49 Congresso Nazionale SIGG Firenze, 3-7 novembre 2004

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1 49 Congresso Nazionale SIGG Firenze, 3-7 novembre 2004 Aumentato rischio di Mild Cognitive Impairment Amnesico in soggetti portatori dell allele ε 4 dell ApoE Valeria Cornacchiola, Roberto Monastero*, Francesca Mangialasche, Filippo Tommaso Feliziani, Rosolino Camarda*, Umberto Senin, Patrizia Mecocci Università di Perugia Università di Palermo*

2 Normale Cognitive Continuum Mild Cognitive Impairment Demenza Modificata da Petersen, JIM 2004

3 Criteri classificativi del MCI (Petersen, 1999) 1. Deficit di memoria la cui presenza sia confermata da un osservatore esterno (es. un familiare). 2. Effettivo deficit mnesico per l età del soggetto. 3. Funzioni cognitive generali sufficientemente conservate. 4. Attività di vita quotidiana sostanzialmente mantenute. 5. Assenza di demenza.

4 Conversione del MCI in AD MCI AD 12% anno Normali AD 1-2% anno Esame iniziale Mesi 50 Esame iniziale Mesi MCI AD Controlli AD modificato da Petersen et al, Arch Neurol 1999

5 Classificazione clinica del MCI (Petersen, 2001) Mild cognitive impairment Amnestic amci deficit mnesico Mild cognitive impairment Multiple domains slightly impaired mdmci deficit in altre aree cognitive con o senza compromissione della memoria Mild cognitive impairment Single nonmemory domain snmmci deficit cognitivi in una unica area cognitiva non mnesica

6 a Mild Cognitive Impairment MALATTIA di ALZHEIMER md Mild Cognitive Impairment (Multiple domains slightly impaired) MALATTIA DI ALZHEIMER, DEMENZA VASCOLARE snm Mild Cognitive Impairment (Single non memory domain) DEMENZA FRONTO-TEMPORALE, DEMENZA A CORPI DI LEWY,DEMENZA VASCOLARE, AFASIA PROGRESSIVA PRIMARIA, MALATTIA DI PARKINSON, MALATTIA DI ALZHEIMER

7 Nuovi criteri classificativi del amci (Petersen, 2004) 1. Deficit mnesici solitamente confermati da un ossevatore esterno preferibilmente 2. Effettiva compromissione mnesica per l età del soggetto 3. Conservate sostanzialmente le altre funzioni cognitive relativamente 4. Ampiamente intatte le attività funzionali 5. Assenza di demenza essenzialmente le attività di vita quotidiana

8 MCI: classificazione clinica e probabile eziologia (Petersen, 2004) Degenerativa Vascolare Psichiatrica Trauma amci AD Depressione mdmci + Amn AD VaD Depressione -Amn DLB VaD snmmci FTB DLB

9 Background 2. MCI: associazione con il genotipo ε4 dell Apolipoproteina E (APOε4)

10 Background Il gene dell ApoE è situato sul braccio lungo del cromosoma 19 e presenta tre varianti alleliche -ε 2,ε 3, ε 4-. L allele ε 4 è stato trovato con una frequenza tre volte più alta nei pazienti con AD rispetto ai controlli di pari età (Strittmatter e Roses, 1993). Se l allele è presente in omozigosi, il rischio di sviluppare AD risulta essere molto elevato soprattutto tra i 60 e i 70 anni. Benchè non patognomonico, il genotipo ApoEε 4 assume il ruolo di fattore di suscettibilità alla malattia di Alzheimer

11 Background Sulla base di queste ed altre evidenze è stato proposto che tra i soggetti con MCI, quelli con più elevato rischio di rapida progressione verso l AD siano i portatori dell allele ε4 4 dell ApoE

12 Nello studio Kuopio, i portatori del genotipo e4 dell ApoE si sono dimostrati più suscettibili di conversione in MCI (definito secondo i criteri di Petersen del 1995) rispetto ai non portatori, dopo 3 anni follow up. (Tervo et al, Dementia 2004) Nel Cardiovascular Health Study Cognition Study (follow-up di 3 years), l allele ApoE4 ha mostrato associazione con amci (definito con i criteri di Petersen). (Lopez et al, Arch Neurol 2003)

13 Assiciazioni Negative In uno studio longitudinale prospettico ( follow-up medio di 3.1 anni) condotto su soggetti con MCI ospiti di una memory clinics, la presenza dell allele ApoE4 non si è dimostrato fattore predittivo della progressione in demenza (DeCarli et al, Neurology 2004) In uno studio retrospettivo su pazienti con MCI (definito in base ai criteri di Petersen modificati, compreso l amci), la presenza dell allele ApoE4 non distingueva i soggetti che poi avrebbero sviluppato una demenza (Luis et al, Dementia 2004) In uno studio retrospettivo di soggetti che partecipavano ad un trial clinico, il rischio di conversione da MCI(Petersen criteria) in demenza non era associato con il genotipo ApoE4 (Amieva et al Dementia 2004)

14 MCI: associazione con il genotipo ε4 dell Apolipoproteina E (APOε4) Associazioni positive Associazioni negative Petersen et al., JAMA 95 De Carli et al., Arch Neurol 01 Lopez et al., Arch Neurol 03 De Carli et al., Neurology 04 Luis et al., Dementia 04 Amieva et al., Dementia 04 Tervo et al., Dementia 04

15 Obiettivo Valutare il ruolo dell allele ε4 del gene dell APOE in soggetti con MCI in una popolazione italiana

16 Metodi Soggetti! 705 soggetti valutati in due centri di valutazione per i disturbi della memoria 85 amci (criteri di Petersen, 1999) 301 AD (NINCDS/ADRDA, 1984) 319 Controlli! Tutti i soggetti sono stati sottoposti ad una completa valutazione fisica, neurologica e neuropsicologica, test di laboratorio ed infine a TC o RMN cerebrale.

17 Metodi Criteri utilizzati per amci Deficit mnesici riferiti dal soggetto e/o da un osservatore (es. un familiare). Obiettiva compromissione della memoria per l età del soggetto. (performance corretta per età e scolarità al test di Rey o ai test di richiamo) Sostanzialmente conservate le altre funzioni cognitive. (performance corretta per età e scolarità al MMSE)

18 Metodi BADL conservate con mimime difficoltà nelle IADL Assenza di demenza (CDR=0.5)

19 Metodi Criteri di inclusione per i controlli " MMSE 26; " anamnesi negativa per: 1. importanti malattie internistiche, neurologiche o psichiatriche; 2. demenza, declino funzionale o compromissione mnesica ai test somministrati; 3. traumi cranici o abuso di sostanze alcoliche.

20 Metodi Determinazione del genotipo dell ApoE Per la determinazione del genotipo dell ApoE è stata utilizzata una amplificazione genomica tramite PCR, seguita poi da restrizione enzimatica con l enzima Hha I. (Hixson & Vernier, J Lipid Res 1990)

21 Analisi Le caratteristiche cliniche e demografiche sono state confrontate con il test del chi-quadro a due code o con l ANOVA unimodale con il Sheffé posthoc test L associazione tra i portatori del genotipo ε 4 dell APOE nei soggetti con amci o AD è stata valutata con la regressione logistica corretta per età e sesso.

22 Risultati Caratteristiche cliniche e demografiche dei controlli, amci e AD Controlli n=319 amci n=85 AD n=301 Caratteristiche Età, anni Scolarità, anni MMSE, punteggio Media/SD 72.8± ± ±1.3 Media/SD 73.0± ± ±2.6 Media/SD 74.8±7.5 * 6.3± ±5.9 P <.0001 % % % Femmine ns Scheffé post-hoc test (P.05): * AD vs controls; MCI vs AD; AD vs Controls and amci

23 Risultati Distribuzione del polimorfismo allelico del gene dell APOE nei controlli, amci e AD Controlli n=319 amci n=85 AD n=301 Allele % % % P ε ε ε <.0001

24 Risultati Distribuzione del genotipo dell APOE nei controlli, amci e AD Controlli n=319 amci n=85 AD n=301 Genotipo n(%) n(%) n(%) P no ε4 270 (84.6) 53 (62.4) 187 (62.1) any ε4 49 (15.4) 32 (37.6) 114 (40.0) <.0001

25 Risultati Odds Ratio e 95% CI per l associazione della Odds ratio APOE ε4 con amci e AD Genotipo no ε4 any ε4 amci OR (95% CI) 1.0 (reference) 3.6 ( ) Alzheimer OR (95% CI) 1.0 (reference) 3.3 ( )

26 Odds Ratio e 95% CI per l associazione Odds ratio dell APOE ε4 con amci and AD dopo stratificazione per sesso Femmine Maschi Genotipo no ε4 any ε4 no ε4 any ε4 Risultati amci OR (95% CI) 1.0 (reference) 2.5 ( ) 1.0 (reference) 6.2 ( ) Alzheimer OR (95% CI) 1.0 (reference) 3.3 ( ) 1.0 (reference) 3.5 ( )

27 Conclusioni L allele ε4 dell APOE è associato con l amci l allele ε4 ε4può quindi essere considerato come fattore di di rischio per il ilmci amnesico indipendentemente dal fatto che questa condizione sia un entità clinica autonoma o la la forma più precoce di di AD

28 Conclusioni Impatto dell APOE sulla diagnosi del MCI Lo screening per l APOE nei soggetti con MCI potrebbe supportare la diagnosi fra i vari sottotipi di MCI. Studi di follow-up su portatori asintomatici dell APOE ε4 potrebbero essere utilizzati nella definizione del fenotipo di MCI.