ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE SUTENT 12,5 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 12,5 mg di sunitinib. Eccipiente: 80,0 mg di mannitolo Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide. Capsule di gelatina con il cappuccio e il corpo di colore arancione, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta Pfizer sul cappuccio e STN 12,5 mg sul corpo, e contenente granuli di colore giallo-arancione. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche SUTENT è indicato per il trattamento di tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) non operabili e/o metastatici dopo fallimento di un trattamento con imatinib mesilato dovuto a resistenza o intolleranza. SUTENT è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (MRCC) dopo fallimento di una terapia con interferone alfa o interleuchina-2. L efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST e sulla percentuale di risposta obiettiva nei pazienti con MRCC (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento del carcinoma renale o del GIST. La dose raccomanda di SUTENT è una dose da 50 mg per via orale, da assumere giornalmente per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (schema 4/2) in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane. Possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera non deve superare 87,5 mg né deve essere ridotta al di sotto di 37,5 mg. La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare la dose di SUTENT con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. La somministrazione concomitante di SUTENT con gli inibitori potenti del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di SUTENT ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. Deve essere presa in considerazione la scelta di un trattamento concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4. 2

3 Uso pediatrico: La sicurezza e l efficacia di SUTENT in pazienti pediatrici non sono state stabilite. SUTENT non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Uso in pazienti anziani: Circa il 25% dei soggetti arruolati negli studi clinici con SUTENT aveva un età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra soggetti giovani ed anziani. Insufficienza epatica: Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale: Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). SUTENT può essere asssunto con o senza cibo. Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al sunitinib malato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 come la rifampicina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib. La combinazione con gli induttori del CYP3A4 deve pertanto essere evitata. Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare il dosaggio di SUTENT (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 come il ketoconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un trattamento concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4. Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre il dosaggio di SUTENT (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Cute e tessuti L alterazione del colore della cute, che può essere dovuta al colore del principio attivo (giallo), è un evento avverso comune correlato al trattamento che si verifica in circa il 30% dei pazienti. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con SUTENT può verificarsi anche la depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, bolle o rash cutaneo occasionale del palmo delle mani o della pianta dei piedi. In circa il 14% dei pazienti si è verificato dolore/irritazione alla bocca. In circa il 28% dei pazienti è stata segnalata disgeusia (alterazione del gusto). Gli eventi sopra riportati non sono stati cumulativi, sono risultati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l interruzione del trattamento. Eventi gastrointestinali Nausea, diarrea, stomatite, dispepsia e vomito sono stati gli eventi gastrointestinali segnalati con maggiore frequenza. Le cure di supporto per gli eventi avversi gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere farmaci antiemetici o antidiarroici. Emorragia Un emorragia correlata al trattamento del tumore si è verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST. Questi eventi possono verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, possono presentarsi sotto forma di un emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare. 3

4 Un emorragia polmonare fatale si è verificata in 2 pazienti in trattamento con SUTENT nel corso di uno studio clinico condotto in pazienti con tumore polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC). Entrambi i pazienti hanno evidenziato un reperto istologico di cellule squamose. SUTENT non è approvato per l uso in pazienti con NSCLC. La valutazione di routine di questo evento deve includere una conta ematica completa ed un controllo medico. L epistassi è stato il più comune evento avverso emorragico correlato al trattamento ed è stato segnalato in circa la metà dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Nessuno di questi eventi è stato grave. Tratto gastrointestinale Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, si sono verificate raramente in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con SUTENT. Ipertensione L ipertensione correlata al trattamento è stata segnalata in circa il 16% dei pazienti con tumori solidi. Il dosaggio di SUTENT è stato ridotto o temporaneamente ritardato in circa il 2,7% di questa popolazione di pazienti. Nessuno di questi pazienti ha interrotto il trattamento con SUTENT. Una grave ipertensione (>200 mmhg sistolica o 110 mmhg diastolica) si è verificata nel 4,7% di questa popolazione. I pazienti devono essere sottoposti a screening per l ipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione non controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento può riprendere quando l ipertensione è adeguatamente controllata. Ematologia Una riduzione assoluta della conta dei neutrofili di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 13,1% e nello 0,9% dei pazienti. Una riduzione della conta piastrinica di grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 4% e nello 0,5% dei pazienti. Gli eventi suddetti non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l interruzione del trattamento. La conta ematica completa deve essere eseguita all inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con SUTENT. Cardiovascolare Riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) 20% e al di sotto del limite inferiore del normale si sono verificate in circa il 2% dei pazienti con GIST e nel 4% dei pazienti con MRCC trattati con SUTENT e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sembrano essere progressive e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Gli eventi avversi correlati al trattamento e classificati come insufficienza cardiaca, scompenso cardiaco o insufficienza ventricolare sinistra sono stati segnalati nello 0,7% dei pazienti con tumori solidi e nell 1% dei pazienti trattati con placebo. Tutti i pazienti erano affetti dal GIST. Un eventuale correlazione tra l inibizione del recettore per le tirosin chinasi (RTK) e la funzionalità cardiaca non è chiara. I pazienti che hanno riportato eventi cardiaci nei 12 mesi che hanno preceduto la somministrazione di SUTENT, come infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aortocoronarico/periferico, scompenso cardiaco sintomatico (CHF), evento avverso cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con SUTENT. Non è noto se i pazienti con queste condizioni concomitanti possano essere a maggior rischio di sviluppare una disfunzione ventricolare sinistra farmaco-correlata. Si consiglia ai medici di valutare questo rischio rispetto ai benefici potenziali del farmaco. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici dello scompenso cardiaco durante il trattamento con SUTENT. Quando il paziente è in trattamento con SUTENT devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. In pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere presa comunque in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale. In presenza di manifestazioni cliniche di scompenso cardiaco, si raccomanda l interruzione del trattamento con SUTENT. La dose di SUTENT deve essere interrotta e/o ridotta in pazienti senza 4

5 evidenze cliniche di scompenso cardiaco ma con una riduzione della frazione di eiezione tra il 20% e il 50% rispetto al basale. Prolungamento dell intervallo QT Il prolungamento dell intervallo QT è stato studiato in uno studio condotto su 24 pazienti, di età compresa tra anni, con neoplasie in fase avanzata. A concentrazioni corrispondenti a circa il doppio di quelle terapeutiche, è stato osservato che SUTENT prolunga l intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Frederica). Non vi sono stati pazienti con prolungamento dell intervallo QT/QTc maggiore del grado 2 (CTCAE v3.0) e nessun paziente ha presentato aritmia cardiaca. La rilevanza clinica degli effetti osservati non è chiara e dipende dai fattori di rischio del singolo paziente e dal grado di sensibilità. SUTENT deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva di prolungamento dell intervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici o in pazienti con preesistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche. Il trattamento concomitante con inibitori potenti del CYP3A4, che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib, deve essere effettuato con cautela e la dose di SUTENT deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.5). Eventi Tromboembolici Venosi Quattro pazienti (2%) dei due studi MRCC hanno riportato eventi tromboembolici venosi; due pazienti con embolia polmonare (entrambi di grado 4) e due pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) (entrambi di grado 3). In uno di questi casi si è verificata l interruzione del trattamento. Nello studio principale sul GIST sette pazienti (3%) in trattamento con SUTENT e nessuno dei pazienti del gruppo placebo hanno riportato eventi tromboembolici venosi; cinque dei sette casi erano di grado 3 TVP e due di grado 1 o 2. Quattro di questi sette pazienti GIST hanno interrotto il trattamento a seguito del primo riscontro di TVP. Embolia polmonare L embolia polmonare correlata al trattamento è stata segnalata in circa l 1,1% dei pazienti con tumori solidi trattati con SUTENT. Nessuno di questi eventi ha comportato la sospensione del trattamento con SUTENT; tuttavia, in alcuni casi si è verificata una riduzione della dose o un ritardo temporaneo del trattamento. Non si sono verificati altri episodi di embolia polmonare in questi pazienti dopo la ripresa del trattamento. Ipotiroidismo L ipotiroidismo è stato segnalato quale evento avverso in 7 pazienti (4%) nei due studi MRCC. Inoltre, in 4 pazienti (2%) sono stati segnalati aumenti del TSH. Nel complesso, il 7% della popolazione MRCC ha riportato evidenze cliniche o di laboratorio di ipotiroidismo correlato al trattamento. L ipotiroidismo emerso in corso di trattamento è stato osservato in 8 pazienti dello studio GIST (4%) che assumevano SUTENT rispetto ad 1 paziente (1%) del gruppo placebo. I pazienti che presentano sintomi indicativi di ipotiroidismo devono essere sottoposti a monitoraggio di laboratorio della funzionalità tiroidea e devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. Funzionalità pancreatica Nei pazienti con diversi tumori solidi in trattamento con SUTENT sono stati osservati incrementi dell attività della lipasi e dell amilasi sierica. Gli incrementi dell attività della lipasi sierica sono stati transitori e generalmente non associati a segni e sintomi di pancreatite in soggetti con tumori solidi di vario tipo. La pancreatite è stata osservata nello 0,4% dei pazienti con tumori solidi. In presenza di sintomi di pancreatite, i pazienti devono essere sottoposti ad un adeguato follow-up. Convulsioni Negli studi clinici con SUTENT, sono stati osservati casi di convulsioni in soggetti con evidenze radiologiche di metastasi cerebrali. Inoltre, ci sono state rare segnalazioni (<1%) di soggetti con convulsioni ed evidenze radiologiche della sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). In nessuno di questi soggetti l evento ha avuto un esito fatale. I pazienti con convulsioni e segni/sintomi compatibili con RPLS, come ipertensione, cefalea, riduzione dello stato d allerta, alterata funzionalità mentale e perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere controllati con un trattamento medico che includa il controllo dell ipertensione. Si raccomanda la sospensione 5

6 temporanea di SUTENT; successivamente alla risoluzione dell evento, il trattamento può riprendere a discrezione del medico curante. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Farmaci che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib La somministrazione concomitante di sunitinib malato con ketoconazolo, inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un incremento rispettivamente del 49% e del 51% dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di C max e AUC 0-, dopo una singola dose di sunitinib malato in volontari sani. La somministrazione di SUTENT con inibitori potenti della famiglia del CYP3A4 (p.es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) può aumentare le concentrazioni di sunitinib. L associazione con inibitori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un farmaco alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4. Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre il dosaggio di SUTENT ad un minimo di 37,5 mg/die sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2). Farmaci che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib L impiego concomitante di SUTENT e rifampicina, induttore del CYP3A4, ha comportato una riduzione rispettivamente del 23% e del 46% dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di C max e AUC 0-, dopo una singola dose di SUTENT in volontari sani. La somministrazione di SUTENT con induttori potenti della famiglia del CYP3A4 (p.es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum conosciuto anche come Erba di S. Giovanni) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. L associazione con induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciò non è possibile, il dosaggio di SUTENT può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2). Per mantenere le concentrazioni target di sunitinib, deve essere presa in considerazione la scelta di trattamenti concomitanti con un potenziale di induzione enzimatica inferiore. Se ciò non è possibile, possono essere necessari aggiustamenti della dose di SUTENT (vedere paragrafo 4.2). In pazienti trattati con SUTENT sono stati raramente osservati casi di emorragia (vedere paragrafo 4.4). I pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti (per es. warfarin, acenocumarolo) possono essere periodicamente monitorati mediante una conta ematica completa (piastrine), i fattori di coagulazione (PT/INR) ed un esame obiettivo. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza in trattamento con SUTENT. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, incluse malformazioni fetali (vedere paragrafo 5.3). SUTENT non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che non fanno uso di un contraccettivo adeguato, a meno che i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Se il farmaco viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Alle donne in età fertile si deve consigliare di evitare una gravidanza quando sono in trattamento con SUTENT. Sulla base dei dati non-clinici, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con SUTENT (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Sunitinib e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte di ratto. Non è noto se sunitinib o il suo principale metabolita attivo vengano escreti nel latte materno. Poiché i farmaci vengono generalmente escreti nel latte materno e considerate le possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne non devono allattare durante il trattamento con SUTENT. 6

7 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con SUTENT. 4.8 Effetti indesiderati Gli eventi avversi gravi più importanti correlati al trattamento con SUTENT in pazienti con tumori solidi sono stati embolia polmonare (1%), trombocitopenia (1%), emorragia tumorale (0,9%), neutropenia febbrile (0,4%) ed ipertensione (0,4%). Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento (riportati in almeno il 20% dei pazienti) di qualsiasi gravità includono: affaticamento, disturbi gastrointestinali come diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito; alterazione del colore della cute, disgeusia ed anoressia. Nei pazienti con tumori solidi, affaticamento, ipertensione e neutropenia sono stati gli eventi avversi di grado 3 più comunemente correlati al trattamento e l incremento della lipasi è stato l evento avverso di grado 4 più frequentemente correlato al trattamento. Le reazioni avverse correlate al trattamento segnalate in >5% dei pazienti con tumori solidi sono di seguito elencate e suddivise per classificazione sistemica organica, frequenza e grado di gravità. All interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comuni (> 1/10), comuni (> 1/100 a < 1/10), non comuni (> 1/1.000 a < 1//100), rari (> 1/ a 1/1.000), molto rari (< 1/10.000). Reazioni avverse segnalate negli studi GIST Clasificazione sistemica organica Frequenza Reazioni avverse Tutti i gradi 7 Grado 3 Grado 4 Alterazioni del Molto comuni Anemia 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) sangue e sistema Comuni Neutropenia 24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%) linfatico Comuni Trombocitopenia 23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%) Alterazioni del Comuni Ipotiroidismo 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) sistema endocrino Alterazione del metabolismo e della nutrizione Comuni Anoressia 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Alterazioni del Molto comuni Disgeusia 48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) sistema nervoso Molto comuni Cefalea 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Alterazioni del Molto comuni Ipertensione 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%) sistema vascolare Alterazioni dell apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comuni Epistassi 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Alterazioni renali e delle vie urinarie Alterazioni dell apparato gastrointestinale Comuni Cromaturia 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Diarrea 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%) Molto comuni Nausea 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Molto comuni Stomatite 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Molto comuni Vomito 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Molto comuni Dispepsia 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Comuni Glossodinia 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Stipsi 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%)

8 Clasificazione sistemica organica Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Alterazioni dell apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Indagini diagnostiche Frequenza Reazioni avverse Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Molto comuni Dolore addominale* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%) Comuni Dolore del cavo orale 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Flatulenza 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Secchezza della fauci 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Malattia da reflusso gastroesofageo 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Alterazione del 65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) colore della cute Molto comuni Eritrodisestesia 55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%) palmo-plantare Molto comuni Rash*** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Comuni Alterazione del colore dei capelli 22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Secchezza della cute 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Dolore alle estremità 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Comuni Artralgia 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Comuni Mialgia 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Affaticamento / Astenia 135 (52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%) Molto comuni Infiammazione della 30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) mucosa Comuni Edema** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Comuni Riduzione 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) dell emoglobina Comuni Aumento della 14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) cretatinfosfochinasi ematica Comuni Riduzione della 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) frazione d eiezione Comuni Aumento della lipasi 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%) Comuni Riduzione della 13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) conta piastrinica Altri eventi avversi (34,2%) 24 (9,3%) (86,4%) *I seguenti termini sono stati raggruppati: dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore. **I seguenti termini sono stati raggruppati: edema ed edema periferico. ***I seguenti termini sono stati raggruppati: rash, rash eritematoso, rash maculare e rash con desquamazione Reazioni avverse segnalate negli studi MRCC Classificazione sistemica organica Alterazioni del sangue e sistema Frequenza Reazioni avverse Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Molto comuni Neutropenia 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Comuni Anemia 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) linfatico Comuni Tromboctopenia 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%) 8

9 Classificazione sistemica organica Frequenza Reazioni avverse Tutti i gradi 9 Grado 3 Grado 4 Comuni Leucopenia 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) Disturbi oculari Comuni Aumento della 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) lacrimazione Alterazioni del Molto comuni Anoressia 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) metabolismo e della nutrizione Comuni Disidratazione 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) Comuni Riduzione 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) dell appetito Alterazioni del Molto comuni Disgeusia 71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) sistema nervoso Molto comuni Cefalea 25 (14,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Comuni Capogiri 13 (7,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Alterazioni del sistema vascolare Alterazioni dell apparato respiratorio, del torace e del mediastino Alterazioni dell apparato gastrointestinale Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni Parestesia 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Ipertensione 28 (16,6%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) Comuni Epistassi 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Dispnea 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Diarrea 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Nausea 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Molto comuni Stomatite 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Molto comuni Dispepsia 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Molto comuni Vomito 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Molto comuni Stipsi 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Glossodinia 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Dolore 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) addominale* Comuni Flatulenza 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Distensione 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) addominale Comuni Secchezza delle 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) fauci Molto comuni Alterazione del 54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) colore della cute Molto comuni Rash** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Molto comuni Alterazione del 24 (14,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) colore dei capelli Molto comuni Eritrodisestesia 21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) palmo-plantare Comuni Alopecia 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Dermatite 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) esfoliativa Comuni Edema 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) periorbitale Molto comuni Secchezza della 22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) cute Molto comuni Eritema 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 21 (12,4) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Alterazione Molto comuni Dolore alle estremità

10 Classificazione sistemica organica dell apparato muscoloscheletri co e tessuto connettivo Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazion e Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche Indagini diagnostiche Frequenza Reazioni avverse Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Comuni Mialgia 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Molto comuni Affaticamento / Astenia Molto comuni Infiammazione della mucosa 108 (63,%) 19 0 (0,0%) (11,2%) 30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Molto comuni Vescicole 7 (11,1%) 2 (3,2%) 0 (0,0%) Molto comuni Aumento della 17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%) lipasi Comuni Alterazione della frazione di eiezione 16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Comuni Aumento 9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) dell amilasi ematica Comuni Riduzione di peso 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Comuni Riduzione dei 10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%) globuli bianchi Comuni Riduzione della 9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%) conta piastrinica Altri eventi 166 (98,2%) (8,3%) avversi (45,6%) *I seguenti termini sono stati raggruppati: dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore. **I seguenti termini sono stati raggruppati: rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash papulare e rash pruriginoso 4.9 Sovradosaggio Non vi sono esperienze di casi di sovradosaggio con SUTENT. Non c è un antidoto specifico per il sovradosaggio con SUTENT ed il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Se indicato, l eliminazione del farmaco non assorbito può essere effettuata attraverso l emesi o la lavanda gastrica. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Inibitore delle protein-tirosin chinasi, Codice ATC: LO1XE04 Sunitinib malato inibisce molteplici recettori delle protein-tirosin chinasi (RTK) che sono coinvolte nella crescita dei tumori, nell angiogenesi tumorale e nella progressione metastatica del cancro. 10

11 Sunitinib è stato identificato come un inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore della cellula staminale (KIT), del recettore tirosinchinasico FLT3 (Fms-like tyrosine kinase 3), del recettore CSF-1R (colony stimulating factor receptor (CSF-1R)) e del recettore del fattore neutrofico di derivazione gliale (RET). Il principale metabolita evidenzia una potenza sovrapponibile a quella di sunitinib nei test biochimici e cellulari. STUDI CLINICI La sicurezza e l efficacia di SUTENT sono state studiate nel trattamento di pazienti con tumore stromale maligno del tratto gastrointestinale (GIST) resistenti ad imatinib (ovvero, quei pazienti che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib) o intolleranti ad imatinib (ovvero, quelli che avevano evidenziato una significativa tossicità durante il trattamento con imatinib che aveva impedito il proseguimento del trattamento stesso) e nel trattamento di pazienti con carcinoma renale metastatico (MRCC) dopo fallimento di una terapia a base di citochine. L efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST e sulla percentuale di risposta obiettiva nei pazienti con MRCC. Tumori stromali del tratto gastrointestinale Un iniziale studio in aperto con dose crescente è stato condotto in pazienti con GIST dopo fallimento di imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg) a causa di resistenza o intolleranza. Sono stati arruolati 97 pazienti con diversi dosaggi e schemi posologici; 55 pazienti sono stati trattati con 50 mg secondo lo schema posologico raccomandato di 4 settimane con farmaco e due settimane di sospensione del farmaco ( schema 4/2 ). In questo studio, il tempo mediano alla progressione (median Time To Progression TTP) è stato di 34,0 settimane (95% IC = 22,0-46,0 settimane). E stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo con SUTENT in pazienti con GIST che erano intolleranti o che avevano evidenziato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con imatinib (dose mediana massima giornaliera 800 mg). In questo studio, sono stati randomizzati 312 pazienti (2:1) per essere trattati con 50 mg di SUTENT o placebo, per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino a progressione della malattia o a ritiro dallo studio per un altra ragione (207 pazienti hanno ricevuto SUTENT e 105 placebo). L endpoint di efficacia primaria dello studio era il TTP, definito come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore. Il TTP con SUTENT è stato di 28,9 settimane (95% IC = 21,3-34,1 settimane) ed è stato statisticamente superiore al TTP di 5,1 settimane (95% IC= 4,4-10,1 settimane) ottenuto con il placebo. La differenza nella sopravvivenza globale è stata statisticamente a favore di SUTENT [hazard ratio: 0,491 95% (IC 0,290-0,831)]; il rischio di decesso è stato 2 volte superiore nei pazienti del braccio placebo rispetto a quelli del braccio SUTENT. Le percentuali dei decessi sono state del 14% per SUTENT rispetto al 25% per il placebo. Quando è stata effettuata l analisi, la percentuale di sopravvivenza mediana globale non era stata ancora raggiunta in nessuno dei due gruppi di trattamento. Carcinoma renale metastatico (MRCC) refrattario alle citochine Uno studio di fase 2 è stato condotto con SUTENT in pazienti refrattari ad una precedente terapia a base di citochine trattati con interleuchina-2 o interferone-α. Sessantatre pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 50 mg di SUTENT per via orale, una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite da un periodo di 2 settimane di riposo, in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane (schema di trattamento 4/2). L endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di risposta obiettiva (Objective Response Rate (ORR)) secondo i criteri del RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). In questo studio, la percentuale di risposta obiettiva è stata del 36,5% (95% IC 24,7%-49,6%) ed il tempo mediano alla progressione (TTP) è stato di 37,7 settimane (95% IC 24,0-46,4 settimane). Uno studio di conferma in aperto, con braccio singolo, multicentrico per valutare l efficacia e la sicurezza di SUTENT è stato condotto in pazienti con MRCC refrattari ad una precedente terapia a 11

12 base di citochine. Centosei pazienti hanno ricevuto almeno una dose di SUTENT da 50 mg nell ambito dello schema 4/2. L endpoint primario di efficacia di questo studio era la Percentuale di Risposta Obiettiva (ORR). Gli endpoint secondari includevano il TTP, la durata della risposta (DR) e la sopravvivenza globale (OS). In questo studio la ORR è stata del 38% (95% IC 26,8%-47,5%). La DR e la OS mediana non erano ancora state raggiunte. Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come approvazione condizionata. Ciò significa che sono attese ulteriori evidenze su questo medicinale, in particolare per quanto concerne l effetto di SUTENT in termini di sopravvivenza senza progressione per l indicazione MRCC. E in corso uno studio per effettuare questa valutazione. L Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La farmacocinetica di sunitinib e sutinib malato è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi. Assorbimento Dopo somministrazione orale di sunitinib, le concentrazioni massime (C max ) si osservano generalmente dalle 6-12 ore (T max ) successive all assunzione del farmaco. Il cibo non ha effetti sulla biodisponibilità di sunitinib. Distribuzione Il legame di sunitinib e del suo principale metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane nei test in vitro sono state rispettivamente del 95% e 90%, senza un apparante dipendenza dalla concentrazione. Il volume apparente di distribuzione (V/F) di sunitinib è risultato ampio l ed indica la distribuzione nei tessuti. Metabolismo I valori Ki calcolati in vitro per tutte le isoforme del CYP esaminate (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) hanno indicato che è improbabile che sunitinib ed il suo principale metabolita attivo possano inibire in misura clinicamente rilevante il metabolismo dei farmaci che possono essere metabolizzati da questi enzimi. Gli studi in-vitro indicano anche che SUTENT non induce né inibisce i principali enzimi del CYP, incluso il CYP3A4. Biotrasformazione Sunitinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, l enzima del citocromo P450, che produce il suo principale metabolica attivo, a sua volta ulteriormente metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di SUTENT e della rifampicina, induttore potente del CYP3A4, ha determinato una riduzione di circa il 56% e 78% rispettivamente dei valori di C max e AUC 0- di sunitinib dopo una singola dose di SUTENT in volontari sani. La somministrazione di SUTENT con altri induttori della famiglia del CYP3A4 (p.es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Hypericum perforatum, noto anche come Erba di S. Giovanni) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. Eliminazione L escrezione avviene principalmente attraverso le feci (61%) e l eliminazione renale del farmaco e dei suoi metaboliti rappresenta il 16% della dose somministrata. Sunitinib ed il suo principale metabolita attivo sono stati i principali composti farmaco-correlati identificati nel plasma, urine e feci ed hanno rappresentato rispettivamente il 91,5%, 86,4% e 73,8% della radioattività rilevata nei campioni riuniti. Metaboliti di importanza minima sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma generalmente non sono stati rilevati nel plasma. La clearance orale totale (CL/F) è stata di l/h. 12

13 Compromissione della funzionalità degli organi Insufficienza epatica: Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Dagli studi sono stati esclusi i pazienti con ALT o AST > 2,5 x ULN (Limite Superiore della Norma) oppure se a causa di una malattia di base questi valori erano > 5,0 x ULN. Insufficienza renale: Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Dagli studi sono stati esclusi i pazienti con creatinina sierica > 2,0 x ULN. Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno indicato che la clearance apparente di sunitinib (CL/F) non è stata influenzata dalla clearance della creatinina nell ambito del range preso in esame ( ml/min). Farmacocinetica plasmatica: Dopo somministrazione orale in volontari sani, le emivite di eliminazione di sunitinib e del suo principale metabolita attivo desetil sono rispettivamente di circa ore e ore. Nell ambito dei regimi posologici di mg, l area sotto la curva (AUC) e la C max aumentano in modo proporzionale alla dose. Con una somministrazione giornaliera ripetuta, sunitinib si accumula 3-4 volte ed il principale metabolita attivo si accumula 7-10 volte. Le concentrazioni allo steady-state di sunitinib e del suo principale metabolita attivo vengono raggiunte entro giorni. Entro il giorno 14, le concentrazioni plasmatiche combinate di sunitinib e del suo principale metabolita attivo sono 62,9-101 ng/ml e rappresentano le concentrazioni target previste in base ai dati pre-clinici per inibire la fosforilazione recettoriale in vitro e determinano una riduzione della stasi/crescita tumorale in vivo. Il principale metabolita attivo rappresenta il 23-37% dell esposizione totale al farmaco. Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica di sunitinib o del principale metabolita attivo con somministrazioni giornaliere ripetute o con cicli ripetuti ai regimi posologici testati. La farmacocinetica è risultata simile in tutte le popolazioni di pazienti esaminate con tumori solidi e nei volontari sani. Le analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati demografici indicano che non sono necessari aggiustamenti di dosaggio in base al peso o alla scala ECOG. I dati disponibili indicano che le donne possono avere una clearance apparente (CL/F) di sunitinib inferiore di circa il 30% rispetto ai maschi; tuttavia, questa differenza non richiede aggiustamenti posologici. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, hanno evidenziato che gli effetti principali a carico degli organi bersaglio interessano il tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie), le ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia corticale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti), il sistema emolinfopoietico (ipocellularità del midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi), il pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole), le ghiandole salivari (ipertrofia acinare), le articolazioni ossee (ispessimento della piastra di accrescimento), l utero (atrofia) e le ovaie (riduzione dello sviluppo follicolare). Tutti i risultati si sono verificati con livelli di esposizione plasmatica di sunitinib clinicamente rilevanti. Altri effetti osservati nel corso degli studi hanno incluso un prolungamento dell intervallo QTc, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), ipertrofia ipofisaria ed atrofia tubulare testicolare, aumento delle cellule mesangiali nel rene, emorragia del tratto gastroinestinale e della mucosa orale ed ipertrofia delle cellule dell ipofisi anteriore. Si ritiene che le alterazioni dell utero (atrofia dell endometrio) e della piastra di accrescimento osseo (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) siano correlate all azione farmacologica di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono stati reversibili a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane. Genotossicità Il potenziale genotossico di sunitinib è stato valutato in vitro ed in vivo. Sunitinib non ha evidenziato effetti mutageni nei batteri con l uso dell attivazione metabolica fornita dal fegato del ratto. Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti periferici umani in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti periferici umani in 13

14 vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha evidenziato potenziale clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo non è stato valutato per il potenziale di tossicitò genetica. Carcinogenicità Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con sunitinib malato. Tossicità riproduttive e dello sviluppo Negli studi di tossicità della riproduzione non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi o femmine. Tuttavia, gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e scimmie, hanno evidenziato effetti sulla fertilità delle femmine sotto forma di atresia follicolare, degenerazione del corpo luteo, alterazioni endometriali nell utero e riduzione del peso dell utero e delle ovaie a livelli di esposizione sistemica clinicamente rilevanti. Sono stati osservati effetti sulla fertilità del ratto maschio sotto forma di atrofia tubulare nei testicoli, riduzione degli spermatozoi nell epididimo e deplezione colloidale nella prostata e nelle vescicole seminali a livelli di esposizione plasmatica 18 volte più elevati di quelli osservati nella clinica. Nei ratti, la mortalità embrio-fetale si è manifestata con riduzioni significative nel numero dei feti vivi, aumento del numero di riassorbimenti, aumento delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 8 su 28 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica di 5,5 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Nei conigli, riduzioni del peso dell utero gravido e del numero di feti vivi sono state causate dall aumento dei riassorbimenti fetali, delle perdite post-impianto e delle perdite totali della prole in 4 su 6 femmine gravide a livelli di esposizione plasmatica 3 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Il trattamento con sunitinib nei ratti durante l organogenesi ha determinato effetti sullo sviluppo consistenti in un aumento dell incidenza di malformazioni scheletriche fetali, principalmente caratterizzate da ritardata ossificazione delle vertebre toracico/lombari e che si sono verificate a livelli di esposizione plasmatica 6 volte superiori a quelli osservati nella clinica. Nei conigli, gli effetti sullo sviluppo consistevano in un aumento di incidenza di labbro leporino a livelli di esposizione plasmatica all incirca uguali a quelli osservati nella clinica, e di labbro leporino e palatoschisi a livelli di esposizione plasmatica 2,7 volte superiori a quelli osservati nella clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula Mannitolo Croscarmellosa sodica Povidone Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Ossido di ferro rosso (E172) Diossido di titanio (E171) Inchiostro Shellac Propilen glicole Sodio idrossido Povidone Diossido di titanio (E171) 6.2 Incompatibilità 14

15 Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di polipropilene, contenenti 30 capsule. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Regno Unito 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: Rinnovo dell autorizzazione: 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 15

16 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE SUTENT 25 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene sunitinib malato, corrispondente a 25 mg di sunitinib. Eccipiente: 39,663 mg di mannitolo Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide. Capsule di gelatina con il cappuccio di colore carammello ed il corpo arancione, contrassegnate con inchiostro bianco dalla scritta Pfizer sul cappuccio e STN 25 mg sul corpo, e contenente granuli di colore giallo-arancione. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche SUTENT è indicato per il trattamento di tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) non operabili e/o metastatici dopo fallimento di un trattamento con imatinib mesilato dovuto a resistenza o intolleranza. SUTENT è indicato per il trattamento del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (MRCC) dopo fallimento di una terapia con interferone alfa o interleuchina-2. L efficacia si basa sul tempo alla progressione del tumore e l aumento di sopravvivenza in pazienti con GIST e sulla percentuale di risposta obiettiva nei pazienti con MRCC (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento del carcinoma renale o del GIST. La dose raccomanda di SUTENT è una dose da 50 mg per via orale, da assumere giornalmente per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo (schema 4/2) in modo da effettuare un ciclo completo di 6 settimane. Possono essere effettuate modifiche della posologia con incrementi di 12,5 mg in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente. La dose giornaliera non deve superare 87,5 mg né deve essere ridotta al di sotto di 37,5 mg. La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4, come rifampicina, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare la dose di SUTENT con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. La somministrazione concomitante di SUTENT con gli inibitori potenti del CYP3A4, come il ketoconazolo, deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di SUTENT ad un dosaggio minimo di 37,5 mg al giorno, sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità. Deve essere presa in considerazione la scelta di un trattamento concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre o inibire il CYP3A4. 16

17 Uso pediatrico: La sicurezza e l efficacia di SUTENT in pazienti pediatrici non sono state stabilite. SUTENT non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Uso in pazienti anziani: Circa il 25% dei soggetti arruolati negli studi clinici con SUTENT aveva un età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza ed efficacia tra soggetti giovani ed anziani. Insufficienza epatica: Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale: Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). SUTENT può essere asssunto con o senza cibo. Se una dose non viene assunta, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. Il paziente deve assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al sunitinib malato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 come la rifampicina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib. La combinazione con gli induttori del CYP3A4 deve pertanto essere evitata. Se ciò non è possibile, può essere necessario aumentare il dosaggio di SUTENT (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 come il ketoconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un trattamento concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4. Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre il dosaggio di SUTENT (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Cute e tessuti L alterazione del colore della cute, che può essere dovuta al colore del principio attivo (giallo), è un evento avverso comune correlato al trattamento che si verifica in circa il 30% dei pazienti. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con SUTENT può verificarsi anche la depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, bolle o rash cutaneo occasionale del palmo delle mani o della pianta dei piedi. In circa il 14% dei pazienti si è verificato dolore/irritazione alla bocca. In circa il 28% dei pazienti è stata segnalata disgeusia (alterazione del gusto). Gli eventi sopra riportati non sono stati cumulativi, sono risultati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l interruzione del trattamento. Eventi gastrointestinali Nausea, diarrea, stomatite, dispepsia e vomito sono stati gli eventi gastrointestinali segnalati con maggiore frequenza. Le cure di supporto per gli eventi avversi gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere farmaci antiemetici o antidiarroici. Emorragia Un emorragia correlata al trattamento del tumore si è verificata in circa il 2% dei pazienti con GIST. Questi eventi possono verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, possono presentarsi sotto forma di un emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare. 17

18 Un emorragia polmonare fatale si è verificata in 2 pazienti in trattamento con SUTENT nel corso di uno studio clinico condotto in pazienti con tumore polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC). Entrambi i pazienti hanno evidenziato un reperto istologico di cellule squamose. SUTENT non è approvato per l uso in pazienti con NSCLC. La valutazione di routine di questo evento deve includere una conta ematica completa ed un controllo medico. L epistassi è stato il più comune evento avverso emorragico correlato al trattamento ed è stato segnalato in circa la metà dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Nessuno di questi eventi è stato grave. Tratto gastrointestinale Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, incluse perforazioni gastrointestinali, si sono verificate raramente in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con SUTENT. Ipertensione L ipertensione correlata al trattamento è stata segnalata in circa il 16% dei pazienti con tumori solidi. Il dosaggio di SUTENT è stato ridotto o temporaneamente ritardato in circa il 2,7% di questa popolazione di pazienti. Nessuno di questi pazienti ha interrotto il trattamento con SUTENT. Una grave ipertensione (>200 mmhg sistolica o 110 mmhg diastolica) si è verificata nel 4,7% di questa popolazione. I pazienti devono essere sottoposti a screening per l ipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione non controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento può riprendere quando l ipertensione è adeguatamente controllata. Ematologia Una riduzione assoluta della conta dei neutrofili di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 13,1% e nello 0,9% dei pazienti. Una riduzione della conta piastrinica di grado 3 e 4 è stata riportata rispettivamente nel 4% e nello 0,5% dei pazienti. Gli eventi suddetti non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l interruzione del trattamento. La conta ematica completa deve essere eseguita all inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con SUTENT. Cardiovascolare Riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) 20% e al di sotto del limite inferiore del normale si sono verificate in circa il 2% dei pazienti con GIST e nel 4% dei pazienti con MRCC trattati con SUTENT e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Queste riduzioni della LVEF non sembrano essere progressive e spesso sono migliorate con il proseguimento del trattamento. Gli eventi avversi correlati al trattamento e classificati come insufficienza cardiaca, scompenso cardiaco o insufficienza ventricolare sinistra sono stati segnalati nello 0,7% dei pazienti con tumori solidi e nell 1% dei pazienti trattati con placebo. Tutti i pazienti erano affetti dal GIST. Un eventuale correlazione tra l inibizione del recettore per le tirosin chinasi (RTK) e la funzionalità cardiaca non è chiara. I pazienti che hanno riportato eventi cardiaci nei 12 mesi che hanno preceduto la somministrazione di SUTENT, come infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aortocoronarico/periferico, scompenso cardiaco sintomatico (CHF), evento avverso cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con SUTENT. Non è noto se i pazienti con queste condizioni concomitanti possano essere a maggior rischio di sviluppare una disfunzione ventricolare sinistra farmaco-correlata. Si consiglia ai medici di valutare questo rischo rispetto ai benefici potenziali del farmaco. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici dello scompenso cardiaco durante il trattamento con SUTENT. Quando il paziente è in trattamento con SUTENT devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. In pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere presa comunque in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale. In presenza di manifestazioni cliniche di scompenso cardiaco, si raccomanda l interruzione del trattamento con SUTENT. La dose di SUTENT deve essere interrotta e/o ridotta in pazienti senza 18

19 evidenze cliniche di scompenso cardiaco ma con una riduzione della frazione di eiezione tra il 20% e il 50% rispetto al basale. Prolungamento dell intervallo QT Il prolungamento dell intervallo QT è stato studiato in uno studio condotto su 24 pazienti, di età compresa tra anni, con neoplasie in fase avanzata. A concentrazioni corrispondenti a circa il doppio di quelle terapeutiche, è stato osservato che SUTENT prolunga l intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Frederica). Non vi sono stati pazienti con prolungamento dell intervallo QT/QTc maggiore del grado 2 (CTCAE v3.0) e nessun paziente ha presentato aritmia cardiaca. La rilevanza clinica degli effetti osservati non è chiara e dipende dai fattori di rischio del singolo paziente e dal grado di sensibilità. SUTENT deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva di prolungamento dell intervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici o in pazienti con preesistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche. Il trattamento concomitante con inibitori potenti del CYP3A4, che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib, deve essere effettuato con cautela e la dose di SUTENT deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.5). Eventi Tromboembolici Venosi Quattro pazienti (2%) dei due studi MRCC hanno riportato eventi tromboembolici venosi; due pazienti con embolia polmonare (entrambi di grado 4) e due pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) (entrambi di grado 3). In uno di questi casi si è verificata l interruzione del trattamento. Nello studio principale sul GIST sette pazienti (3%) in trattamento con SUTENT e nessuno dei pazienti del gruppo placebo hanno riportato eventi tromboembolici venosi; cinque dei sette casi erano di grado 3 TVP e due di grado 1 o 2. Quattro di questi sette pazienti GIST hanno interrotto il trattamento a seguito del primo riscontro di TVP. Embolia polmonare L embolia polmonare correlata al trattamento è stata segnalata in circa l 1,1% dei pazienti con tumori solidi trattati con SUTENT. Nessuno di questi eventi ha comportato la sospensione del trattamento con SUTENT; tuttavia, in alcuni casi si è verificata una riduzione della dose o un ritardo temporaneo del trattamento. Non si sono verificati altri episodi di embolia polmonare in questi pazienti dopo la ripresa del trattamento. Ipotiroidismo L ipotiroidismo è stato segnalato quale evento avverso in 7 pazienti (4%) nei due studi MRCC. Inoltre, in 4 pazienti (2%) sono stati segnalati aumenti del TSH. Nel complesso, il 7% della popolazione MRCC ha riportato evidenze cliniche o di laboratorio di ipotiroidismo correlato al trattamento. L ipotiroidismo emerso in corso di trattamento è stato osservato in 8 pazienti dello studio GIST (4%) che assumevano SUTENT rispetto ad 1 paziente (1%) del gruppo placebo. I pazienti che presentano sintomi indicativi di ipotiroidismo devono essere sottoposti a monitoraggio di laboratorio della funzionalità tiroidea e devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. Funzionalità pancreatica Nei pazienti con diversi tumori solidi in trattamento con SUTENT sono stati osservati incrementi dell attività della lipasi e dell amilasi sierica. Gli incrementi dell attività della lipasi sierica sono stati transitori e generalmente non associati a segni e sintomi di pancreatite in soggetti con tumori solidi di vario tipo. La pancreatite è stata osservata nello 0,4% dei pazienti con tumori solidi. In presenza di sintomi di pancreatite, i pazienti devono essere sottoposti ad un adeguato follow-up. Convulsioni Negli studi clinici con SUTENT, sono stati osservati casi di convulsioni in soggetti con evidenze radiologiche di metastasi cerebrali. Inoltre, ci sono state rare segnalazioni (<1%) di soggetti con convulsioni ed evidenze radiologiche della sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). In nessuno di questi soggetti l evento ha avuto un esito fatale. I pazienti con convulsioni e segni/sintomi compatibili con RPLS, come ipertensione, cefalea, riduzione dello stato d allerta, alterata funzionalità mentale e perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere controllati con un trattamento medico che includa il controllo dell ipertensione. Si raccomanda la sospensione 19

20 temporanea di SUTENT; successivamente alla risoluzione dell evento, il trattamento può riprendere a discrezione del medico curante. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Farmaci che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib La somministrazione concomitante di sunitinib malato con ketoconazolo, inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un incremento rispettivamente del 49% e del 51% dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di C max e AUC 0-, dopo una singola dose di sunitinib malato in volontari sani. La somministrazione di SUTENT con inibitori potenti della famiglia del CYP3A4 (p.es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) può aumentare le concentrazioni di sunitinib. L associazione con inibitori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un farmaco alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4. Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre il dosaggio di SUTENT ad un minimo di 37,5 mg/die sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2). Farmaci che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib L impiego concomitante di SUTENT e rifampicina, induttore del CYP3A4, ha comportato una riduzione rispettivamente del 23% e del 46% dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di C max e AUC 0-, dopo una singola dose di SUTENT in volontari sani. La somministrazione di SUTENT con induttori potenti della famiglia del CYP3A4 (p.es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum conosciuto anche come Erba di S. Giovanni) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. L associazione con induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciò non è possibile, il dosaggio di SUTENT può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2). Per mantenere le concentrazioni target di sunitinib, deve essere presa in considerazione la scelta di trattamenti concomitanti con un potenziale di induzione enzimatica inferiore. Se ciò non è possibile, possono essere necessari aggiustamenti della dose di SUTENT (vedere paragrafo 4.2). In pazienti trattati con SUTENT sono stati raramente osservati casi di emorragia (vedere paragrafo 4.4). I pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti (per es. warfarin, acenocumarolo) possono essere periodicamente monitorati mediante una conta ematica completa (piastrine), i fattori di coagulazione (PT/INR) ed un esame obiettivo. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza in trattamento con SUTENT. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, incluse malformazioni fetali (vedere paragrafo 5.3). SUTENT non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che non fanno uso di un contraccettivo adeguato, a meno che i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Se il farmaco viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Alle donne in età fertile si deve consigliare di evitare una gravidanza quando sono in trattamento con SUTENT. Sulla base dei dati non-clinici, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con SUTENT (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Sunitinib e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte di ratto. Non è noto se sunitinib o il suo principale metabolita attivo vengano escreti nel latte materno. Poiché i farmaci vengono generalmente escreti nel latte materno e considerate le possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne non devono allattare durante il trattamento con SUTENT. 20