Parkinson e decadimento cognitivo. Sabina Pappatà

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1 Pesaro settembre 2012 Parkinson e decadimento cognitivo Sabina Pappatà sabina.pappata@ibb.cnr.it Istituto di Biostrutture e Bioimmagino CNR Università degli Studi di Napoli Federico II

2 Decadimento cognitivo nella malattia di Parkinson Disturbi cognitivi lievi sono presenti nei PD non dementi dalle fase precoci della malattia e coinvolgono le funzioni esecutive, maggiormente, ma anche visuospaziali e mnesiche. Il concetto di MCI è stato recentemente esteso al PD e potrebbe rappresentare, come per la AD, la fase prodromica del PDD. Elevato rischio di demenza nel PD (6 volte superiore rispetto a soggetti normali di età e sesso comparabile, Aarsland D et al, Neurology 2001). I meccanismi fisiopatologici alla base dei disturbi cognitivi nel PD e della progressione verso la demenza sono eterogenei, complessi e non completamente elucidati

3 Neuroimaging funzionale e molecolare dei disturbi cognitivi nella malattia di Parkinson: contributo migliore comprensione della fisiopatologia dei disturbi cognitivi nel PD dalle fasi più precoci allo sviluppo della demenza ruolo potenziale nell identificazione precoce di pazienti a rischio di demenza migliore inquadramento clinico, terapeutico e prognostico

4 Neuroimaging funzionale e molecolare nel PD: targets PET-FDG: caratterizzazione delle alterazioni dei network cortico-sottocorticali nei PD associati ai disturbi cognitivi (MCI e demenza) Sistemi di neurotrasmissione: caratterizzazione delle alterazioni dei sistemi di neurotrasmissione nel PD e PDD e correlati neuropsicologici Alterazioni neuropatologiche: beta-amiolide e corpi di Lewy

5 Metabolismo cerebrale del glucosio: neuroanatomia delle alterazioni delle funzioni cognitve nel PD e PDD

6 PET-FDG nel PD PD lieve non avanzato: assenza di alterazioni strutturali alla MRI, aumento del 15% del metabolismo nel putamen verosimile iperattivazione funzionale secondaria alla denervazione dopaminergica con up-regulation dei recettori D2 Phelps, PNAS 2001

7 PET-FDG nel PDD 18FDG IBB-CNR PDD J. C. Klein et al, Neurology 2010

8 PET-18FDG: Spatial covariance analysis and identification of network abnormalities associated with PD Pattern motorio PDRP Pattern cognitivo PDCP PDRP: Parkinson s disease-related spatial covariance pattern relative metabolic increases: putamen, globus pallidus (GP), thalamus, pons, and cerebellum relative dicrease: premotor, posterior parietal cx proposto come biomarker diagnostico PDCP: Parkinson s disease-related cgnitive pattern Decrease: dorsolateral prefrontal cx (DLPFC), rostral supplementary motor area (presma), medial/superior parietal cx Increase: cerebellum and dentate nucleus (DN) Thomas Eckert, Chengke Tang, David Eidelberg, Lancet Neurol 2007; 6:

9 Parkinson's disease-related cognitive pattern: validation and correlates Effetto terapia dopaminergica: si Effetto terapia dopaminergica: no Eidelberg D, Trends Neurosci October ; 32(10):

10 Parkinson's disease-related cognitive pattern: validation and correlates PD: age: 58.6 ± 9.5 y; disease duration;11 ± 4.6, UPDRS off : 28.3 ± 2, treated Trail Making Test B and Wisconsin Card Sorting Test <2SD controls Huang C et al, Neuroimage 2007

11 Riduzione metabolica e perfusionale corticale posteriore in PD non dementi con lievi deficit cognitivi PD (9): 64.4 ± 8.3 y; Disease duration: 7.4 ± 5.3 H&Y: 2.8 ± 1 all treated with anti-park drugs MMSE: 27.9 ± 2.2 impaired verbal memory and executive functions PD (28): Age: 67.3 ± 7.3) Disease duration: 8.6 ± 4.6 UPDRS III: 35.2 ± 12.9 MMSE: 28.1 ± 2.1 all treated with anti-park drugs RCPM: 24.4 ± 5.2 (reduced vs controls p<0.05) rcmrglu PD<CONTROLS Hu MTM et al, Brain 2000: 123: SPECT/123I-IMP rcbf PD<CONTROLS Abe Y et al, J NN P 2003;74:

12 CMRGlu (mg/min/100ml) PET-FDG: Riduzione metabolica corticale posteriore in PD non dementi PVC PET rcmrglu values in PD vs Controls ** * * NV PD * * caud lent Thal ant temp mid temp post temp ant par post par DLPF orbitofr motor frontal Med Occ Lat Occ Cereb ant cing post cing global Correlazioni non significative tra rcmrglu e tests neruopsicologici Hu MTM, Brain 2000

13 Mild Cognitive Impairment (MCI) in PD Il concetto di MCI è stato esteso al PD nel tentativo di identificare una popolazione a rischio di demenza I criteri diagnostici di MCI nel PD sono difficili ed eterogenei e manca il consenso sulla loro definizione Nonostante queste difficoltà ed i limiti che ne derivano, gli studi recenti PET/FDG e SPECT/CBF hanno permesso di identificare pattern di alterazioni associato e non ad MCI nel corso del PD. In genere i domini cognitivi considerati sono esecutivo/attenzione, visuospaziale, memoria, linguaggio ed i criteri quelli di Petersen (1.5 SD <NV), unico dominio e multiplo dominio Recentemente sono state pubblicate le nuove guidelines dalla Movement disorder society (Litvan I et al, Movement Disorders, Vol. 27, No. 3, 2012) nel tentativo di omogeneizzare i criteri di definizione di MCI vista l importanza dello studio di questa popolazione

14 PET-FDG nei PD con Mild Cognitive Impairment (MCI) SPM analisi: 33 PD-MCI (18 multiple domain, 15 single domain), 18 PD non MCI, 15 agematched controls Durata malattia: 9 ± 3.1 anni Trattati farmcologicamente MCI riduzione parietale e frontale (SPM), aumento cervelletto Aumento espressione pattern cognitivo PDCP in funzione dell aumento dei deficit cognitivi Houang C et al, Neurology 2008 Eidelberg D, Trends Neurosci. 2009

15 SPECT-CBF in PD (MCI) PD-MCI<Controls 15 PD-MCI with episodic memory objective memory impairment Age: 71.3 ± 6.1 Disease duration: 7.6 ± 4.4 y UPDRS III: 22.9 ± 7.3 Age, depression, and UPDRS-III scores confounding variables Posterior parieto-occipital CBF reduction Nobili F et al, Movement DisordersVol. 24, No. 3, 2009, pp

16 PET-FDG in PD-MCI, PDnonMCI e PDD PDD Vs NV PD- MCI Vs NV Normalizzazi one: ponte PDD (n=19), PD-MCI (n=28, MD), PD-nonMCI (n=21), controls (20). Disease duration: ± 6, MCI: score 1.5 standard deviations < NC in at least two tests, either within a single cognitive domain or across different cognitive domains Garcia-garcia D et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012, DOI /s

17 PET-FDG in PD-MCI, PDnonMCI e PDD: correlazioni dementia in PD is associated with a worsening of executive dysfunction along with an impairment of visuospatial and memory function Garcia-garcia D et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012 DOI /s

18 J Nucl Med 2011; 52: Normalizzazi one: ponte FUP: 3.9 ± 1.2 y (range, y) PDD at FUP: low performance in delayed visual reproduction learning at FUP and hypometabolism at PET-BL in BA18 e PC Non PDD at FUP: hypometabolism at PET-BL in BA17

19 J Nucl Med 2011; 52: BL MCI Progression of metabolic alterations in a PDD converter at FUP (5 years) MCI PDD

20 PET-FDG nel PD con Mild Cognitive Impairment (MCI) pazienti studiati in fasi relativamente avanzate della malattia e in terapia con farmaci anti-parkinsoniani (entrambi possono indurre modificazioni del metabolismo del glucosio) Open questions come è il metabolismo del glucosio nelle fasi precoci in pazienti non trattati farmacologicamente (PD de NOVO)? Il metabolismo del glucosio è ridotto nei pazienti PD de NOVO con MCI?

21 PET-18FDG in de NOVO parkinsonism with and without MCI Pazienti: 24 PD, 12 PD-MCI), and 12 PD-nMCI, simile età e deficit motorio Criteri di inclusione: sindrome parkinsoniana, durata < 2 anni, mai trattati con terapia pro-dopaminergica, antidepressiva, anticolinergica, non dementi, assenza lesioni CT/MRI FUP clinico un anno: tutti PD Criteri MCI: 3 domini cognitivi (attenzione/esecutive, memoria e visuospaziale), per ogni dominio cognitivo un valore medio di almeno due test, almeno un dominio cognitivo con Z score minore di 1.5 SD di un gruppo di soggetti normali (Aarsland D et al, Neurology 2010)

22 Pappatà S et al, Neurology Oct 4;77(14):

23 PET-FDG: immagini medie FDG uptake NV PD-nonMCI PD-MCI IBB-CNR Pappatà et al

24 PET-FDG: problemi della normalizzazione Subcortical hypermetabolism in PD could be explained as an artifact of biased global mean (GM) normalization, and that low-magnitude, extensive cortical hypometabolism is best detected by alternative data-driven normalization methods (Borghammer P et al, Neuroimage 2009, Brain Struct Funct 2010) PD-MCI < controls Different global normalization method: WM (two small ROIs in the centrum semi-ovale) IBB-CNR SPM: Normalization for globals, age as nuisance

25 PD-MCI < Controls R L MCI in PD de NOVO è associato alla presenza di ipometabolismo frontale e parieto-occipitale p 0.001, uncorrected for voxel height and p 0.05, corrected for cluster extent. PET-FDG: normalizzazione per WM Pappatà S et al, Neurology Oct 4;77(14):

26 18FDG/WM 18FDG/WM ROIs analysis, ANOVA BA 40 4,5 18FDG/wm % of controls 3,5 verm is Thalam us CBR PUTAMEN CAUD OF TEMP FRONTAL OCCI BA8 BA7&PREC BA40 * * * * ** * * * * PDMCI%NV PDnMCI%NV * PD-MCI<NV * PD-MCI<PD-nonMCI * IBB-CNR Pappatà et al 2,5 NV 1,5 PDnMCI PDMCI 0, cerebellar vermis 4,5 3,5 2,5 NV 1,5 PDnMCI PDMCI 0,

27 PET-FDG nei PD de NOVO: correlazioni cognitive Correlazione fluenza verbale e CMRGlu Polito C et al, Neurobiol Aging Jan;33(1):206.e29-39

28 SPECT-CBF nei PD de NOVO: correlazioni PD<controlli Correlazione positiva CBF e funzioni esecutive Nobili F et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging (2011) 38:

29 PET-18FDG/SPECT CBF nel PD e PDD Alterazioni metaboliche sono presenti nei PD dalle fasi precoci della malattia indipendentemente dalla terapia farmacologica e sono associate e correlate alla presenza dei disturbi cognitivi Coinvolgono le regioni frontali e posteriori (occipitale, parietale), progrediscono nel PDD ma restano più marcate nelle regioni posteriori L ipometabolismo corticale posteriore è associato al PDD e potrebbe essere un marker precoce nei PD-MCI del successivo sviluppo di demenza

30 Quali sono i meccanismi fisiopatologici alla base delle alterazioni metaboliche e dei deficit cognitivi nel PD e PDD? Alterazione dei sistemi di neurotrasmissione Dopaminergico Colinergico Altri Alterazioni neuropatologiche (corpi di Lewy, b- amiloide)

31 Sindrome disesecutiva frontale e dopamina nel PD Studi farmacologici, sperimentali e di neuroimaging suggeriscono il ruolo della Dopamina nelle funzioni cognitive frontali (pianificazione, WM, attenzione ecc) Nel PD il deficit di innervazione DA nigrostriatale (via caudato) e/o mesocorticale (cx frontale) potrebbe essere alla base della sindrome disesecutiva frontale Dopamine. In: Neurotransmitters and drugs, 3rd edition. Kruk ZL and Pycock CJ. London, England: Chapman and Hall, 1993:

32 PET-11C-raclopride: modificazioni della DA in tasca WM nel PD spatial working memory task and a visuomotor control task in early PD reduced RAC BP in the caudate but not in the anterior cingulate/medial prefrontal cortex in early PD: nigostriatal DA function more impaired than mesocortical DA function 11C-raclopride Sawamoto N, Brain 2008

33 Sistema dopaminergico nel PD e funzioni cognitive: correlazioni PET/SPECT DA nel PD: correlazione tra deficit DA nel caudato e deficit funzioni esecutive nel PD associato e non a demenza (Pappatà S et al, J Neuroimaging 2008) nel PD de NOVO (Nobili F et al, Mov Disord 2010, Polito C et al, Neurobiology of Aging 2012)

34 PET-FDG e SPECT-[123I]FP-CIT nei PD de NOVO Polito C et al, Neurobiology of Aging 2012 Correlazione tra deficit DA caudato e riduzione rcmrglu nella cx frontale (DLPFC, OFC, AC) rafforzano il ruolo del sistema DA nigrostriatale nella disfunzione network fronto-striatale nelle fasi precoci della malattia

35 Disfunzione DA corticale nel PDD: PET-18F-DOPA Correlazione MMSE-FDOPA Nel PDD la F-DPA è maggiormente ridotta rispetto al PD nel cingolo anteriore, striato ventrale e caudato: deficit DA si estende al sistema mesolimbico Ito k et al. Brain 2002

36 Disturbi cognitivi, ipometabolismo corticale posteriore e sistema colinergico La degenerazione del sistema colinergico è stata dimostrata post-mortem ed in vivo nel PD e PDD e potrebbe essere alla base delle alterazioni metaboliche corticali ed alcuni deficit cognitivi nel PD e PDD Control PD PDD [11C]-PMP4 (Images courtesy of Shinotoh) Klein JC et al Neurology 2010;74; ;

37 Sistema colinergico alterato dalle fasi precoci della malattia riduzione nella corteccia occipitale mediale nelle fasi più precoci Maggiore e più diffusa riduzione corticale nel PDD (corteccia temporale inferiore più affetta vs PD) Riduzione AChE corticale correlata al deficit cognitivo globale (MMSE), funzioni esecutive, attenzionali e visuospaziali (PD e PDD) Shimada H et al, Neurology :

38 Sistemi di neurotrasmissione e disturbi cognitivi nel PD Sindrome frontale disesecutiva mediata nel MCI fase precoce: maggiormente dalla disfunzione DA disfunzione noradrenergica disfunzione colinergica Demenza: mediata soprattutto dal defcit colinergico, ruolo nei deficit visuospaziali e mnesici Angie A Kehagia, Roger A Barker, Trevor W Robbins Lancet Neurol Dec;9(12):

39 Obeso JA et al Nat Med Jun;16(6): Alterazioni neuropatologiche: corpi di Lewy e beta-amiloide In earlier onset PD greater midbrain DA neuronal loss, longer disease duration, late onset dementia In later onset PD more marked infiltration of Lewy bodies and additional age-related pathology (cortical plaques), earlier dementia

40 Gomperts Sn et al, Neurology 2008;71: Longitudinal FUP of PIB- and PIB+ PD will be valuable for ascertaining whether comorbid AD pathology influences the timing of onset, rate of progression, or spectrum of clinical manifestations in PDD. PET-Studies of alfa-synuclein, BF-227

41 Neuroimaging funzionale e molecolare e decadimento cognitivo nel PD contributo alla caratterizzazione dei substrati funzionali e neurochimici e neuropatologici alla base dei disturbi cognitivi nel PD e PDD dalle fasi precoci pattern specifici di alterazioni metaboliche corticali sono presenti precocemente nel PD con lievi disturbi cognitivi e progrediscono nel PDD piu sistemi di neurotrasmissione coinvolti, in particolare il sistema colinergico sembra giocare un ruolo maggiore nella demenza. Interessante valutare in futuro altri sistemi. alterazioni beta-amilode sembrano essere più associate con LBD. Necessità ulteriori studi in particolare con i nuovi traccianti (corpi di Lewy e la proteina tau) necessaria maggiore omogeneità dei criteri diagnostici di MCI e studi multi-modalità longitudinali per capire meglio la progressione della demenza ed il valore predittivo dei diversi parametri di neuroimaging