EFFETTI PATOLOGICI DELL ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI

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1 EFFETTI PATOLOGICI DELL ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI Andrea Borghini, Maria Grazia Andreassi CNR, Istituto di Fisiologia Clinica, Pisa Introduzione Le radiazioni ionizzanti nella medicina contemporanea rappresentano uno strumento di indiscusso beneficio clinico, ma possono determinare un rischio di effetti nocivi. In realtà, gli effetti dannosi delle radiazioni ionizzanti si evidenziarono rapidamente dopo la loro scoperta. Nel 1902, sei anni dopo le scoperte dei raggi X e della radioattività, venne infatti descritto il primo caso di un carcinoma sul dorso della mano di un operaio di una fabbrica di produzione di tubi a raggi X (1). Successivamente, negli anni 20 e 30, seguirono ulteriori evidenze di possibili effetti patologici dopo esposizione a radiazioni, in particolare in categorie di lavoratori come radiologi, minatori esposti a livelli di radioattività elevati per via della produzione di polveri sottili o gas radon e operai professionalmente esposti a materiali contenenti radionuclidi (2). A cominciare dagli anni 50 sono iniziati i primi studi epidemiologici per valutare le conseguenze cliniche a lungo termine dell esposizione a dosi moderate e basse di radiazioni ionizzanti, soprattutto sugli esposti alle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki e sui gruppi di radiologi e pazienti esposti per motivi terapeutici e diagnostici. I risultati di tali studi hanno orientato la IARC (l Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro) ad attribuire alle radiazioni ionizzanti la collocazione tra gli agenti cancerogeni di classe 1. L esposizione dell uomo a radiazioni ionizzanti proviene sia da fonti naturali che artificiali. Le fonti naturali in - cludono i raggi cosmici e il gas radon. Le sorgenti artificiali comprendono l esposizione medica, le esposizioni professionali e le situazioni incidentali (come i casi delle centrali nucleari di Chernobyl in Ucraina nel 1986 e di Fukushima Daiichi in Giappone nel 2011). L esposi - zione medica costituisce il 98% dell esposizione proveniente da sorgenti artificiali nei Paesi occidentali ad alta assistenza sanitaria (3,4). Nell ultimo decennio si è registrato un aumento esponenziale del numero di esami radiologici e della dose pro-capite annuale a cui viene esposta la popolazione a causa degli esami radiologici (3,4). Allo stesso tempo, è cresciuta la preoccupazione circa i rischi clinici a lungo termine dell esposizione medica a radiazioni ionizzanti. Principali unità dosimetriche L entità del rischio di esposizione a radiazioni ionizzanti dipende dalla dose assorbita, nel senso che ad una più alta quantità di radiazioni sono associati rischi più elevati. La dose assorbita si definisce come la quantità di energia assorbita per unità di massa dal tessuto. L unità di misura della dose assorbita è il Gray (Gy), espressa come J/kg. Gli effetti biologici delle radiazioni ionizzanti dipendono non solo dalla quantità di dose assorbita, ma anche dal tipo e dall energia della radiazione. A pari- Indirizzo per la corrispondenza: Maria Grazia Andreassi CNR Istituto di Fisiologia Clinica Via Moruzzi 1, Pisa. Tel ; Fax ; mariagrazia.andreassi@ifc.cnr.it 13

2 tà di dose assorbita, in un medesimo tessuto biologico possono manifestarsi effetti diversi, a seconda dei diversi tipi di radiazione incidente. Le radiazioni elettromagnetiche, come i raggi X e i raggi gamma, causano relativamente meno danni in quanto diffondono i loro effetti deleteri lungo un percorso più lungo muovendosi più velocemente. Al contrario le particelle alfa più pesanti si muovono lentamente e trasferiscono più energia alle molecole incontrate sul loro cammino. Per tale motivo si è quindi resa necessaria l introduzione di una grandezza, la dose equivalente, che meglio esprima la probabilità di manifestazione degli effetti biologici, tenendo conto della diversità degli effetti indotti a parità di dose assorbita a seconda della qualità delle radiazioni incidenti (5). La dose equivalente è definita come prodotto della dose assorbita per una costante, il fattore di ponderazione (W R ) dipendente dal tipo di radiazione ionizzante. L unità di misura della dose equivalente è il Sievert (Sv). Nel caso di raggi X, gamma o beta, 1 Gy di dose assorbita equivale ad 1 Sv di dose equivalente (5). Il fattore di ponderazione vale quindi 1 per i raggi X o gamma, da 2 a 10,5 (a seconda dell energia) per i neutroni e 20 per le particelle alfa. Pertanto, l energia assorbita dopo irradiazione da particelle alfa è stimata causare un danno ai tessuti biologici 20 volte maggiore rispetto ai raggi X o gamma. Gli organi ed i tessuti hanno anche una diversa sensibilità all irraggiamento e conseguentemente il danno biologico può essere ben diverso a seconda del tipo di tessuto irradiato. L impatto complessivo sull organismo viene stimato nella dose efficace, misurata in Sv, prendendo in considerazione la radiosensibilità dei diversi organi irradiati, mediante il fattore di radiosensibilità (W T ) del tessuto (Tab. I) (5). Nella Figura 1 è illustrata la relazione tra dose assorbita, dose equivalente e dose efficace. La dose efficace può essere utile nel confronto tra le dosi risultanti da procedure radiologiche diverse tra loro. Organi TABELLA I Fattore di ponderazione per la radiosensibilità dei diversi tessuti Fattore di radiosensibilità tissutale, W T Gonadi 0,08 Midollo osseo 0,12 Colon 0,12 Polmoni 0,12 Stomaco 0,12 Seno 0,12 Vescica 0,04 Fegato 0,04 Esofago 0,04 Tiroide 0,04 Pelle 0,01 Osso 0,01 Ghiandole salivari 0,01 Cervello 0,01 Tessuti rimanenti* 0,12 Totale 1,00 *Tessuti rimanenti: ghiandole surrenali, regione extratoracica, cistifellea, cuore, reni, linfonodi, muscolo, mucosa orale, pancreas, prostata ( ), intestino tenue, milza, timo, utero/cervice ( ), Effetti biologici delle radiazioni ionizzanti A livello cellulare, la radiazione ionizzante interagisce direttamente o indirettamente con il bersaglio molecolare in tempi estremamente ridotti (10-18 s). Nel caso dell interazione diretta, l assorbimento di energia avviene direttamente negli atomi della biomolecola di interesse, ad esempio il DNA. L azione diretta può provocare rottura dei legami chimici e l induzione di alterazioni all interno delle molecole. La maggior parte del danno biologico avviene per interazione indiretta ed è prodotto dai radicali liberi dovuti alla ionizzazione delle molecole d acqua, che costituiscono circa l 80% delle cellule e dei tessuti del corpo umano. Il DNA rappresenta il bersaglio principale delle radiazioni ionizzanti (6,7). In pochi minuti, le cellule hanno la possibilità di limitare i danni da radiazioni grazie all intervento di meccanismi di riparazione, che includono sia i sistemi di detossificazione dei radicali liberi sia i sistemi enzimatici coinvolti nella riparazione del DNA (Fig. 2). Le rotture del DNA, quando non riparate correttamente, danno luogo a morte cellulare (apoptosi) e/o all induzione di mutazioni geniche ed aberrazioni cromosomiche. 14

3 EFFETTI PATOLOGICI DELL ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI A Dose assorbita (Gy) Energia depositata nel tessuto Fattore di ponderazione delle radiazioni, w R Dose equivalente (Sv) Dose assorbita ponderata per tipo e qualità di radiazione Fattore di radiosensibilità tessuto-specifico, w T Dose efficace (Sv) Dose equivalente ponderata per la radiosensibilità del tessuto B Angioplastica renale Valvuloplastica aortica Angioplastica coronarica Tac total body Angiografia coronarica Tac testa Radiografia dell addome Mammografia Radiografia del torace Dose efficace, msv Figura 1. A: le grandezze dosimetriche: dose assorbita, dose equivalente e dose efficace. B: livelli tipici di dose efficace in alcuni esami radiologici. Figura 2. Gli stadi temporali del danno biologico da radiazioni ionizzanti. L interazione fisica dura pochi millisecondi; gli effetti biologici si possono manifestare dopo anni nel singolo individuo e nella prole. 15

4 L eliminazione apoptotica di cellule danneggiate dalla radiazione può essere intesa come un ulteriore sistema di protezione, poiché la morte cellulare programmata riduce la frequenza di cellule vitali con mutazioni. Una massiva morte cellulare (necrosi, apoptosi) avviene dopo esposizioni ad alte dosi ed è probabile che il serbatoio di cellule progenitrici non sia grado di rinnovare il tessuto colpito. A livello di organismo, gli effetti clinici delle radiazioni ionizzanti possono essere di tipo deterministico o stocastico. Gli effetti deterministici insorgono rapidamente dopo l esposizione ad una dose elevata e sono derivanti dalla morte cellulare massiccia con progressivo danneggiamento di tessuti. Generalmente richiedono il superamento di una dose soglia, al di sotto della quale l effetto non si manifesta e strettamente connessa alla sensibilità dell organo o dei tessuti irradiati. L esposizione del corpo a dosi elevate (~1,5 Sv) di raggi X o raggi gamma risulta essere letale in alcune settimane a causa di danni a livello cerebrale, del tratto gastrointestinale e del midollo osseo. La misura della dose (LD 50 ) necessaria per uccidere il 50% della popolazione esposta entro 60 giorni dall irraggiamento del corpo intero è di circa 4 Sv (Tab. II). Gli effetti stocastici o probabilistici sono caratterizzati da un tempo di latenza in genere lungo e derivano da eventi mutazionali del DNA, che possono aumentare in modo significativo la probabilità di sviluppare cancro radioindotto e/o effetti ereditari, trasmessi alla discendenza di individui esposti (Fig. 2). I bambini risultano essere più sensibili al danno da radiazione rispetto agli adulti, perché hanno cellule in rapida divisione e hanno una maggiore aspettativa di vita al momento dell esposizione (8). La maggior parte delle conoscenze sugli effetti delle radiazioni ionizzanti derivano dagli studi sui sopravvissuti alle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki, sui pazienti sottoposti a diagnosi o trattamento con radiazioni, sui liquidatori di Chernobyl e dagli studi di esposizione occupazionale e residenziale. I risultati sull insieme degli studi epidemiologici indicano rischi statisticamente significativi per il cancro per dosi di esposizione di msv (9,10). Negli ultimi anni, le osservazioni epidemiologiche pubblicate riportano anche un rischio significativo di eventi cardiaci e cerebrovascolari (infarto del miocardio ed ictus) a seguito di esposizione a dosi moderate e basse di radiazioni ionizzanti (11-13). Tuttavia, poiché gli effetti clinici associati ad esposizioni a basse dosi di radiazioni ionizzanti appaiono clinicamente del tutto simili ai casi spontaneamente osservabili tra la popolazione, la loro incidenza è valutabile unicamente attraverso studi epidemiologici condotti su ampie coorti di individui esposti (9). Inoltre, l interpretazione di molti studi epidemiologici rimane comunque limitata dalla eterogeneità delle popolazioni e dalla mancanza di informazioni sugli eventuali fattori confondenti (9,10). TABELLA II Effetti acuti da esposizione ad alte dosi di radiazioni ionizzanti. La LD 50/60 rappresenta la dose necessaria per uccidere il 50% della popolazione esposta entro 60 giorni dall irraggiamento del corpo intero Dosi al corpo intero (Sv) Sintomi Tempo di sopravvivenza <0,5 Effetti stocastici Danni a lungo termine 0,5-3 Danno del midollo osseo con Danni a lungo termine e/o morte transiente riduzione nel numero delle cellule del sangue 3,5 Danno del midollo osseo LD 50/60 (minimo supporto medico) 5 Danno del midollo osseo LD 50/60 (con trattamento medico) 8-20 Danno intestinale Due settimane 20 Danno al sistema cardiovascolare Ore o pochi giorni e nervoso 16

5 EFFETTI PATOLOGICI DELL ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI Effetti clinici da esposizione a radiazioni mediche Le dosi di esposizione per procedure mediche ionizzanti sono generalmente <100 msv (Fig. 1). Si deve però considerare che in molti pazienti cardiologici la dose radiologica media cumulativa raggiunge valori anche di msv (14), superiori all esposizione media (40 msv) delle popolazioni di Hiroshima e Nagasaki che si trovavano a 3-10 km dal punto di impatto della bomba (15). I dati recenti relativi a due studi di coorte australiane e britanniche, rispettivamente di (16) e (17) soggetti, hanno chiaramente dimostrato un associazione significativa tra l esposizione a TAC pediatrica e l inci - denza di leucemia e tumore cerebrale negli anni successivi. L organo o tessuto esposto determina la localizzazione del tumore e vi è un effetto dose-risposta tra dose somministrata e rischio aggiuntivo di cancro (16). Anche l esposizione radiologica da imaging cardiaco aumenta il rischio di cancro (18). Sono questi i risultati di uno studio su oltre pazienti sottoposti ad almeno una procedura di imaging cardiaco o terapeutico con radiazioni ionizzanti a basse dosi nel primo anno dopo un infarto miocardico acuto (18). Durante il follow-up di 5 anni sono stati diagnosticati un totale di casi di cancro ai pazienti e il rischio di sviluppare il cancro aumentava del 3% per ogni 10 msv di dose ricevuta (18). Dosi elevate per il paziente implicano anche un esposi - zione professionale non trascurabile per il cardiologo interventista che necessita di operare in prossimità del paziente e della sorgente di radiazione (19-21). Gli operatori sono, infatti, posizionati nelle immediate vicinanze del fascio radiante che attraversa il paziente e i tempi di esposizione delle procedure sono generalmente lunghi, soprattutto nel caso di interventi particolarmente laboriosi e complessi (19-21). Le dosi cumulative dopo 30 anni di vita lavorativa si collocano nel range di msv, sulla base di misure dirette con dosimetri a termoluminescenza indossati sotto il camice protettivo di piombo (19-21). Inoltre, nelle procedure le dosi ricevute sono maggiori nel lato sinistro (20-22), in quanto il cardiologo interventista usualmente opera dal lato destro del paziente e la radiazione diffusa deriva prevalentemente dal tubo radiogeno alla sua sinistra. Di particolare importanza è quindi la segnalazione recente di un numero allarmante di tumori cerebrali a lateralizzazione sinistra nei cardiologi interventisti (22,23). Chiaramente, la natura aneddotica di questi risultati non consente di stabilire un nesso causale tra l esposi zione occupazionale e lo sviluppo di cancro, limitando sostanzialmente conclusioni definitive (22,23). I nostri recenti studi biologici hanno comunque documentato che l esposizione professionale in cardiologia interventistica comporta danni cellulari, come l incre - mento di indici apoptotici e delle aberrazioni cromosomiche, importanti biomarcatori surrogati di rischio di cancro ed endpoint intermedi di carcinogenesi (24,25). Ulteriori dati sugli effetti clinici dell esposizione cronica a basse dosi in sala di cateterismo saranno presto disponibili grazie al progetto Healthy Cath Lab (26), finalizzato a migliorare la cultura della sicurezza nel laboratorio di emodinamica e la conoscenza dei potenziali effetti clinici sugli operatori professionalmente radioesposti. Una migliore conoscenza dei rischi clinici e dei meccanismi molecolari che sono alla base dei fenomeni coinvolti nella risposta alle basse dosi di radiazione consentirà di definire programmi di prevenzione e sorveglianza clinica a livello individuale. 17

6 Bibliografia 1. Frieben, A. Demonstration eines Cancroids des rechten Handrückens das sich nach langdauernder Einwinkung von Röntgenstrahlen entwikkelt hat. Fortschr Roent-genstr 1902;6: Ellinger F. Medical Radiation Biology 150n. Springfield, IL: Charles C Thomas Publisher, Mettler FA, Thomadsen BR, Bhargavan M, et al. Medical radiation exposure in the U.S. in 2006: preliminary results. Health Phys 2008;2: Fazel R, Krumholz HM, Wang Y, et al. Exposure to low-dose ionizing radiation from medical imaging procedures. N Engl J Med 2009;361: ICRP. The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP Publication 103. Ann ICRP 2007;37(2-4). 6. UNSCEAR. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Vol. II. United Nations, New York, UNSCEAR Report to the General Assembly with Scientific Annexes. 7. BEIR. Committee to Assess Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation; Nuclear and Radiation Studies Board, Division on Earth and Life Studies, National Research Council of the National Academies. Health Risks From Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII Phase 2. Washington, DC: The National Academies Press, Andreassi MG, Picano E. Reduction of radiation to children: our responsibility to change. Circulation 2014;130: Brenner DJ, Doll R, Goodhead DT, et al. Cancer risks attributable to low doses of ionising radiation: assessing what we really know. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100: Mullenders L, Atkinson M, Paretzke H, Sabatier L, Bouffler S. Assessing cancer risks of low-dose radiation. Nat Rev Cancer 2009;9: Little MP, Azizova TV, Bazyka D, et al. Systematic review and meta-analysis of circulatory disease from exposure to low-level ionizingradiation and estimates of potential population mortality risks. Environ Health Perspect 2012;120: Borghni A, Gianicolo EA, Picano E, Andreassi MG. Ionizing radiation and atherosclerosis: current knowledge and future challenges. Atherosclerosis 2013;230: Picano E, Vano E, Domenici L, Bottai M, Thierry-Chef I. Cancer and non-cancer brain and eye effects of chronic low-dose ionizing radiation exposure. BMC Cancer 2012;27:12: Bedetti G, Botto N, Andreassi, Traino C, Vano E, Picano E. Cumulative patient effective dose in cardiology. Br J Radiol 2008;82: Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography-an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med 2007;357: Pearce MS, Salotti JA, Little MP, et al. Radiation exposure from CT scans in childhood and subsequent risk of leukaemia and brain tumours: a retrospective cohort study. Lancet 2012;380: Mathews JD, Forsythe AV, Brady Z, et al. Cancer risk in 680,000 people exposed to computed tomography scans in childhood or adolescence: data linkage study of 11 million Australians. BMJ 2013;346: f Eisenberg MJ, Afilalo J, Lawler PR, Abrahamowicz M, Richard H, Pilote L. Cancer risk related to low-dose ionizing radiation from cardiac imaging in patients after acute myocardial infarction. CMAJ 2011;183: Picano E, Vano E. Radiation exposure as an occupational hazard. EuroIntervention 2012;8: Vañó E, González L, Guibelalde E, Fernández JM, Ten JI. Radiation exposure to medical staff in interventional and cardiac radiology. Br J Radiol 1998;71: Klein LW, Miller DL, Balter S, et al. Occupational Hazards in the Interventional Laboratory Occupational Health Hazards in the Interventional Laboratory: Time for a Safer Environment. J Vasc Interv Radiol 2009;20: Roguin A, Goldstein J, Bar O. Brain tumors among Interventional Cardiologists- a call for alarm? EuroIntervention 2012;7: Roguin A, Goldstein J, Bar O, Goldstein JA. Brain and neck tumors among physicians performing interventional procedures. Am J Cardiol 2013;111: Russo GL, Tedesco I, Russo M, Cioppa A, Andreassi MG, Picano E. Cellular adaptive response to chronic radiation exposure in interventional cardiologists. Eur Heart J 2012;33: Andreassi MG, Cioppa A, Botto N, et al. Somatic DNA damage in interventional cardiologists: a case-control study. FASEB J 2005;19: Picano E, Andreassi MG, Piccaluga E, Cremonesi A, Guagliumi G. Occupational Risks of Chronic Low Dose Radiation Exposure in Cardiac Catheterisation Laboratory: The Italian Healthy Cath Lab Study. EMJ Int Cardiol 2013;1: