled trials in patients (pts) with moderate to severe plaque psoriasis (ESTEEM 1 and 2) and active psoriatic arthritis (PsA; PALACE 1-3). We report safety and tolerability of apremilast 30 mg BID (APR) in a pooled analysis of these 5 studies. METHODS: Safety findings for PBO vs. APR are reported for 0 to 16 wks and the overall APR-exposure period (0 to 156 wks) for pts receiving APR at any time during the study through February 2015; 30.2% (n=575) of pts had >3 yrs (>156 wks) of APR exposure. RESULTS: 2,242 pts were included in the safety analysis for 0 to 16 wks (PBO n=913; APR n=1,329); 1,905 pts received APR for 0 to 156 wks. At baseline, 64.2% of APR pts in PALACE 1-3 were receiving concomitant DMARDs, including methotrexate. During 0 to 16 wks, rates of severe or serious adverse events (AEs) with APR were low and comparable to PBO. Common AEs ( 5% of pts) with APR during 0 to 16 wks were diarrhea (15.3%), nausea (13.2%), headache (6.5%), upper respiratory tract infection (6.8%), and nasopharyngitis (5.4%). Most cases of diarrhea and nausea were mild to moderate in severity, occurred during the first 2 wks of APR exposure, and generally resolved in 1 month. During the overall APR-exposure period (3,527.5 pt-yrs), the exposure-adjusted incidence rates (EAIR)/100 pt-yrs for AEs, serious AEs, and discontinuations due to AEs did not increase with increasing cumulative exposure; this is confirmed by assessment of rates on a yr-by-yr exposure basis. The EAIR/100 pt-yrs of MACE, malignancies, and serious infections in pts receiving APR were comparable to PBO during 0 to16 wks and remained low with prolonged APR exposure. No serious opportunistic infections or clinically meaningful effects on laboratory parameters were reported. EAIR/100 pt-yrs for depression did not increase with prolonged APR exposure relative to the 0 to 52 wk APR-exposure period (1.4 vs. 2.1). Weight loss in pts receiving APR did not lead to any overt medical sequelae through the APR-exposure period. Mean percent change from baseline weight was 1.32% for the overall APR-exposure period. CONCLUSIONS: APR demonstrated an acceptable safety profile, and tolerability improved with prolonged exposure for 156 wks. No new safety signals were observed with long-term APR treatment in pts with moderate to severe plaque psoriasis and PsA. Location: San Diego, CA; USA Date: 3/3/2017 Source: Medmeme ( ) (Poster)

71 APREMILAST IS ASSOCIATED WITH LONG-TERM (4-YEAR) DAS-28 (CRP) REMISSION AND IMPROVEMENTS IN SKIN DISEASE: RESULTS FROM A PHASE III STUDY IN DMARD/BIOLOGIC-EXPERIENCED PATIENTS WITH ACTIVE PSORIATIC ARTHRITIS Edwards, C. J.(1); Blanco, F. J.(2); Crowley, J.(3); Mcilraith, M.(4); Paris, M.(4); Delev, N.(4); Teng, L.(4); Birbara, C. A.(5) 1) University Hospital Southampton, Southampton, United Kingdom; 2) INIBIC-Hospital Universitario A Coruña, Galicia, Spain; 3) Bakersfield Dermatology, Bakersfield; 4) Celgene Corporation, Summit; 5) University of Massachusetts Medical School, Worcester, United States This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Background: Objectives: Methods: Results:

72 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Conclusions: References: Disclosure

73 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. APREMILAST TREATMENT AND LONG-TERM (UP TO 156 WEEKS) IMPROVEMENTS IN DACTYLITIS AND ENTHESITIS IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS: ANALYSIS OF A LARGE DATABASE OF THE PHASE III CLINICAL DEVELOPMENT PROGRAM Gladman, D. D.(1); Kavanaugh, A.(2); Gomez-Reino, J. J.(3); Wollenhaupt, J.(4); Cutolo, M.(5); Schett, G.(6); Lespessailles, E.(7); Mcilraith, M.(8); Hu, C.(8); Edwards, C. J.(9); Birbara, C. A.(10); Mease, P. J.(11) 1) Toronto Western Hospital, Toronto, Canada; 2) University of California, School of Medicine, San Diego, La Jolla, United States; 3) Hospital Clinico Universitario, Santiago, Spain; 4) Schon Klinik Hamburg Eilbek, Hamburg, Germany; 5) University of Genova, Genova, Italy; 6) University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany; 7) University of Orleans, Orleans, France; 8) Celgene Corporation, Summit, United States; 9) University Hospital Southampton, Southampton, United Kingdom; 10) University of Massachusetts Medical School, Worcester; 11) Swedish Medical Center and University of Washington School of Medicine, Seattle, United States Background: Objectives: Methods: Results:

74 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Conclusions: Disclosure

75 ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY (ACR) HELD JOINTLY WITH THE 2017 ANNUAL MEETING OF THE ASSOCIATION OF RHEUMATOLOGY HEALTH PROFESSIONALS (ARHP) This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. LOW RATES OF MAJOR ADVERSE CARDIAC EVENTS, MALIGNANCIES, AND SERIOUS INFECTIONS IN SUBJECTS WITH PSORIASIS AND PSORIATIC ARTHRITIS TREATED WITH APREMILAST FOR 156 WEEKS: POOLED ANALYSIS FROM THE ESTEEM AND PALACE 1-3 PHASE 3 TRIALS Kavanaugh, Arthur(1); Augustin, Matthias(2); Lespessailles, Eric(3); Papp, Kim A.(4); Paris, Maria(5); Chen, Rongdean(5); Gladman, Dafna D(6); Pariser, David M.(7); Peris, Ketty(8) 1) University of California, School of Medicine, San Diego, La Jolla, CA; 2) Institute for Health Care Research in Dermatology and Nursing (IVDP), University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; 3) University of Orleans, Orleans, France; 4) Probity Medical Research, Waterloo, ON, Canada; 5) Celgene Corporation, Summit, NJ; 6) Toronto Western Hospital, Toronto, ON, Canada; 7) Eastern Virginia Medical School and Virginia Clinical Research, Inc., Norfolk, VA; 8) Catholic University of Rome, Rome, Italy BACKGROUND/PURPOSE: Apremilast (APR), an oral PDE4 inhibitor, was effective in phase 3, randomized, placebo (PBO)-controlled trials assessing treatment of moderate to severe plaque psoriasis (ESTEEM 1 and 2) and psoriatic arthritis (PsA; PALACE 1-3). We report MACE, malignancies, and serious infections (SIs; opportunistic and non-opportunistic) incidences in subjects receiving APR 30 mg BID (APR30) for 156 wks in a pooled analysis of these studies. METHODS: Incidence rates and exposure-adjusted incidence rates (EAIR)/100 subject-yrs of MACE, malignancies, SIs, and serious opportunistic infections (SOIs) are reported for 0 to 16 wks, 0 to 52 wks, and the APR-exposure period (0 to 156 wks) for subjects receiving APR30 any time during the studies, through February 2015; ~30% (n=575) of sbjs received >3 yrs (>156 wks) of APR exposure. RESULTS: 2,242 subjects were included in the safety analysis for 0 to 16 wks (PBO n=913, subject-yrs exposure [sy]=260.2; APR30 n=1,329, sy=377.8); 1,905 subjects received APR30 during the APR-exposure period, representing 3,527.5 sy. Exposure during 0 to 52 wks was 1,524.5 sy. At baseline, 64.2% of APR30 subjects with PsA (PALACE 1-3) were receiving concomitant DMARDs (including methotrexate). Incidence of MACE with APR30 was low and comparable to PBO during 0 to 16 wks. During 0 to 52 wks and the APR-exposure period, incidence of MACE (EAIR/100 subject-yrs) remained low (Table). Incidence rates (EAIR/100 subject-yrs) of hematologic malignancies, nonmelanoma skin cancers, and solid tumors were similar with PBO (0.0, 1.2, 0.4) and APR30 (0.0, 1.3, 0.3) during 0 to 16 wks; incidence rates remained low during 0 to 52 wks and the APR-exposure period (Table). During 0 to 16 wks, the overall rate of SIs and non-sis was low and comparable between subjects receiving PBO (20.6%) and APR30 (24.8%). The overall rate of SIs and non-sis was 42.2% during 0 to 52 wks and comparable to rates during the PBO-controlled period (0 to 16 wks); the majority of reported infections (upper respiratory tract infection, nasopharyngitis, sinusitis) were not serious. During the PBO-controlled period (0 to 16 wks), rates of SIs with APR30 were low and comparable to PBO; no SOIs were reported. During 0 to 52 wks, the overall rate of SIs was low (0.6%; EAIR/100 subject-yrs: 0.7). The rate of SIs remained low (1.8%; EAIR/100 subject-

76 yrs: 1.0) during the long-term cumulative APR-exposure period (0 to 156 wks) (Table). No clustering of any particular event was noted with respect to SIs; most events occurred in only 1 subject. No clinical reactivation of tuberculosis was reported with long-term APR30 exposure (0 to 156 wks). The rate of marked hematologic abnormalities remained low with long-term APR exposure. CONCLUSION: Incidence of MACE, malignancies, and SIs was low in subjects with psoriasis and PsA receiving APR30 for 156 wks. No new safety signals or SOIs were observed over time with APR30. This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. DISCLOSURE: A. Kavanaugh, Abbott, Amgen, AstraZeneca, BMS, Celgene Corporation, Centocor-Janssen, Pfizer, Roche, UCB, 2; M. Augustin, AbboVie, Almirall, Amgen, Biogen, Boehringer Ingelheim, Celgene Corporation, Centocor, Eli Lilly, GSK, Janssen-Cilag, LEO Pharma, Medac, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, UCB, XenoPort, 5, AbboVie, Almirall, Amgen, Biogen, Boehringer Ingelheim, Celgene Corporation, Centocor, Eli Lilly, GSK, Janssen-Cilag, LEO Pharma, Medac, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, UCB, XenoPort, 8; E. Lespessailles, Amgen, Eli Lilly, Novartis, Servier, 2, Amgen, Eli Lilly, Novartis, Servier, 8; K. A. Papp, AbbVie, Akros, Amgen, Astellas, AstraZeneca, Baxalta, Baxter, Boehringer Ingelheim, Bristol-Meyers Squibb, Can-Fite, Celgene, Dermira, Devonian, Dow Pharma, Eli Lilly, Galderma, Genentech, Janssen, Kyowa Hakko Kirin, Leo Pharma, Meiji Seika Pharma, 5, Merck MSD, Merck-Serono, Mitsubishi Pharma, Mylan, Novartis, Pfizer Inc, Regeneron, Roche, Sanofi-Aventis/Genzyme, Takeda, UCB, Valeant, 5, AbbVie, Amgen, Astellas, Celgene, Devonian, Eli Lilly, Galderma, Janssen, Kyowa Hakko Kirin, Leo Pharma, Merck MSD, Novartis, Pfizer Inc, Valeant, 8, Abbvie, Akros, Allergen, Amgen, Anacor, Astellas, Baxalta, Boehringer Ingelheim, Bristol-Meyers Squibb, Celgene, Dermira, Dow Pharma, Eli Lilly, Galderma, Genentech, GSK, Janssen, Kyowa Hakko Kirin, Leo Pharma, MedImmune, Merck MSD, Merck-Serono, Mylan, 2, Novartis, Pfizer Inc, Regeneron, Roche, Sanofi-Aventis/Genzyme, Stiefel, Takeda, UCB, Valeant, 2, AbbVie, Akros, Amgen, Baxter, Boehringer Ingelheim, Celgene, Eli Lilly, Galderma, Janssen, Kyowa Hakko Kirin, Merck MSD, Merck-Serono, Mitsubishi Pharma, Novartis, Pfizer Inc, Takeda, UCB, Valeant, 9, Akros, Anacor,

77 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Kyowa Hakko Kirin, 9, AbbVie, Amgen, Boehringer Ingelheim, Celgene, Eli Lilly, Janssen, Kyowa Hakko Kirin, Merck MSD, Merck-Serono, Novartis, Pfizer Inc, Regeneron, Sanofi-Aventis/Genzyme, Valeant, 9, AbbVie, Amgen, Astellas, Baxter, Boehringer Ingelheim, Bristol-Meyers Squibb, Celgene, Dow Pharma, Eli Lilly, Galderma, Janssen, Merck MSD, Novartis, Pfizer Inc, Regeneron, Sanofi-Aventis/Genzyme, UCB, Valeant, 9; M. Paris, Celgene Corporation, 3; R. Chen, Celgene Corporation, 3; D. D. Gladman, Abbvie, 2, Amgen, 2, Celgene, 2, BMS, 2, Janssen Pharmaceutica Product, L.P., 2, Eli Lilly and Company, 5, Novartis Pharmaceutical Corporation, 2, Pfizer Inc, 2, UCB, 2; D. M. Pariser, Abbott Laboratories, Amgen, Astellas Pharma US, Asubio Pharmaceuticals, Basilea Pharmaceutical, Celgene Corporation, Dow Pharmaceutical Sciences, Eli Lilly, Galderma Laboratories, Graceway Pharmaceuticals, Intendis, Johnson and Johnson, Novartis Pharmaceu, 2, LEO Pharma US and Pfizer, 9; K. Peris, Eli Lilly, LEO Pharma, MEDA, Roche, 9. To cite this abstract in AMA style: Kavanaugh A, Augustin M, Lespessailles E, Papp KA, Paris M, Chen R, Gladman DD, Pariser DM, Peris K. Low Rates of Major Adverse Cardiac Events, Malignancies, and Serious Infections in Subjects with Psoriasis and Psoriatic Arthritis Treated with Apremilast for 156 Weeks: Pooled Analysis from the Esteem and Palace 1-3 Phase 3 Trials [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10). and-serious-infections-in-subjects-with-psoriasis-and-psoriatic-arthritis-treated-with-apremilast-for- %e2%89%a5156-weeks-pooled-analysis-from/. Accessed September 25, KEYWORDS: Psoriatic arthritis Location: San Diego, CA; USA Date: 11/3/2017

78 TH ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY (AAD) DURABILITY OF APREMILAST RESPONSE THROUGH 5 YEARS OF TREATMENT IN SUBJECTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS Kavanaugh, Arthur; Gladman, Dafna D.; Gomez-Reino, Juan J.; Hall, Stephen; Lespessailles, Eric; Mease, Philip J.; Paris, Maria; Schett, Georg; Teng, Lichen; Wollenhaupt, Jurgen This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. BACKGROUND: Five-year apremilast (APR) treatment data are reported for PALACE 1 subjects with active psoriatic arthritis (PsA) previously exposed to 1 DMARD or biologic. METHODS: Subjects were randomized (1:1:1) to placebo (PBO), APR 30 mg BID (APR30), or APR 20 mg BID (APR20). The PBO-controlled phase continued to Week 24; all remaining PBO subjects were then rerandomized to APR. Double-blind APR treatment continued to Week 52; subjects could continue APR up to 4 more years in an open-label extension. Long-term analyses are reported as data as observed for APR30 subjects, regardless of when treatment started (baseline [BL], Week 16, or Week 24). RESULTS: 504 subjects were randomized and received 1 dose of study medication (PBO: N=168; APR30: N=168; APR20: N=168); of those randomized to APR30 at BL, 47.6% (80/168) completed 260 weeks of treatment. At Week 52, modified ACR20/50/70 responses were achieved by 53.2%/25.7%/14.1% of APR30 subjects, regardless of when APR was started (BL, Week 16, or Week 24). At Week 260, sustained response rates were observed in APR30 subjects still attending study visits, with ACR20/50/70 response rates of 71.7%/48.6%/28.4%. Marked swollen joint count improvements were seen, with mean percent reduction of 87.2% at Week 260; tender joint count reduction was consistent (80.0%). At Week 260, 54.5% (36/66) of APR30 subjects with BL enthesopathy achieved a MASES of 0; 80.0% (28/35) with BL dactylitis achieved a dactylitis count of 0. Sustained responses in psoriatic skin involvement were observed at Week 260 in APR30 subjects who had 3% BL psoriasis body surface area involvement, with PASI-50/PASI-75 response rates of 69.4% (34/49)/46.9% (23/49). With APR30, mean improvements were seen at Week 260 in HAQ- DI ( 0.48) and FACIT-F (7.0) scores. No new safety concerns were identified with APR up to 260 weeks. For subjects entering the 5th year of APR30 exposure, adverse events (AEs) occurring in 5% were nasopharyngitis (5.8%) and upper respiratory tract infections (6.7%); most AEs were mild/moderate in severity. Among APR30-exposed subjects, serious AEs occurred in 10.0% in Weeks >208 to 260. Only 1 subject discontinued due to an AE (abnormal urine analysis) during Weeks >208 to 260. CONCLUSION: APR30 demonstrated sustained, clinically meaningful improvements in PsA signs/symptoms, physical function, and associated psoriasis over 5 years. APR30 continued to demonstrate a favorable safety profile and was generally well tolerated. Location: San Diego, CA; USA Date: 2/16/2018

79 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. LOW RATES OF MAJOR ADVERSE CARDIAC EVENTS, MALIGNANCIES, AND SERIOUS INFECTIONS IN PATIENTS WITH PSORIASIS AND PSORIATIC ARTHRITIS TREATED WITH APREMILAST FOR 156 WEEKS: POOLED ANALYSIS FROM THE ESTEEM AND PALACE 1-3 PHASE 3 TRIALS Kavanaugh, A.(1); Augustin, M.(2); Lespessailles, E.(3); Papp, K. A.(4); Paris, M.(5); Chen, R.(5); Gladman, D. D.(6); Pariser, D. M.(7); Peris, K.(8) 1) University of California, School of Medicine, San Diego, La Jolla, United States; 2) Institute for Health Care Research in Dermatology and Nursing (IVDP), University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; 3) University of Orleans, Orleans, France; 4) Probity Medical Research, Waterloo, Canada; 5) Celgene Corporation, Summit, United States; 6) Toronto Western Hospital, Toronto, Canada; 7) Eastern Virginia Medical School and Virginia Clinical Research, Inc., Norfolk, United States; 8) Catholic University of Rome, Rome, Italy Background: Objectives: Methods: Results:

80 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Conclusions: Disclosure

81 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. DURABILITY OF APREMILAST RESPONSE IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS: LONG-TERM (208-WEEK) RESULTS FROM THE PALACE 1 TRIAL Kavanaugh, A.(1); Gladman, D. D.(2); Gomez-Reino, J. J.(3); Hall, S.(4); Lespessailles, E.(5); Mease, P. J.(6); Schett, G.(7); Mcilraith, M.(8); Delev, N.(8); Paris, M.(8); Teng, L.(8); Wollenhaupt, J.(9) 1) UCSD School of Medicine, La Jolla, United States; 2) Toronto Western Research Institute, Toronto, Canada; 3) Hospital Clinico Universitario, Santiago, Spain; 4) Monash University, CabriniHealth, Melbourne, Australia; 5) University of Orleans, Orleans, France; 6) Swedish Medical Center and University of Washington School of Medicine, Seattle, United States; 7) University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany; 8) Celgene Corporation, Summit, United States; 9) Schon Klinik Hamburg Eilbek, Hamburg, Germany Background: Objectives: Methods: Results:

82 Created by: Elena Piccolo This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Conclusions: Disclosure

83 TH ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY (AAD) IS APREMILAST A PROMISING TREATMENT FOR PSORIASIS AND PSORIATIC ARTHRITIS? Malara, Giovanna; Arceri, Francesco; Francesco Miceli, Giovanni This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. INTRODUCTION: & OBJECTIVE: Apremilast (APR), is a small molecule which selectively inhibits the phosphodiesterase-4 (PDE- 4) which modulates the release of pro and anti-inflammatory mediators. it was approved in February 2015 in Italy for the treatment of moderate-to-severe psoriasis and psoriatic arthritis (PsA) in adults. The aim of the authors is to assess the efficacy as well as the safety of the PDE-4 inhibitor Apremilast both in PsA and psoriasis (PsO). Materials & METHODS: 30 patients with moderate-to severe PsA and PsO started APR between December 2016 and July Eight of these patients had contraindications for biologicals (two for latent tubercular skin infection, one for a previous hepatitis, another for a previous endocarditis which resulted in cardiac valve failure, the others for cancer). Ten patients had previously taken DMARDs such as cyclosporine, methotrexate, leflunomide, salazopyrin, but not biologicals. One patient had renal transplantation because of a severe iatrogenic kidney failure caused by previous high doses of cyclosporine, another a excision of a kidney for malignancy. The remaining patients were naive to biologicals and DMARDs. At the baseline (Tab.1), after 6 months and at the 12th month of treatment only for those patients who started in December 21016, modified Ritche index were performed in order to evaluate the disease activity and any improvement during the treatment. Psoriasis Assessment Score Index (PASI), Dermatology Life Quality Index (DLQI) as well as Health Assessment Questionnaire (HAQ) were also evaluated with the aim of discovering the presence and/or the level of severity of psoriatic skin involvement and the impairment of daily life caused by psoriasis respectively. In addition, an ultrasound evaluation was also performed in order to highlight joint alterations at the baseline, after 6 months and at the 12th month of therapy only for those who started in December Finally, the itching and pain visual analog scale(vas) has also been performed at the baseline and after 6 months. table 1 (Mean at the baseline) AGE BMI PASI QLQI HAQ VAS itching VAS pain 50,01 22,73 17,9 18 8, RESULTS: Among our 30 subjects treated with apremilast, a rapid improvement in VAS pain and itching occurred during the first 2 weeks, followed closely by improvements in, PASI, modified Ritche index, and DLQI scores. We also did not noticed any relevant difference in efficacy of apremilast depending on the BMI of patient. So far neither relevant side effects or withdrawal of treatments has been documented including in those patients with significant kidney comorbidities. CONCLUSION: The efficacy of APR has largely been evaluated in several phase II and III studies. Nevertheless, apremilast clearly has a positive safety profile. With our experience, initial positive results obtained in our real-life setting would seem to confirm what we have seen in clinical trials.

84 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. REFERENCES: Nestle FO, et al. N Engl J Med. 2009;361: Lowes MA, et al. Annu Rev Immunol. 2014;32: Schmitt J, et al. Br J Dermatol. 2008;159: Hsu S, et al. Arch Dermatol. 2012;148: Location: San Diego, CA; USA Date: 2/16/2018

85 ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY (ACR) HELD JOINTLY WITH THE 2017 ANNUAL MEETING OF THE ASSOCIATION OF RHEUMATOLOGY HEALTH PROFESSIONALS (ARHP) IMPROVEMENTS IN WORK PRODUCTIVITY WITH UP TO 104 WEEKS OF APREMILAST MONOTHERAPY: RESULTS FROM A PHASE 3B, RANDOMIZED, CONTROLLED STUDY IN BIOLOGIC-NAÏVE SUBJECTS WITH ACTIVE PSORIATIC ARTHRITIS This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Mease, Philip J(1); Gladman, Dafna D(2); Davenport, Eric K(3); Zhou, Xiaolei(3); Guerette, Benoit(4); Teng, Lichen(4); Kaura, Satyin(4); Nash, Peter(5) 1) Swedish Medical Center and University of Washington School of Medicine, Seattle, WA; 2) Krembil Research Institute, Toronto Western Hospital, Toronto, ON, Canada; 3) RTI Health Solutions, Research Triangle Park, NC; 4) Celgene Corporation, Summit, NJ; 5) University of Queensland, Brisbane, Australia BACKGROUND/PURPOSE: Patients with active psoriatic arthritis (PsA) may experience disease manifestations across multiple domains, as well as impaired functioning in daily activities at home and at work. ACTIVE, a phase 3b study, is evaluating the efficacy of apremilast (APR) monotherapy in biologicnaïve subjects with PsA who may have had exposure to 1 prior conventional disease-modifying antirheumatic drug. The ACTIVE work productivity findings through Week 104 are reported. METHODS: Subjects were randomized (1:1) to receive APR 30 mg BID or placebo. Subjects who did not improve at least 10% in both swollen and tender joint counts at Week 16 were eligible for early escape. At Week 24, all remaining placebo subjects were switched to APR. Work productivity and activity impairment were assessed at baseline and Week 16 using the 6-item, self-administered Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Psoriatic Arthritis (WPAI: PsA). The WPAI: PsA includes 4 subscale scores: Absenteeism, Presenteeism, Work Productivity Loss, and Activity Impairment; subscale scores each range from 0% to 100%, with higher scores indicating greater impairment. Work-related subscales were evaluated only among employed subjects, while activity impairment was evaluated among all subjects, regardless of employment. Correlations were examined at Week 16 between WPAI: PsA subscale scores and selected 36-item Short-Form Health Survey version 2 (SF-36v2) domain scores (i.e., Physical Functioning [PF], Bodily Pain [Pain], and Vitality [VIT]). Improvement in work productivity was assessed through Week 104. RESULTS: Baseline characteristics were similar between the APR and placebo subjects with WPAI: PsA scores included in the current analysis. At Week 16, APR significantly improved work productivity and the ability to carry out daily activities compared with placebo, with significantly greater mean improvements observed in the overall Work Productivity Loss score (P=0.001) and Activity Impairment score (P<0.001) (Table). Estimated mean change in the Absenteeism score was similar with APR vs. Placebo (P=0.679). By contrast, the Presenteeism score showed significant improvement with APR vs. Worsening with placebo ( 10.8% vs. 4.1%; P=0.002). At Week 16, statistically significant correlations were observed between WPAI: PsA subscale scores (except Absenteeism) and SF-36v2 domain scores (i.e., PF, Pain, and VIT). Among subjects randomized to receive APR at baseline, Week 16 WPAI: PsA subscale score improvements were generally maintained through Week 104.

86 CONCLUSION: In biologic-naïve subjects with active PsA, APR monotherapy contributed to an overall improvement in work productivity at Week 16, which correlated with SF-36v2 PF, Pain, and VIT scores; improvements in WPAI: PsA subscale scores were generally maintained to Week 104. This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. DISCLOSURE: P. J. Mease, Celgene, Novartis, AbbVie, Amgen, BMS, Lilly, Pfizer and UCB, 2, Celgene, Corrona, Novartis, AbbVie, Amgen, BMS, Crescendo, Genentech, Janssen, Lilly, Merck, Pfizer and UCB, 5, AbbVie, Amgen, BMS, Crescendo, Celgene, Genentech, Janssen, Pfizer and UCB, 8; D. D. Gladman, Abbvie, 2, Amgen, 2, Celgene, 2, BMS, 2, Janssen Pharmaceutica Product, L.P., 2, Eli Lilly and Company, 5, Novartis Pharmaceutical Corporation, 2, Pfizer Inc, 2, UCB, 2; E. K. Davenport, None; X. Zhou, None; B. Guerette, Celgene Corporation, 3; L. Teng, Celgene Corporation, 3; S. Kaura, Celgene Corporation, 3; P. Nash, AbbVie, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Eli Lilly and Company, Hospira, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, and UCB, 5, AbbVie, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Eli Lilly and Company, Hospira, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, and UCB, 8, AbbVie, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Eli Lilly and Company, Hospira, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, and UCB, 2. To cite this abstract in AMA style: Mease PJ, Gladman DD, Davenport EK, Zhou X, Guerette B, Teng L, Kaura S, Nash P. Improvements in Work Productivity with up to 104 Weeks of Apremilast Monotherapy: Results from a Phase 3b, Randomized, Controlled Study in Biologic-NaïVe Subjects with Active Psoriatic Arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10). Accessed September 28, KEYWORDS: Psoriatic arthritis Location: San Diego, CA; USA Date: 11/3/2017

87 ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY (ACR) HELD JOINTLY WITH THE 2017 ANNUAL MEETING OF THE ASSOCIATION OF RHEUMATOLOGY HEALTH PROFESSIONALS (ARHP) CHARACTERIZATION OF CLINICAL BENEFITS IN SUBJECTS CLASSIFIED AS ACR20 NON- RESPONDERS AT WEEK 104 OF APREMILAST TREATMENT: SUBANALYSIS OF 3 LONG-TERM, PHASE III TRIALS This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Mease, Philip J(1); Gladman, Dafna D(2); Kavanaugh, Arthur(3); Nakasato, Priscila(4); Guerette, Benoit(4); Teng, Lichen(4); Nash, Peter(5) 1) Swedish Medical Center and University of Washington School of Medicine, Seattle, WA; 2) Krembil Research Institute, Toronto Western Hospital, Toronto, ON, Canada; 3) University of California, School of Medicine, San Diego, La Jolla, CA; 4) Celgene Corporation, Summit, NJ; 5) University of Queensland, Brisbane, Australia BACKGROUND/PURPOSE: The PALACE 1, 2, and 3 trials evaluated the efficacy and safety of apremilast (APR) in subjects with active psoriatic arthritis (PsA) despite prior conventional disease-modifying antirheumatic drugs and/or biologics. The objective of this analysis is to further characterize the clinical benefits associated with long-term APR exposure in subjects who failed to achieve an ACR20 response at Week 104. METHODS: Subjects were randomized (1:1:1) at baseline to receive placebo (PBO), APR 30 mg BID (APR30), or APR 20 mg BID. Subjects who were randomized to APR30 at baseline and classified as ACR20 non-responders (ACR20NRs) at Week 104 were considered for this analysis. At Weeks 24, 52, and 104, ACR core components were examined as well as the proportions of subjects achieving a low disease activity (LDA) state (Clinical Disease Activity in Psoriatic Arthritis [cdapsa] score 13), PASI-75/PASI-50 response among those with psoriasis involvement >3% of the body surface area at baseline, and dactylitis count and Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES) of 0 among those with dactylitis or enthesitis at baseline. Safety is described for the overall PALACE 1-3 population. RESULTS: A total of 109 subjects randomized to APR30 treatment at baseline were ACR20NRs at Week 104. Lack of improvement in Patient's Global Assessment of Disease Activity, patient's assessment of pain, HAQ-DI, and C-reactive protein outcomes most commonly had an impact on patients' inability to achieve an ACR20 response. Baseline ACR core components were similar for ACR20NRs and ACR20 responders at Week 104. Among these ACR20NRs, several core components of ACR response, including swollen/tender joint counts and static Physician's Global Assessment of Disease Activity (visual analog scale) scores, showed sustained improvements from baseline through Week 104 (Table). Importantly, of the 109 ACR20NRs at Week 104, 27.5% achieved cdapsa LDA state and 50.0% achieved a PASI-50 response after continued treatment with APR30 through Week 104 (Table). Among ACR20NRs with baseline dactylitis (n=44) or enthesitis (n=74), 68.2% achieved a dactylitis count of 0 and 33.8% achieved a MASES of 0 at Week 104. In the overall subject population, no new safety concerns were identified through 104 weeks. CONCLUSION: ACR20NRs receiving APR30 demonstrated significant improvements in core PsA domains. The data may explain why subjects who failed to achieve an ACR20 response remained on long-term APR

88 treatment. These findings suggest that some subjects with PsA may experience meaningful clinical improvement that is not completely captured by the assessment of ACR20 response criteria. Outcome measures specifically designed for PsA patients may be more suitable for evaluating treatment response in PsA patients. This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. DISCLOSURE: P. J. Mease, Celgene, Novartis, AbbVie, Amgen, BMS, Lilly, Pfizer and UCB, 2, Celgene, Corrona, Novartis, AbbVie, Amgen, BMS, Crescendo, Genentech, Janssen, Lilly, Merck, Pfizer and UCB, 5, AbbVie, Amgen, BMS, Crescendo, Celgene, Genentech, Janssen, Pfizer and UCB, 8; D. D. Gladman, Abbvie, 2, Amgen, 2, Celgene, 2, BMS, 2, Janssen Pharmaceutica Product, L.P., 2, Eli Lilly and Company, 5, Novartis Pharmaceutical Corporation, 2, Pfizer Inc, 2, UCB, 2; A. Kavanaugh, Abbott, Amgen, AstraZeneca, BMS, Celgene Corporation, Centocor-Janssen, Pfizer, Roche, UCB, 2; P. Nakasato, Celgene Corporation, 3; B. Guerette, Celgene Corporation, 3; L. Teng, Celgene Corporation, 3; P. Nash, None. To cite this abstract in AMA style: Mease PJ, Gladman DD, Kavanaugh A, Nakasato P, Guerette B, Teng L, Nash P. Characterization of Clinical Benefits in Subjects Classified As ACR20 Non-Responders at Week 104 of Apremilast Treatment: Subanalysis of 3 Long-Term, Phase III Trials [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10). Accessed September 25, KEYWORDS: Psoriatic arthritis Location: San Diego, CA; USA Date: 11/3/2017

89 ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY (ACR) HELD JOINTLY WITH THE 2017 ANNUAL MEETING OF THE ASSOCIATION OF RHEUMATOLOGY HEALTH PROFESSIONALS (ARHP) CONSISTENT SAFETY PROFILE WITH UP TO 4 YEARS OF APREMILAST TREATMENT: ANALYSIS OF DATA FROM 1,493 SUBJECTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS IN 3 LARGE, PHASE III, LONG- TERM STUDIES This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Mease, Philip J(1); Gladman, Dafna D(2); Gomez-Reino, Juan J.(3); Hall, Stephen(4); Kavanaugh, Arthur(5); Lespessailles, Eric(6); Schett, Georg(7); Paris, Maria(8); Teng, Lichen(8); Wollenhaupt, Jurgen(9) 1) Swedish Medical Center and University of Washington School of Medicine, Seattle, WA; 2) Toronto Western Research Institute, Toronto, ON, Canada; 3) Hospital Clínico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, Spain; 4) Monash University, CabriniHealth, Melbourne, Australia; 5) University of California, School of Medicine, San Diego, La Jolla, CA; 6) University of Orleans, Orleans, France; 7) Friedrich Alexander University Erlangen-Nurnberg, Erlangen, Germany; 8) Celgene Corporation, Summit, NJ; 9) Schön Klinik Hamburg-Eilbek, Klinik fur Rheumatologie, Hamburg, Germany BACKGROUND/PURPOSE: Apremilast (APR), an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, regulates immune activity in psoriatic arthritis (PsA) patients. We evaluated the long-term safety of APR treatment for up to 4 years in subjects with active PsA despite prior conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) and/or biologics. Safety data were pooled from the phase 3 PALACE 1, 2, and 3 studies. METHODS: Subjects were randomized at baseline (1:1:1) to receive placebo (PBO), APR 30 mg BID (APR30), or APR 20 mg BID (APR20). PBO subjects were re-randomized to APR30 or APR20 at Week 16 (early escape) or Week 24. Double-blind APR treatment continued to Week 52; subjects could continue APR during an open-label, long-term treatment phase for up to 5 years treatment. Visits in years 2, 3, and 4 were scheduled at 13-week intervals. Safety was assessed at each visit throughout the study, and results are summarized here by exposure. RESULTS: A total of 1,493 subjects were randomized and received 1 dose of study medication (PBO: N=495; APR30: N=497; APR20: N=501). At the 4-year data cut, the numbers of subjects receiving APR30 and APR20 in each exposure period were 1,441 in Weeks 0 to 52, 1,028 in Weeks >52 to 104, 865 in Weeks >104 to 156, and 767 in Weeks >156 to 208. During the 0- to 52-week APR-exposure period, adverse events (AEs) occurring in 5% of APR30-exposed subjects were diarrhea, nausea, headache, upper respiratory tract infection, and nasopharyngitis (Table). Most diarrhea and nausea AEs were reported within the first 2 weeks of treatment and usually resolved within 4 weeks; the frequency of gastrointestinal AEs decreased with longer APR30 exposure, and the frequency of other common AEs either decreased or remained stable with prolonged exposure (Table). Most AEs were mild or moderate in severity. During Weeks >156 to 208 of APR exposure, the discontinuation rate due to AEs was 1.7% with APR30, and the rate of serious AEs (SAEs) was 7.0%, consistent with earlier periods; most SAEs occurred in 1 subject each. Rates were very low for major cardiac events, malignant neoplasms, and serious opportunistic infections, comparable to the first year of treatment. Rates of depression remained

90 very low in Weeks >156 to 208. Marked laboratory abnormalities were infrequent, and most returned to baseline values with continued treatment. CONCLUSION: APR30 demonstrated a favorable and consistent safety profile and was well tolerated for up to 208 weeks, marked by the lack of an increase in infection rates or a need for specific laboratory monitoring. The incidence of AEs remained stable or decreased with long-term exposure to APR30. This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. DISCLOSURE: P. J. Mease, Abbott, Amgen, Biogen Idec, BMS, Celgene Corporation, Eli Lilly, Genentech, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche, UCB, 2, Abbott, Amgen, Biogen Idec, BMS, Celgene Corporation, Eli Lilly, Genentech, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche, UCB, 5, Abbott, Amgen, Biogen Idec, BMS, Eli Lilly, Genentech, Janssen, Pfizer, UCB, 8; D. D. Gladman, Abbvie, 2, Amgen, 2, Celgene, 2, BMS, 2, Janssen Pharmaceutica Product, L.P., 2, Eli Lilly and Company, 5, Novartis Pharmaceutical Corporation, 2, Pfizer Inc, 2, UCB, 2; J. J. Gomez-Reino, Roche, Schering-Plough, 2, BMS, Pfizer, Roche, Schering-Plough, UCB, 5; S. Hall, Boehringer Ingelheim, MSD, Roche, Schering-Plough, Servier, Wyeth, 5, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Centocor, GSK, MSD, Pfizer, Sanofi Aventis, Sanofi Pasteur, Schering-Plough, Serono, Wyeth, 9, Boehringer Ingelheim, GSK, MSD, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis, Schering-Plough, Wyeth, 8; A. Kavanaugh, Abbott, Amgen, AstraZeneca, BMS, Celgene Corporation, Centocor-Janssen, Pfizer, Roche, UCB, 2; E. Lespessailles, Amgen, Eli Lilly, Novartis, Servier, 2, Amgen, Eli Lilly, Novartis, Servier, 8; G. Schett, Abbott, Celgene Corporation, Roche, UCB, 2, Abbott, Celgene Corporation, Roche, UCB, 5; M. Paris, Celgene Corporation, 3; L. Teng, Celgene Corporation, 3; J. Wollenhaupt, Abbott, BMS, MSD, Pfizer, UCB, 2, Abbott, BMS, MSD, Pfizer, UCB, 5. To cite this abstract in AMA style: Mease PJ, Gladman DD, Gomez-Reino JJ, Hall S, Kavanaugh A, Lespessailles E, Schett G, Paris M, Teng L, Wollenhaupt J. Consistent Safety Profile with up to 4 Years of Apremilast Treatment: Analysis of Data from 1,493 Subjects with Psoriatic Arthritis in 3 Large, Phase III, Long-Term Studies [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10). Accessed September 25, 2017.

91 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. KEYWORDS: Psoriatic arthritis Location: San Diego, CA; USA Date: 11/3/2017

92 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. CONSISTENT SAFETY PROFILE WITH UP TO 4 YEARS OF APREMILAST TREATMENT: ANALYSIS OF DATA FROM 1493 PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS IN 3 LARGE, PHASE III, LONG-TERM STUDIES Mease, P. J.(1); Gladman, D. D.(2); Gomez-Reino, J. J.(3); Hall, S.(4); Kavanaugh, A.(5); Lespessailles, E.(6); Schett, G.(7); Paris, M.(8); Teng, L.(8); Wollenhaupt, J.(9) 1) Swedish Medical Center and University of Washington School of Medicine, Seattle, United States; 2) Toronto Western Research Institute, Toronto, Canada; 3) Hospital Clinico Universitario, Santiago, Spain; 4) Monash University, CabriniHealth, Melbourne, Australia; 5) University of California, School of Medicine, San Diego, La Jolla, United States; 6) University of Orleans, Orleans, France; 7) University of Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany; 8) Celgene Corporation, Summit, United States; 9) Schon Klinik Hamburg Eilbek, Hamburg, Germany Background: Objectives: Methods: Results:

93 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Conclusions: Disclosure

94 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. APREMILAST, AN ORAL PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR, IS ASSOCIATED WITH LONG-TERM (156-WEEK) IMPROVEMENTS IN BASDAI IN PSORIATIC ARTHRITIS PATIENTS: POOLED RESULTS FROM 3 PHASE III, RANDOMIZED, CONTROLLED TRIALS Mease, P. J.(1); Marzo-Ortega, H.(2); Poder, A.(3); Van Den Bosch, F.(4); Wollenhaupt, J.(5); Lespessailles, E.(6); Mcilraith, M.(7); Teng, L.(7); Hall, S.(8) 1) Swedish Medical Center and University of Washington School of Medicine, Seattle, United States; 2) NIHR Leeds Musculoskeletal Biomedical Research Unit, Leeds Teaching Hospitals and University of Leeds, Leeds, United Kingdom; 3) Clinical Research Centre Ltd, Tartu, Estonia; 4) UZ Gent, Gent, Belgium; 5) Schon Klinik Hamburg Eilbek, Hamburg, Germany; 6) University of Orleans, Orleans, France; 7) Celgene Corporation, Summit, United States; 8) Monash University, CabriniHealth, Melbourne, Australia Background: Objectives: Methods: Results:

95 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Conclusions: Disclosure

96 Downloaded from on February 26, Published by group.bmj.com ARD Online First, published on January 17, 2018 as /annrheumdis Clinical and epidemiological research This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Handling editor Tore K Kvien Additional material is published online only. To view please visit the journal online ( dx. doi. org/ / annrheumdis ). 1 Department of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Queensland, Australia 2 Memorial University of Newfoundland, St. John s, Newfoundland and Labrador, Canada 3 Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, Utah, USA 4 Celgene Corporation, Summit, New Jersey, USA 5 Hospital Clínico Universitario, Santiago, Spain 6 West Tennessee Research Institute, Jackson, Tennessee, USA Correspondence to Professor Peter Nash, Department of Medicine, University of Queensland, Brisbane, QLD 4072, Australia; drpnash@ tpg. com. au Received 30 March 2017 Revised 13 December 2017 Accepted 18 December 2017 To cite: Nash P, Ohson K, Walsh J, et al. Ann Rheum Dis Epub ahead of print: [please include Day Month Year]. doi: / annrheumdis EXTENDED REPORT Early and sustained efficacy with apremilast monotherapy in biological-naïve patients with psoriatic arthritis: a phase IIIB, randomised controlled trial (ACTIVE) Peter Nash, 1 Kamal Ohson, 2 Jessica Walsh, 3 Nikolay Delev, 4 Dianne Nguyen, 4 Lichen Teng, 4 Juan J Gómez-Reino, 5 Jacob A Aelion, 6 on behalf of the ACTIVE investigators ABSTRACT Objective Evaluate apremilast efficacy across various psoriatic arthritis (PsA) manifestations beginning at week 2 in biological-naïve patients with PsA. Methods Patients were randomised (1:1) to apremilast 30 mg twice daily or placebo. At week 16, patients whose swollen and tender joint counts had not improved by 10% were eligible for early escape. At week 24, all patients received apremilast through week 52. Results Among 219 randomised patients (apremilast: n=110; placebo: n=109), a significantly greater American College of Rheumatology 20 response at week 16 (primary outcome) was observed with apremilast versus placebo (38.2% (42/110) vs 20.2% (22/109); P=0.004); response rates at week 2 (first assessment) were 16.4% (18/110) versus 6.4% (7/109) (P=0.025). Improvements in other efficacy outcomes, including 28-joint count Disease Activity Score (DAS-28) using C reactive protein (CRP), swollen joint count, Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), enthesitis and morning stiffness severity, were observed with apremilast at week 2. At week 16, apremilast significantly reduced PsA disease activity versus placebo, with changes in DAS-28 (CRP) (P<0.0001), HAQ-DI (P=0.023) and Gladman Enthesitis Index (P=0.001). Improvements were maintained with continued treatment through week 52. Over 52 weeks, apremilast s safety profile was consistent with prior phase 3 studies in psoriasis and PsA. During weeks 0 24, the incidence of protocol-defined diarrhoea was 11.0% (apremilast) and 8.3% (placebo); serious adverse event rates were 2.8% (apremilast) and 4.6% (placebo). Conclusions In biological-naïve patients with PsA, onset of effect with apremilast was observed at week 2 and continued through week 52. The safety profile was consistent with previous reports. Trial registration number NCT ; Results. INTRODUCTION Psoriatic arthritis (PsA) is heterogeneous, with patients exhibiting varied clinical symptoms, severity and disease course. Treatment goals include controlling disease activity, optimising functional status and minimising side effects to therapy. 1 Biologicals are commonly used after or in conjunction with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (csdmards), but safety monitoring and risks may limit their long-term use. 2 3 The efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, were demonstrated in patients with active PsA in four phase III, placebo-controlled studies as part of the Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE) clinical trial programme. 4 7 The PALACE 1, 2 and 3 studies evaluated apremilast in patients with prior exposure to csdmards and/or biologicals and allowed concomitant csdmard use. 4 6 PALACE 4 evaluated apremilast monotherapy in csdmard-naïve and biological-naïve populations. 7 Data demonstrating apremilast s efficacy across disease manifestations have been reported at week and up to 4 years of treatment. 9 However, time to onset of therapeutic effect has not been reported before week 16. Assessing Apremilast Monotherapy in a Clinical Trial of BIologic-NaïVE Patients With Psoriatic Arthritis (ACTIVE) aimed to evaluate apremilast monotherapy in biological-naïve PsA patients who may have had one prior csdmard. ACTIVE also aimed to determine the onset of apremilast efficacy, with assessments beginning at week 2, and to examine additional outcome measures, including morning stiffness and enthesitis using the Gladman Enthesitis Index (GEI). 10 Diarrhoea adverse events (AEs) were further characterised using a protocol definition. This report describes the early onset and overall efficacy and safety of apremilast monotherapy through week 52. METHODS Patients - met Classification Criteria for Psoriatic Arthritis. 11 At screening, patients were required to have at least three swollen and three tender joints, C reac- ical DMARD-naïve. No csdmard washout before the study was required (except 4 weeks for cyclosporine and 12 weeks for leflunomide); however, patients had to discontinue their current Patients were excluded if they had prior treatment Nash P, et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 9. doi: /annrheumdis Copyright Article author (or their employer) Produced by BMJ Publishing Group Ltd (& EULAR) under licence. 1

97 Downloaded from on February 26, Published by group.bmj.com Clinical and epidemiological research This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. with more than one csdmard; used prohibited systemic therapies, including cyclosporine or other calcineurin inhibitors, within 4 weeks of randomisation, corticosteroids >10 mg daily (prednisone or equivalent), oral agents such as retinoids, mycophenolate, thioguanine, hydroxyurea, sirolimus and tacrolimus; and inflammatory joint disease other than PsA. Also excluded were patients with active or incompletely treated tuberculosis, significant infection within 4 weeks of screening and current or history of malignancy (except for treated basal cell or squamous cell skin carcinoma or early forms of cervical carcinoma with no recurrence within 5 years). All patients provided written informed consent before any study procedures were initiated. Study design This phase IIIB, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study evaluated the efficacy and safety of apremilast monotherapy in patients with active PsA. Patients were randomised (1:1) to apremilast 30 mg twice daily or placebo for 24 weeks, stratified by previous csdmard and baseline prednisone (or equivalent) use. Patients who did the investigator s discretion. Early escape patients initially randomised to placebo were switched to apremilast in blinded fashion, with dose titration during the first week of treatment; patients initially randomised to apremilast remained on apremilast. At week 24, all remaining patients receiving placebo switched to apremilast for the active treatment phase through week 52, when all patients were eligible to continue apremilast treatment in an open-label extension phase through week 104. Concomitant medications Patients could receive concurrent treatment with stable doses non-steroidal anti-inflammatory drugs or opioid analgesics. Changes in corticosteroid doses and/or discontinuations were not allowed from day 0 to week 24 except for safety reasons or lack of availability. After week 24, the corticosteroid dose could be adjusted as clinically required. Patients could use low-potency topical corticosteroids for face, axillae and groin psoriatic lesions. Outcomes American College of Rheumatology response criteria (ACR20) at week 16. Other efficacy outcomes included 28-joint count GEI score (0=no enthesitis, 6=all six sites active (ie, bilateral tibial tuberosity, plantar fascia and Achilles tendon insertion)) for patients with enthesitis at baseline, morning stiffness duration and severity, ACR50 and ACR70 and physical function assessments, including the Health Assessment Questionnaire-Dis- - evaluations included collection of AEs, vital signs, laboratory evaluations, physical examinations, electrocardiograms, chest X-rays and further characterisation of diarrhoea AEs using a protocol definition (two or more watery or liquid stools/day). Efficacy outcomes were assessed starting at week 2 and at at week 4. Statistical analysis Efficacy analyses were based on the full analysis set, which included all randomised patients. The safety population included all randomised patients who received at least one dose of study earlier phase III studies. A two-group χ 2 (continuity-corrected) apremilast and placebo for the proportion of patients achieving was 107. Baseline patient demographics and disease characteristics were compared descriptively between the treatment groups. outcomes were performed sequentially according to a prespecified hierarchical order to control the overall type I error rate (online supplementary table 1). P values <0.05 were considered statistically significant; if the P value did not reach the threshold of 0.05 during the hierarchical testing, the nominal P value was reported onwards. Therefore, P values <0.05 should be interpreted with caution for the secondary outcomes if a testing in a higher order of the hierarchy did not reach the threshold of Dichotomous variables such as ACR20 response were anal- 12 controlling for baseline prednisone (or equivalent) use (yes/no) and previous csdmard use (yes/no). Patients escaping at week 16 were primarily treated as non-responders at the subsequent time points during the placebo-controlled period. Missing data were handled using non-responder imputation. Mixed-effect model for repeated measures was generally used for analyses of continuous variables such as HAQ-DI, where change or per cent change from baseline was the dependent variable and treatment group, time (ie, study week), treatment-by-time interaction, baseline prednisone (or equivalent) use (yes or no) and previous DMARD use (yes or no) were factors and baseline value was a covariate. Time was treated as a categorical variable in the mixed-effect model for repeated measures. Data obtained after early escape were excluded from the model. Week 52 efficacy data descriptions were as-observed analyses when no placebo data were available for comparison. phase (weeks 0 24) and overall apremilast-exposure period, which includes all available safety data among patients who received at least one dose of apremilast at any time up to the data cut-off, at which time all patients remaining in the study had completed their week 52 visit. AEs were classified using MedDRA V RESULTS Patients A total of 219 patients were randomised (apremilast: n=110; mentary figure 1). Of the 180 patients entering the long-term groups were comparable for baseline patient demographics and disease characteristics (table 1). Efficacy Primary outcome: ACR20 response The ACR20 response rate at week 16 was significantly greater table 2), with response observed 2 Nash P, et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 9. doi: /annrheumdis

98 Downloaded from on February 26, Published by group.bmj.com Clinical and epidemiological research This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Table 1 Baseline patient characteristics (full analysis set) Placebo n=109 Apremilast 30 mg twice daily n=110 Age, mean (SD), years 48.0 (13.8) 50.7 (12.2) Female, n (%) 65 (59.6) 58 (52.7) White, n (%) 105 (96.3) 109 (99.1) Region, n (%) North America 42 (38.5) 42 (38.2) Europe 38 (34.9) 47 (42.7) Rest of world 29 (26.6) 21 (19.1) Weight, mean (SD), kg 90.1 (21.1) 92.6 (24.0) Body mass index, mean (SD), kg/m (7.8) 32.0 (7.9) PsA duration, mean (SD), years 3.6 (5.5) 4.0 (4.5) SJC (0 76), mean (SD) 10.0 (5.9) 9.0 (4.9) TJC (0 78), mean (SD) 18.4 (14.2) 17.2 (12.7) High-sensitivity CRP, mg/dl, mean (SD) 1.25 (1.6) 1.44 (1.6) Erythrocyte sedimentation rate, mm/h 30.3 (17.5) 33.1 (19.0) Enthesitis*, n (%) 51 (46.8) 56 (50.9) GEI score (0 6), mean (SD) 2.4 (1.6) 2.3 (1.3) HAQ-DI sore (0 3), mean (SD) 1.20 (0.59) 1.25 (0.61) Use of PsA-related medications Prior use of csdmards, n (%) 78 (71.6) 74 (67.3) Prior use of methotrexate, n (%) 66 (60.6) 61 (55.5) Baseline corticosteroid use (mean dose, 4.4 mg/day), n (%) Baseline non-steroidal anti-inflammatory drug use, n (%) 14 (12.8) 13 (11.8) 74 (67.9) 76 (69.1) Note: the n reflects the number of patients who were randomised; actual number of patients available for each parameter may vary. *Pre-existing enthesopathy is defined as having a baseline GEI score greater than 0. Provided for patients with pre-existing enthesopathy. All converted to oral prednisone dose. CRP, C reactive protein; csdmards, conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs; GEI, Gladman Enthesitis Index; HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index; PsA, psoriatic arthritis; SJC, swollen joint count; TJC, tender joint count. week 24, greater improvements in ACR20 response rate were Evidence of treatment effect in various additional PsA manifestations was observed with apremilast at week 2 (first evalua- and morning stiffness severity (table 2). Disease activity, joint count, enthesitis and morning stiffness outcomes Efficacy was seen across a number of secondary measures assessing disease activity, joint inflammation, enthesitis and morning stiffness (table 2). At week 16, apremilast-treated patients demonstrated a significant reduction from baseline in table 2). Reduc- (P=0.0001) (table 2), with continued improvements detected week 16 (P=0.002) (table 2 P=0.009). Nash P, et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 9. doi: /annrheumdis Among patients with enthesopathy at baseline (apremilast: n=56; placebo: n=51), significant improvements in enthesitis counts were observed at week 16 (P=0.001) with apremilast versus placebo. Improvements were observed at week 2 Numerically greater proportions of apremilast patients achieved (17/51)). Improvements in morning stiffness duration were observed with apremilast versus placebo at week 16 (P=0.005) (table 2) P=0.001). More apremilast-treated patients showed improvement in morning stiffness severity at week 16 (P=0.015) (table 2) Functional ability Apremilast-treated patients experienced improvements in physical disability, as assessed by various outcomes for physical function. Clinically meaningful and significant improvements were observed in physical function, as indicated by decreases in HAQ-DI score at week 16 with apremilast versus placebo ning at week 2 (P=0.040) (table 2). The improvements seen with apremilast continued through week 24, with a mean reduction significance versus placebo due to an unexpected shift in mean improvement in the placebo group between weeks 16 and 24 Notably, mean changes in HAQ-DI score with apremilast met or exceeded the minimal clinically important difference 13 at weeks 2, 16 and (post hoc analysis) 14 was numerically higher with apremilast versus placebo at week 16 (table 2) and significantly higher P=0.014). - with apremilast versus placebo at week 16 (P=0.004) (table 2). 24 with apremilast versus placebo (3.94 vs 1.26; P=0.017), with least-squares mean improvement exceeding the MCID of score were observed with apremilast versus placebo at week 16 (P=0.0001) (table 2) and at week 24 (5.00 vs 1.60; P=0.004), and the least-squares mean improvement at each time point with apremilast exceeded the MCID of Subset analysis one prior csdmard, significant ACR20 response rates were to those observed in the overall population. Improvements in joint and enthesitis outcomes in the subset were also similar to those observed in the overall population. In the subset, the week 16 mean per cent change with apremilast versus placebo was with prior methotrexate use. 3

99 Downloaded from on February 26, Published by group.bmj.com Clinical and epidemiological research This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Table 2 Efficacy outcome measures at week 2, week 16 and week 52 Week 2 Week 16 Week 52 Placebo n=109 Apremilast n=110 Placebo n=109 Apremilast n=110 Long-term durability Clinical improvements across outcomes, including swollen and tender joints, enthesitis, morning stiffness and functional ability, were sustained through week 52 (table 2; figures 1 3; online supplementary figure 2); for individuals who received apremilast Safety During the placebo-controlled phase (weeks 0 24), mean total exposure duration was weeks (41.8 patient-years) for placebo patients and weeks (43.7 patient-years) for apremilast patients. During the apremilast-exposure period, mean total duration of apremilast exposure was 52.1 weeks (205.6 patient-years). Overall AE incidence through week 24 was generally similar between the apremilast and placebo groups (table 3). The most the placebo-controlled phase were diarrhoea, nasopharyngitis, nausea, headache, hypertension and upper respiratory tract infection (table 3). During weeks 0 24, a total of 15 patients (apremilast: n=10; placebo: n=5) discontinued because of AEs. The nature, incidence and severity of AEs were comparable with placebo at baseline; one randomised to apremilast at baseline) discontinued after week 24 because of AEs (online supplementary figure 1). considered drug related. No serious opportunistic infections, Placebo/Apremilast n=91 Apremilast n=80 ACR20, n/m (%) 7/109 (6.4) 18/110 (16.4)* 22/109 (20.2) 42/110 (38.2) 54/90 (60.0) 53/79 (67.1) ACR50, n/m (%) 2/109 (1.8) 3/110 (2.7) 5/109 (4.6) 20/110 (18.2) 26/91 (28.6) 29/79 (36.7) ACR70, n/m (%) 0/109 (0.0) 0/110 (0.0) 0/109 (0.0) 7/110 (6.4)* 7/91 (7.7) 17/80 (21.3) DAS-28 (CRP), mean change * SJC, mean % change TJC, mean % change GEI (0 6), mean change * GEI=0, n/m (%) 10/51 (19.6) 20/56 (35.7) 17/51 (33.3) 26/56 (46.4) 24/43 (55.8) 30/43 (69.8) HAQ-DI score (0 3), mean change * * HAQ-DI MCID 0.35, n/m (%) 13/109 (11.9) 24/110 (21.8) 30/109 (27.5) 39/110 (35.5) 38/91 (41.8) 40/80 (50.0) SF-36v2 PF, mean change NA NA SF-36v2 PCS, mean change NA NA Improvement in morning stiffness severity, n/m (%) Morning stiffness duration (minutes), median % change 23/109 (21.1) 47/110 (42.7) 28/109 (25.7) 51/110 (46.4) 52/91 (57.1) 46/80 (57.5) * *P<0.05 versus placebo; based on a Cochran-Mantel-Haenszel test for binary parameters and mixed-effects model for repeated measures for continuous parameters (except using stratified Van Elteren test for morning stiffness duration, with last-observation-carried-forward approach for missing data). Full analysis set was used for weeks 2 and 16; for response parameters, patients without sufficient data (observed or imputed) for the determination of response status were categorised as non-responders. Week 52 analyses were as observed; actual number of patients may vary for each outcome depending on availability of data. P<0.005; P versus placebo; based on a Cochran-Mantel-Haenszel test for binary parameters and mixed-effects model for repeated measures for continuous parameters (except using stratified Van Elteren test for morning stiffness duration, with last-observation-carried-forward approach for missing data). Evaluated in patients with enthesitis at baseline (GEI >0). ACR20, 20% improvement in modified American College of Rheumatology response criteria; DAS-28 (CRP), 28-joint count Disease Activity Score using C reactive protein; GEI, Gladman Enthesitis Index; HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index; MCID, minimal clinically important differences; NA, not assessed at time point; n/m, number of responders/number of patients with sufficient data for evaluation; PCS, physical component summary; PF, Physical Functioning domain; SF-36v2, 36-item Short-Form Health Survey version 2. including new or reactivated tuberculosis, were reported during the study. One death occurring after week 52 was due to atherosclerotic cardiovascular disease in a patient with a pre-existing history of hypertension and alcoholic cardiomyopathy (discovered at autopsy). Diarrhoea was the most frequently reported AE during the all cases were mild to moderate in severity. A protocol definition of diarrhoea was applied to further characterise the diarrhoea events. Using the criteria of two or more watery/liquid stools/ apremilast-treated patients. Three (apremilast: n=1; placebo: week 24 to week 52, 10 new patients experienced protocol-defined diarrhoea AEs. Onset of diarrhoea (including protocol-defined diarrhoea AEs) was most frequently observed during the first 4 weeks of dosing. No evidence of increased gastrointestinal events was observed during the longer apremilast-exposure period versus the placebo-controlled phase. No cases of suicidal ideation or behaviour occurred during the placebo-controlled phase or apremilast-exposure period. During the placebo-controlled phase, two apremilast patients experienced an AE of depression; one had a history of depression and the other had dysthymia. Two additional AEs of depression were reported in the apremilast-exposure period; one patient had a history of depression. All four AEs of depression were not serious. Throughout the study, markedly abnormal clinical laboratory values were infrequent and generally the result of single values outside the normal range (table 3). 4 Nash P, et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 9. doi: /annrheumdis

100 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Downloaded from on February 26, Published by group.bmj.com Clinical and epidemiological research Figure 1 (A) ACR20 response, (B) mean per cent change in SJC and (C) mean per cent change in TJC through week 52. All data shown are as observed among patients as randomised at baseline and receiving at least one dose of apremilast. ACR20, 20% improvement in modified American College of Rheumatology response criteria; n/m, number of responders/number of patients with sufficient data for evaluation; SJC, swollen joint count; TJC, tender joint count. Nash P, et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 9. doi: /annrheumdis

101 Downloaded from on February 26, Published by group.bmj.com Clinical and epidemiological research This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Figure 2 Proportion of patients achieving a GEI of 0* through week 52. All data shown are as observed among patients as randomised at baseline, receiving at least one dose of apremilast and having pre-existing enthesopathy at baseline (eg, GEI score >0, n=102). GEI, Gladman Enthesitis Index; n/m, number of responders/number of patients with sufficient data for evaluation. No patients reported weight decrease as an AE during the their baseline weight. At the end of the 52-week period, mean DISCUSSION ACTIVE was the first randomised controlled study to assess the onset of response to apremilast monotherapy in biological-naïve patients with active PsA. This study demonstrated that at week 2, many patients had clinical improvements across several PsA manifestations, including swollen and tender joints, enthesitis (among those with enthesitis at baseline), physical impairment and improvement in morning stiffness severity. Likewise, significant improvements in PsA measures at weeks 16 and 24 were observed with apremilast. Treatment response was maintained up to week 52 across measures for patients continuing apremilast and for placebo patients who switched to apremilast at week 16 or week 24. These findings provide new data for apremilast, demonstrating that a proportion of patients experienced improvements in common symptoms of PsA at week 2. Additionally, the use of the GEI to assess peripheral entheseal sites in ACTIVE adds to our current knowledge of its effect on other entheseal sites, The PALACE studies evaluated apremilast in patients with several treatment failures (PALACE 1 3) and as a first-line treatment for DMARD-naïve patients (PALACE 4). 4 7 Most csdmard. Efficacy in this subpopulation was similar to that of the overall population in ACTIVE. These findings further support apremilast as a treatment option for patients with PsA across the spectrum of treatment experiences. Figure 3 Mean change from baseline in HAQ-DI score through week 52. All data shown are as observed among patients as randomised at baseline and receiving at least one dose of apremilast. HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index. 6 Nash P, et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 9. doi: /annrheumdis

102 Downloaded from on February 26, Published by group.bmj.com Clinical and epidemiological research This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Table 3 Nature, incidence and severity of AEs Patients, n (%) Apremilast was well tolerated in this biological-naïve PsA patient population; additionally, the overall safety profile in ACTIVE was found to be consistent with that observed in the PALACE studies. 4 7 An important study objective was to further characterise the gastrointestinal AE of diarrhoea. Overall, fewer cases of protocol-defined diarrhoea (two or more watery stools/ day) were observed versus non-defined reported events. This criterion is more inclusive than the WHO s definition of diarrhoea of at least three loose or liquid stools/day. Diarrhoea AEs typically occurred within the first 4 weeks of treatment, were self-limiting, resolving within 15 days and usually did not require any major medical treatment. Apremilast has a unique mechanism of action in modulating the expression of both pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines 16 ; in ACTIVE, no evidence of increased incidence of serious or opportunistic infections and no cases of active tuberculosis with 52-week apremilast exposure were observed. Laboratory abnormalities were infrequent and showed no evidence of consistent with the previous PALACE studies and provide additional characterisation of AEs of diarrhoea experienced during the placebo-controlled phase. The study design for ACTIVE allowed for immediate stopping of methotrexate without washout, which may be a desired option for some patients in seamlessly without any significant disease worsening/flares or tolerability issues. Placebo-controlled phase (weeks 0 24*) Placebo n=109 Apremilast 30 mg twice daily n=109 Cumulative apremilast exposure Any AE 69 (63.3) 73 (67.0) 144 (69.9) Any serious AE 5 (4.6) 3 (2.8) 10 (4.9) Any AE leading to study drug withdrawal 5 (4.6) 10 (9.2) 17 (8.3) Any AE leading to death 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.5) AEs with incidence 5% in any treatment group Diarrhoea 12 (11.0) 16 (14.7) 33 (16.0) Nausea 2 (1.8) 9 (8.3) 16 (7.8) Nasopharyngitis 7 (6.4) 9 (8.3) 16 (7.8) Headache 4 (3.7) 8 (7.3) 12 (5.8) Hypertension 7 (6.4) 7 (6.4) 13 (6.3) Upper respiratory tract infection 11 (10.1) 5 (4.6) 14 (6.8) Select laboratory assessments, n/m (%) ALT >3 ULN, U/L 1/108 (0.9) 1/108 (0.9) 4/205 (2.0) Creatinine >1.7 ULN, µmol/l 0/108 (0.0) 0/108 (0.0) 1/205 (0.5) Haemoglobin value,<10.5 g/dl (male) or <8.5 g/dl (female) 2/108 (1.9) 0/109 (0.0) 2/205 (1.0) Leucocytes <1.5, 10 9 /L 0/108 (0.0) 0/109 (0.0) 0/205 (0.0) Neutrophils <1.0, 10 9 /L 1/108 (0.9) 1/109 (0.9) 1/205 (0.5) Platelets <75, 10 9 /L 1/107 (0.9) 0/109 (0.0) 0/204 (0.0) Apremilast 30 mg twice daily n=206 *Includes the data through week 16 for placebo patients who escaped, and the data through week 24 for all other patients. Includes all available apremilast-exposure data up to the data cut of 5 November 2015 (including data beyond 52 weeks); patients with multiple reports are only counted once. During the placebo-controlled phase, serious AEs reported by patients on placebo (n=5) were iron deficiency anaemia, angina pectoris, chest pain, cervical vertebral fracture, spinal column injury, acute myeloid leukaemia and respiratory papilloma; serious AEs reported by patients on apremilast 30 mg twice daily (n=3) were biliary colic, head injury and joint dislocation. New serious AEs of atrial fibrillation, coronary artery disease, alcoholic cardiomyopathy, hypertensive heart disease, cholelithiasis, infective arthritis, bladder transitional cell carcinoma, anxiety, ureteric obstruction and arteriosclerosis were reported by seven patients in the cumulative apremilast-exposure period. When using protocol-defined characterisation of diarrhoea of two or more watery or liquid stools/day, incidence rates were 8.3% for placebo and 11.0% for apremilast 30 mg twice daily during the placebo-controlled phase. AEs, adverse events; ALT, alanine aminotransferase; n/m, number of patients with at least one occurrence of the abnormality/number of patients with at least one post-baseline value; ULN, upper limit of normal. Limitations the study findings and comparing them with other apremilast clinical studies. The ACTIVE patient population had baseline heterogeneity regarding disease duration. Moreover, early escape was at the investigator s discretion, which may be biased with apremilast availability on the market. Longer term findings may be biased because patients who did not respond to or tolerate treatment may be more likely to discontinue. ACTIVE did not evaluate dactylitis, skin and nail outcomes; however, apremilast s impact on such outcomes has been assessed in the PALACE Additionally, this study did not include imaging to evaluate structural damage. Morning stiffness findings should be interpreted cautiously, as understanding of morning stiffness and PsA disease activity is limited. CONCLUSIONS therapy resulted in early and sustained improvements across PsA manifestations, including swollen and tender joints, enthesitis and morning stiffness. No new safety concerns were observed. These results support the use of apremilast monotherapy in biological-naïve patients with PsA. Acknowledgements The authors would like to thank Thomas Rano, PhD, Suktae Choi, PhD, and Marla Hochfeld, MD, of Celgene Corporation for their contributions Nash P, et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 9. doi: /annrheumdis

103 Downloaded from on February 26, Published by group.bmj.com Clinical and epidemiological research This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. to the study. The authors received editorial support in the preparation of this report from Kristin Carlin, RPh, MBA, of Peloton Advantage, LLC, funded by Celgene Corporation. The authors, however, directed and are fully responsible for all content and editorial decisions. Collaborators The ACTIVE study investigators: Australia Christopher Fong (Boxhill Hospital, Camberwell, VIC); Jane Zochling (Southern Clinical Research, Hobart, TAS); Peter Yousseff (Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW); Paul Bird (St. George Private Hospital, Miranda, NSW); Nicholas Manolios (Westmead Hospital, Sydney, NSW); and Rob Will (Colin Bayliss Research/Teaching Unit, Victoria Park, WA). Canada Ben Lasko and Melanie Mason (Manna Research, Toronto, ON); Jude Rodrigues (private practice, Windsor, ON); Alfred Cividino (private practice, Hamilton, ON); Majed Khraishi (Nexus Clinical Research, St. John s, NL); Arthur Karasik (Arthur Karasik Medicine Professional Corp, Etobicoke, ON); and Louis Bessette (Groupe de Recherche en Maladies Osseuses Inc., Quebec, QC). Czech Republic Petr Vitek (PV Medical Sro, Zlin); Zuzana Stejfova and Alena Ticha (Revmatologicka Ambulance, Praha); and Katerina Jarosova (Revmatologicky Ustav, Praha). Estonia Airi Poder (Clinical Research Centre Ltd, Tartu); Andres Pille (East Tallinn Central Hospital, Tallinn); and Jaak Tälli (Innomedica, Tallinn). Hungary László Sámson (MÁV Kórház és Rendelőintézet, Budapest); Istvan Szombati (Qualiclinic Kft, Budapest); Kiss Csaba (Csolnoky Ferenc Kórház, Veszprém); and Szántó Sándor (Debreceni Egyetem Orvos, Debreceni). New Zealand Daniel Ching (Timaru Hospital, Timaru); Rajiv Gupta (Middlemore Hospital, Auckland); and Doug White (Rheumatology Clinic, Auckland). Romania Mariana Pavel (Sf. Apostol Andrei Emergency Clinical County Hospital, Galați); Violeta Bojinca (Sf. Maria Clinical Hospital, Bucharest); Silvia Bojin (Covamed Serv SRL, Sfântu Gheorghe); and Simona Rednic (Cluj-Napoca Emergency Clinical County Hospital, Cluj-Napoca). Russia Valentin Oleynikov (Penza Regional Clinical Hospital, Penza); Leysan Myasoutova (City Clinical Hospital #7, Kazan); Nikolay Korshunov (Yaroslavl Reg. Clinical Hospital, Yaroslavl); and Diana Krechikova (Dept. Hospital at Smolensk, Smolensk). Spain Francisco Blanco (Complejo Hospitalario Universitario, Coruña); Antonio Fernandez-Nebro (Hospital General de Málaga, Málaga); Federico Díaz-Gonzalez (Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife); Eduardo Angulo (Hospital de Basurto Osakidetza, Basurto); Emilio Mola (Hospital Universitario La Paz, Madrid); Jordi Gratacos Masmitja (Corporació Sanitària Parc Taulí, Barcelona); Jesús Rodriguez (Hospital Universitari de Bellvitge, l Hospitalet de Llobregat); and Agusti Sellas Fernandez (Hospital Universitari Vall d Hebron, Barcelona). United States Monika Mohan (Advanced Rheumatology, Lansing, MI); Richard Olson (Rockford Orthopedic Associates, Ltd, Rockford, IL); Carmen Perez-Masuelli (The Clinical Research Institute of Houston, Houston, TX); Jeffrey Alloway (Physicians East, PA, Greenville, NC); Jeffrey Alper (private practice, Naples, FL); Alan J. Kivitz (Altoona Center For Clinical Research, Altoona, PA); Miriam Lara (Palmetto Medical Research, Hialeah, FL); Vipul Joshi (Bay Area Arthritis and Osteoporosis, Brandon, FL); Roger Diegel (Glacier View Research Institute, Kalispell, MT); Tina Bunch (Austin Regional Clinic, Austin, TX); Alfred Felber (Heartland Clinical Research Inc., Augusta, KS); Michael Calmes (Arthritis and Osteoporosis Associates, LLP, Lubbock, TX); David McLain (Achieve Clinical Research, LLC, Birmingham, AL); Robert Holmes (Piedmont Medical Research, LLC, Winston-Salem, NC); John Carter (University of South Florida, Tampa, FL); Farrukh Zaidi (Suncoast Clinical Research, New Port Richey, FL); Maria Greenwald (Desert Medical Advances, Palm Desert, CA); Michael Burnette (Health Point Medical Group, Brandon, FL); Ramesh Gupta (private practice, Memphis, TN); Charles Bradley Franz (Mountain State Clinical Research, Bridgeport, WV); John Cush (Baylor Research Institute, Dallas, TX); Craig Wiesenhutter (Coeur d Alene Arthritis Clinic, Coeur d Alene, ID). Contributors All authors were involved in drafting the article or revising it critically for important intellectual content, and all authors approved the final version to be published. PN had full access to all of the data in the study and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. Study conception and design: PN and ND. Acquisition of data: ND and DN. Analysis and interpretation of data: all authors. Statistical expertise: LT. Funding This study was sponsored by Celgene Corporation. Competing interests PN has received grant/research support and honoraria from Celgene Corporation. KO has received grant/research support from Celgene Corporation. JW has received non-financial support from Amgen Inc, Pfizer and UCB and has received personal fees from Celgene Corporation and Novartis. ND, DN and LT are employees of Celgene Corporation. JJG-R has received grant/research support from Roche and Schering-Plough and has served as a consultant to Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Roche, Schering-Plough and UCB. JAA has received grant/research support from AbbVie Inc, Ardea Biosciences, Inc, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Celgene Corporation, Centocor, Galápagos, Genentech Inc, GlaxoSmithKline, Human Genome Sciences, Janssen, Eli Lilly and Company, Merck & Co, Mesoblast, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Takeda Pharmaceuticals, UCB and Vertex Pharmaceuticals. Patient consent Obtained. Ethics approval Institutional review boards of the participating centres. Provenance and peer review Not commissioned; externally peer reviewed. Data sharing statement All authors had full access to study data and had final responsibility for the decision to submit. Author note The results from this study have been published in abstract form: Nash P et al. Early onset of efficacy with apremilast monotherapy in biologic-naïve patients with active psoriatic arthritis: a phase IIIB, randomized, controlled trial [abstract 1703]. Arthritis Rheumatol 2016;68(Suppl 10):2133 4, and Nash P et al. Early onset of efficacy with apremilast monotherapy in biologic-naïve patients with active psoriatic arthritis: a phase IIIB, randomized, controlled trial [abstract OP0219]. Ann Rheum Dis 2017;76(Suppl 2):143. Open Access This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt, build upon this work non-commercially, and license their derivative works on different terms, provided the original work is properly cited and the use is non-commercial. See: hiip:// creativecommons. org/ licenses/ by- nc/ 4. 0/ Article author(s) (or their employer(s) unless otherwise stated in the text of the article) All rights reserved. No commercial use is permitted unless otherwise expressly granted. REFERENCES 1 Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, et al. Group for research and assessment of psoriasis and psoriatic arthritis 2015 treatment recommendations for psoriatic arthritis. Arthritis Rheumatol 2016;68: Kalb RE, Fiorentino DF, Lebwohl MG, et al. Risk of serious infection with biologic and systemic treatment of psoriasis: results from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). JAMA Dermatol 2015;151: Nast A, Boehncke WH, Mrowietz U, et al. German S3-guidelines on the treatment of psoriasis vulgaris (short version). Arch Dermatol Res 2012;304: Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, et al. Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis. J Rheumatol 2015;42: Cutolo M, Myerson GE, Fleischmann RM, et al. A phase III, randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis: results of the PALACE 2 trial. J Rheumatol 2016;43: Edwards CJ, Blanco FJ, Crowley J, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis and current skin involvement: a phase III, randomised, controlled trial (PALACE 3). Ann Rheum Dis 2016;75: Wells AF, Edwards CJ, Kivitz AJ, et al. Apremilast monotherapy as the first systemic treatment in DMARD-naive patients with active psoriatic arthritis: 3-year treatment results [abstract THU0422]. London, UK: Presented at: the Annual Congress of the European League Against Rheumatism, Edwards CJ, Adebajo AO, Kivitz AJ, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, is associated with long-term (52-week) improvements in enthesitis or dactylitis in patients with psoriatic arthritis: results from the PALACE 4 phase 3, randomized, controlled trial [poster 1572]. Boston, MA: Presented at: the Annual Meeting of the American College of Rheumatology/Association of Rheumatology Health Professionals, Edwards CJ, Blanco FJ, Crowley JJ, et al. Apremilast is associated with long-term DAS- 28 (CRP) remission and improvements in skin disease: results from a phase III study in DMARD/biologic-experienced active psoriatic arthritis patients [abstract 1734]. Arthritis Rheumatol 2016;68(Suppl 10(). 10 Healy PJ, Helliwell PS. Measuring clinical enthesitis in psoriatic arthritis: assessment of existing measures and development of an instrument specific to psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2008;59: Taylor W, Gladman D, Helliwell P, et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum 2006;54: Landis JR, Heyman ER, Koch GG. Average partial association in three-way contingency tables: a review and discussion of alternative tests. International Statistical Review / Revue Internationale de Statistique 1978;46: Kwok T, Pope JE. Minimally important difference for patient-reported outcomes in psoriatic arthritis: health assessment questionnaire and pain, fatigue, and global visual analog scales. J Rheumatol 2010;37: Mease PJ, Woolley JM, Bitman B, et al. Minimally important difference of health assessment questionnaire in psoriatic arthritis: relating thresholds of improvement in functional ability to patient-rated importance and satisfaction. J Rheumatol 2011;38: Revicki DA, Menter A, Feldman S, et al. Adalimumab improves health-related quality of life in patients with moderate to severe plaque psoriasis compared with the United States general population norms: results from a randomized, controlled Phase III study. Health Qual Life Outcomes 2008;6: Schafer P. Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis. Biochem Pharmacol 2012;83: Nash P, et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 9. doi: /annrheumdis

104 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Downloaded from on February 26, Published by group.bmj.com Clinical and epidemiological research 17 Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, et al. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis 2014;73: Papp K, Reich K, Leonardi CL, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: results of a phase III, randomized, controlled trial (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol 2015;73: Paul C, Cather J, Gooderham M, et al. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis over 52 weeks: a phase III, randomized controlled trial (ESTEEM 2). Br J Dermatol 2015;173: Nash P, et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1 9. doi: /annrheumdis

105 Downloaded from on February 26, Published by group.bmj.com Early and sustained efficacy with apremilast monotherapy in biological-naïve patients with psoriatic arthritis: a phase IIIB, randomised controlled trial (ACTIVE) Peter Nash, Kamal Ohson, Jessica Walsh, Nikolay Delev, Dianne Nguyen, Lichen Teng, Juan J Gómez-Reino and Jacob A Aelion Ann Rheum Dis published online January 17, 2018 This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. References Open Access alerting service Topic Collections Notes Updated information and services can be found at: 68 These include: This article cites 16 articles, 6 of which you can access for free at: 68#ref-list-1 This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt, build upon this work non-commercially, and license their derivative works on different terms, provided the original work is properly cited and the use is non-commercial. See: Receive free alerts when new articles cite this article. Sign up in the box at the top right corner of the online article. Articles on similar topics can be found in the following collections Open access (672) To request permissions go to: To order reprints go to: To subscribe to BMJ go to:

106 TH ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY (AAD) LOW SERIOUS INFECTION RATES IN PATIENTS WITH PSORIASIS AND PSORIATIC ARTHRITIS TREATED WITH APREMILAST FOR 156 WEEKS AND BEYOND: POOLED ANALYSIS OF THE PHASE 3 ESTEEM 1 AND 2 AND PALACE 1-3 TRIALS Pariser, David M.; Chen, Rongdean; Gomez-Reino, Juan J.; Kavanaugh, Arthur; Peris, Ketty; Shah, Kamal This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. BACKGROUND: Apremilast is an oral phosphodiesterase 4 inhibitor shown to be effective in phase 3, randomized, placebo (PBO)-controlled trials assessing treatment of moderate to severe plaque psoriasis (ESTEEM 1 and 2) and active psoriatic arthritis (PsA; PALACE 1-3). We report incidence of serious infections (SIs; opportunistic and non-opportunistic) in patients (pts) receiving apremilast 30 mg BID (APR) for 156 wks in a pooled analysis of these studies. METHODS: Exposure-adjusted incidence rates (EAIR)/100 pt-yrs of SIs and serious opportunistic infections (SOIs) with PBO vs APR are reported for 0 to 16 wks, 0 to 52 wks, and the overall APR-exposure period (0 to 156 wks) for pts receiving APR at any time during the study through February 2015; 30.2% of pts (n=575) had >3 yrs (>156 wks) of APR exposure. RESULTS: In total, 2,242 pts were included in the safety analysis for 0 to 16 wks (PBO n=913 [260.2 pt-yrs]; APR n=1,329 [377.8 pt-yrs]); 1,905 pts received APR during 0 to 52 wks (1,524.5 pt-yrs) and the overall APR-exposure period (3,527.5 pt-yrs). Of note, 64.2% of pts in the APR group in PALACE 1-3 were receiving concomitant DMARDs (including methotrexate) at baseline. During 0 to 16 wks, rates of SIs with APR were low and comparable to PBO. During 0 to 156 wks, the majority of reported infections were not SIs (eg, upper respiratory tract infection, nasopharyngitis, sinusitis). SI rates were low during 0 to 52 wks (EAIR/100 pt-yrs: 0.7) and 0 to 156 wks (EAIR/100 pt-yrs: 1.0); most SIs occurred in only 1 pt. The rate of SIs occurring in >1 pt with prolonged APR exposure was consistent with that expected for these infections in the general US population. SIs occurring in 2 pts included pneumonia, appendicitis, bronchitis, diverticulitis, sepsis, and urinary tract infection. No SOIs or clinical reactivations of tuberculosis (TB) were reported during 0 to 16 wks or 0 to 156 wks in these studies. Discontinuation due to infections was low (< 1.0%) and comparable between pts receiving PBO (0.3%) and APR (0.4%) during the 0 to 16 wk period; the EAIR/100 pt-yrs of discontinuations due to infections did not increase with increasing exposure to APR (0 to 52 wks: 0.5; 0 to 156 wks: 0.4). CONCLUSIONS: In this pooled analysis, the incidence of SIs was low in pts with psoriasis and PsA receiving APR for 156 wks. No clustering or trends in events, SOIs, or clinical reactivations of TB were observed with prolonged APR treatment in these studies. Location: San Diego, CA; USA Date: 3/3/2017 Source: Medmeme ( ) (Poster)

107 TH ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY (AAD) HEMOGLOBIN A1C AND WEIGHT CHANGES WITH APREMILAST IN PATIENTS WITH PSORIASIS AND PSORIATIC ARTHRITIS: POOLED LABORATORY ANALYSIS OF THE PHASE 3 ESTEEM AND PALACE TRIALS This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Puig, Luis; Chandran, Vinod; Cirulli, Joshua; Greggio, Chiara; Khraishi, Majed; Korman, Neil; Mehta, Nehal N.; Teng, Lichen BACKGROUND: Psoriasis and psoriatic arthritis (PsA) are associated with a high prevalence of obesity and metabolic syndrome. In phase 3 trials, apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, was efficacious in the treatment of psoriasis and PsA and was associated with weight loss in patients (pts) with moderate to severe plaque psoriasis (ESTEEM 1 and 2 [EST]) and active PsA (PALACE 1 3 [PAL]). To explore the potential effect of apremilast on metabolic parameters, we assessed weight change and glycated hemoglobin (A1c) concentrations in pts receiving placebo (PBO) or apremilast 30 mg twice daily (APR) in a pooled analysis of EST and PAL data. METHODS: Mean change in A1c and mean percent weight change at Week 16 were compared between pts with baseline A1c 5.7%, >5.7% to 6.4%, and >6.4% and between pts reporting and not reporting concomitant insulin use. Spearman rank correlations between percent change from baseline in weight and A1c at Week 16 were calculated and a P value of 0.05 was considered significant. RESULTS: A total of 2,242 pts (PBO: N=913; APR: N=1,329) in the pooled EST-PAL population received study medication at baseline. In all, 230 pts had A1c >6.4% at baseline. At Week 16, change in A1c in pts with baseline A1c 5.7% was 0 with PBO and 0.2 with APR. In pts with baseline A1c >5.7% to 6.4%, small changes were observed (PBO: 0.07; APR: 0.12). The greatest changes in A1c were observed in pts with baseline A1c >6.4% (PBO: 0.08; APR: 0.31). At Week 16 in the overall population, mean weight change was 0.11% with PBO and 1.32% with APR. In pts reporting and not reporting concomitant insulin use, mean weight changes were 0.05% and 0.12% with PBO, respectively, and 1.83% and 1.31% with APR, respectively. Weight changes in pts with baseline A1c 5.7%, >5.7% to 6.4%, and >6.4% were 0.11%, 0.12%, and 0.11% with PBO, respectively, and 1.25%, 1.36%, and 1.68% with APR, respectively. Correlations between changes in weight and A1c were generally low, with greater correlation observed in APR pts with higher baseline A1c. Statistically significant correlation was seen in APR pts with baseline A1c >6.4%. CONCLUSION: With APR, decreases in weight and A1c were greater in pts with higher baseline A1c. Pts receiving APR and concomitant insulin experienced weight loss despite the association between insulin use and weight gain. Future studies may be warranted to determine whether reductions in A1c with APR are independent of weight loss. Location: San Diego, CA; USA Date: 2/16/2018

108 ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY (ACR) HELD JOINTLY WITH THE 2017 ANNUAL MEETING OF THE ASSOCIATION OF RHEUMATOLOGY HEALTH PROFESSIONALS (ARHP) LONG-TERM (4-YEAR) EFFICACY AND SAFETY OF APREMILAST MONOTHERAPY IN DMARD- NAIVE SUBJECTS WITH ACTIVE PSORIATIC ARTHRITIS This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. Wells, Alvin F.(1); Edwards, Christopher J.(2); Kivitz, Alan J.(3); Bird, Paul(4); Nguyen, Dianne(5); Paris, Maria(5); Teng, Lichen(5); Aelion, Jacob A.(6) 1) Rheumatology and Immunotherapy Center, Franklin, WI; 2) University Hospital Southampton, Southampton, United Kingdom; 3) Altoona Center for Clinical Research, Duncansville, PA; 4) University Of New South Wales, Sydney, Australia; 5) Celgene Corporation, Summit, NJ; 6) West Tennessee Research Institute, Jackson, TN BACKGROUND/PURPOSE: Apremilast (APR) is an oral phosphodiesterase 4 inhibitor that helps regulate the immune responses that cause joint inflammation and other manifestations of psoriatic arthritis (PsA), including skin disease. The primary findings from the PALACE 4 study (NCT ) demonstrated greater efficacy with APR vs. Placebo in disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD)-naive subjects with active PsA. 1 We describe the long-term efficacy and safety of APR monotherapy in DMARD-naive subjects in PALACE 4 for up to 208 weeks. METHODS: Subjects were randomized (1:1:1) to placebo, APR 30 mg BID (APR30), or APR 20 mg BID (APR20). At Week 16, subjects were eligible for early escape. At Week 24, all subjects remaining on placebo were switched to APR. Double-blind treatment continued to Week 52, with open-label APR treatment for up to 4 additional years; subjects randomized to APR30 or APR20 continued with their assigned dose during open-label treatment. RESULTS: A total of 527 subjects were randomized and received 1 dose of placebo (n=176), APR30 (n=176), or APR20 (n=175). Of the subjects entering the fourth year of treatment, 92.6% (250/270) completed the Week 208 visit. At Week 52, 58.0% (119/205) of subjects receiving APR30 achieved a 20% improvement in modified American College of Rheumatology (ACR20) response. At Week 208, rates of improvement in PsA signs and symptoms and physical function were sustained (Table). Of the subjects still receiving study drug, 68.2%, 43.4%, and 23.1% achieved a modified ACR20, ACR50, and ACR70 response, respectively; 40.5% and 67.6% achieved 75% and 50% reduction from baseline Psoriasis Area and Severity Index (PASI-75 and PASI-50) responses, respectively (Table). During Weeks >156 to 208, the most common adverse events (AEs) among APR30-exposed subjects were upper respiratory tract infection (4.3%) and nasopharyngitis (6.5%); serious AEs occurred in 5.8% of APR30 subjects; serious infection was reported by 1 APR30 subject and no opportunistic infections were reported during Week >156 to 208. In general, no change in the types of AEs and no increase in the incidence and severity of AEs were seen with longer-term exposure. The APR20 safety profile was similar to that of APR30. CONCLUSION: Over 208 weeks, APR monotherapy demonstrated sustained response and improvements in PsA signs and symptoms, including swollen and tender joint counts, enthesitis, dactylitis, physical function, and psoriasis. APR continued to demonstrate an acceptable safety profile and was generally well tolerated.

109 REFERENCE: 1. Wells et al. Arthritis Rheum. 2014;66(10 Suppl): S Abstract 602. This material is copyrighted by the author/publisher. All rights reserved. This information is provided for your personal information/use only and should not be redistributed. DISCLOSURE: A. F. Wells, Celgene Corporation, 2; C. J. Edwards, Celgene Corporation, Pfizer, Roche, Samsung, 2, Celgene Corporation, Pfizer, Roche, Samsung, 5, Abbott, GSK, Pfizer, Roche, 8; A. J. Kivitz, Cytori Therapeutics, 2; P. Bird, Celgene Corporation, 2; D. Nguyen, Celgene Corporation, 3; M. Paris, Celgene Corporation, 3; L. Teng, Celgene Corporation, 3; J. A. Aelion, AbbVie, Ardea Biosciences, AstraZeneca, BMS, Celgene Corporation, Centocor, Eli Lilly, Galapagos, Genenech, GSK, Human Genome Sciences, Janssen, Merck, Mesoblast, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Takeda, UCB, Vertex, 2. To cite this abstract in AMA style: Wells AF, Edwards CJ, Kivitz AJ, Bird P, Nguyen D, Paris M, Teng L, Aelion JA. Long-Term (4-Year) Efficacy and Safety of Apremilast Monotherapy in DMARD-Naive Subjects with Active Psoriatic Arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10). Accessed September 25, KEYWORDS: Psoriatic arthritis Location: San Diego, CA; USA Date: 11/3/2017